Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Медленно прогрессирующий аутоиммунный сахарный диабет: нерешенные проблемы клинической практики и перспективы разработки патогенетической терапии (обзор литературы) 13
1.1. Медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет: влияние метаболических нарушений на изменения цитокинового баланса и функции b-клеток островков поджелудочной железы, место в классификации сахарного диабета и эпидемиология 15
1.2. Клинический фенотип медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых 19
1.3. Особенности иммунопатогенеза медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых 22
1.3.1. Общая характеристика аутоантител при сахарном диабете 1 типа и медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых 24
1.3.2. Особенности спектра аутоантител и функционирования b-клеток островков поджелудочной железы при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых 31
1.3.3. Иммуноопосредованные механизмы формирования медленно прогрессирующего диабета у взрослых 33
1.3.4. Роль цитокинов в механизмах формирования медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых 42
1.4. Существующие и перспективные терапевтические подходы при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых 48
1.4.1. Cахароснижающие препараты и восстановление массы b-клеток при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых 49
1.4.2. Иммуноинтервенция при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых 50
Заключение 54
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 57
2.1. Характеристика клинических групп 57
2.2. Дизайн исследования 61
2.3. Методы исследования 61
2.3.1. Клиническая часть исследования 61
2.3.2. Иммунологическая часть исследования 67
2.3.3. Статистический анализ результатов исследования 79
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 81
3.1. Клиническо-метаболические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых 81
3.1.1. Клинические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых 81
3.1.2. Особенности нарушения метаболизма у пациентов с медленно прогрессирующим диабетом взрослых 85
3.1.3. Особенности спектра специфических антител к антигенам островков Лангеранса у пациентов с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых 93
3.1.4. Особенности сахароснижающей терапии у пациентов с медленно прогрессирующим аутоиммунном диабетом взрослых 97
Заключение 100
3.2. Иммунологические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых 101
3.2.1. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых 101
3.2.2. Закономерности нарушения системы цитокинов и комплементарных им рецепторов в лимфоцитах крови у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых 104
3.2.3. Особенности системы Fas, мембранной и растворимой форм Fas-L у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых 111
3.3. Взаимосвязь клинико-метаболических показателей и изменений системы цитокинов и комплементарных им рецепторов при сахарном диабете 112
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 117
4.1. Клиническо-метаболические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых 118
4.2. Иммунологические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых 127
4.3. Взаимосвязь клинико-метаболических показателей с особенностями иммунопатогенеза сахарного диабета 148
Заключение 150
Выводы 153
Практические рекомендации 155
Список литературы 1
- Клинический фенотип медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых
- Иммуноопосредованные механизмы формирования медленно прогрессирующего диабета у взрослых
- Клиническая часть исследования
- Иммунологические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых
Введение к работе
Актуальность исследования. Социальная острота проблемы сахарного диабета (СД) связана с кумулятивным характером заболеваемости, высокой инвалидизацией пациентов, а также с существенными финансовыми издержками, обусловленными ведением этих пациентов [Национальная группа по изучению секреции инсулина, 2006]. На протяжении последних десятилетий во всех возрастных и этнических группах отмечается неуклонный рост заболеваемости СД [Mokdad A.H. et al., 2000]. По данным Международной диабетической федерации (International diabetes federation), в 2011 году в мире зарегистрировано 366 млн. человек, страдающих СД [IDF, 2011].
Известно, что не у всех больных СД одинаково быстро формируется потребность в инсулине, и развиваются поздние осложнения. Это прежде всего определяется степенью повреждения b-клеток поджелудочной железы. В настоящее время в качестве ключевых звеньев патогенеза повреждения b-клеток рассматриваются аутоиммунные механизмы, глюкозо- и липотоксичность, а также системный окислительный стресс и цитокиновый дисбаланс [Hohmeier H.E. et al., 2003]. Нет никаких сомнений в том, что простое подразделение СД на 1 и 2 типы является упрощенным. Если дебют заболевания приходится на период от 30 до 55 лет, могут иметь место различные патогенетические варианты СД, требующие дифференцированной терапевтической тактики [Смирнова О.М. и соавт., 2008].
Сравнительно недавно среди клинических форм СД был выделен медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых (LADA) [Groop L. et al., 1986]. Имеющиеся в литературе данные позволяют считать, что медленное повреждение b-клеток при LADA не является случайным, а отражает патогенетические особенности функционирования Т-звена иммунитета, отличные от механизмов развития СД1 [Tsiavou A. et al., 2004]. Однако конкретные механизмы нарушения цитокиновой регуляции при различных патогенетических вариантах СД все еще остаются невыясненными.
До настоящего времени в классификации сахарного диабета LADA отдельно не выделяется [ВОЗ, 1999], его иммунологическая диагностика рутинно не проводится. Зачастую, больные LADA не получают инсулинотерапию, которая считается патогенетически адекватным методом лечения при данном варианте СД [ Stenstrm G. et al., 2005]. Относительно использования у пациентов с LADA метформина и таизолидиндионов данные литературы противоречивы [Zhou Z. et al., 2005; Brophy S. et al., 2008]. Одним из перспективных путей патогенетического лечения пациентов с LADA является иммуноинтервенция [Leslie R.D. et al., 2006].
В целом, уточнение роли иммунологических нарушений в прогрессировании повреждения b-клеток островков Лангерганса при LADA целесообразно для разработки новых стратегий диагностики и лечения не только этого заболевания, но и СД1 с классическим дебютом
Цель исследования: установить клинико-патогенетические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного сахарного диабета взрослых; оптимизировать алгоритм диагностики LADA.
Задачами настоящего исследования являлись:
-
Выявить клинические и метаболические особенности LADA у больных с учетом возраста дебюта, индекса массы тела, наличия осложнений сахарного диабета и потребности в инсулине в соответствии со стажем заболевания.
-
Установить диагностически значимые закономерности изменений профиля аутоантител к антигенам островков Лангерганса у больных LADA по сравнению с таковыми у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
-
Оценить изменения субпопуляционного состава лимфоцитов крови, общие закономерности и особенности изменения концентрации цитокинов (IL-2, -4, -10, TNF-a, IFN-g) в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови и количества лимфоцитов, несущих комплементарные им рецепторы (IL-2R; TNF-R1; IL-4R; IL-10R; IL-12R), а также системы Fas/Fas-L/sFas-L у больных LADA, сахарным диабетом 1 и 2 типа.
-
Оптимизировать и внедрить в клиническую практику патогенетически обоснованный алгоритм идентификации LADA у пациентов с клиническим фенотипом сахарного диабета 2 типа.
Научная новизна. Получены новые данные о клинических проявлениях (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия и наличие микроангиопатий) и метаболических нарушениях (гиперхолестеринемия и снижения секреции С-пептида) у больных LADA в зависимости от длительности заболевания. Впервые доказано, что дифференциальная диагностика LADA на основании клинических и метаболических признаков эффективна только при стаже заболевания более четырех лет.
Впервые установлена высокая частота ассоциации LADA с аутоиммунным тиреоидитом (32,3%).
Получены новые данные об изменении субпопуляционного состава лимфоцитов крови, изменении цитокинпродуцирующей способности мононуклеарных лейкоцитов и количестве лимфоцитов, несущих комплементарные цитокинам рецепторы, в крови у пациентов с LADA. Установлено, что у больных LADA имеет место повышение содержания в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов IL-2, IFN-g и IL-10 при неизмененном количестве в крови лимфоцитов, несущих комплементарные им рецепторы, аналогичное таковому у пациентов с СД1 и СД2. При LADA имеет место повышение концентрации IL-4 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов и количества IL-4R+-лимфоцитов в крови, по сравнению с таковым у здоровых лиц. Впервые показано, что при декомпенсации углеводного обмена имеет место увеличение ФГА-стимулированной концентрации IL-2 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов, а при формировании микрососудистых осложнений СД - повышение количества IL-2R+-лимфоцитов в крови. Установлено, что при раннем развитии микрососудистых осложнений LADA имеет место повышение концентрации IL-2, IL-4 и TNF- в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов.
Получены новые данные о дисбалансе в системе индукторов апоптоза лимфоцитов при LADA, характеризующемся увеличением количества
TNF-R1+- и Fas-L+-лимфоцитов в крови и снижением содержания в супернатантах клеточных культур sTNF-R1, по сравнению с таковым у больных СД1, что может обусловливать особенности течения аутоиммунного инсулита.
Предложен патогенетически обоснованный алгоритм диагностики LADA, включающий иммунологический скрининг при стаже заболевания до 4 лет и клинико-метаболическую идентификацию при большем стаже заболевания.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные в ходе исследования фактические данные уточняют значимость клинических признаков (абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, формирования инсулинопотребности и микроангиопатий) и метаболических нарушений (гиперхолестеринемии и снижения секреции С-пептида) в дифференциальной диагностике LADA в зависимости от длительности болезни. На основании результатов исследования оптимизирован алгоритм диагностики LADA с учетом стажа заболевания, включающий рекомендации по одновременной идентификации в сыворотке крови двух типов аутоантител (ICA и GADAb), проведению динамической оценки остаточной секреции инсулина и скрининг аутоиммунных тиреопатий, а также по раннему назначению инсулинотерапии с целью сохранения секреции инсулина.
Результаты исследования могут служить основанием для дальнейшей оценки молекулярных и клеточных механизмов формирования LADA, разработки на основе полученных фактических данных патогенетически обоснованных подходов к диагностике и лечению больных LADA посредством идентификации специфичных молекулярных диагностических маркеров и фармакологических мишеней.
Положения, выносимые на защиту:
-
Клинические признаки (меньшая частота абдоминального ожирения и артериальной гипертензии, по сравнению с таковыми у больных классическим СД2, а также наличие микроангиопатий), снижение секреторного резерва С-пептида и формирование потребности в инсулинотерапии позволяют формировать группы скрининга LADA лишь среди пациентов с клиническим фенотипом СД2 с длительностью болезни более четырех лет. С целью верификации LADA при меньшем стаже заболевания целесообразна одновременная идентификация GADAb и ICA в сыворотке крови у всех больных, позволяющая выявлять LADA с высокой чувствительностью (90,3%).
-
LADA ассоциируется с аутоиммунным тиреоидитом чаще (32,3%), чем СД1 (5,4%) и СД2 (10,4%), что обуславливает целесообразность ежегодного скрининга аутоиммунных тиреопатий у данной группы пациентов.
-
У больных LADA имеют место изменения субпопуляционного состава лимфоцитов крови (повышение количества CD3+-лимфоцитов и снижение числа CD16+CD56+-клеток, по сравнению с таковым у здоровых лиц и больных СД2), системы цитокинов и комплементарных им рецепторов (повышение концентрации IL-2, IFN-g, IL-10 и IL-4 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов и числа IL-4R+-лимфоцитов, по сравнению с таковым у здоровых лиц), а также дисбаланс в системе рецепторопосредованного апоптоза лимфоцитов (увеличение количества TNF-R1+- и Fas-L+-лимфоцитов в крови и уменьшение содержания в супернатантах клеточных культур sTNF-R1, по сравнению с таковым у больных СД1).
-
Раннее развитие микрососудистых осложнений LADA характеризуется выраженными метаболическими (резкое падение секреции С-пептида после 4-го года заболевания) и иммунологическими изменениями (высокий уровень IL-2, IL-4 и TNF- в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов).
Апробация и реализация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научной конференции «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных органов и систем в норме и при патологии» (Томск, 2009), конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2010), межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2010), XI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2010), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010), II Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010), конференциях «Актуальные вопросы эндокринологии» (Томск, 2010 и 2011), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания» (Томск, 2012) и на заседаниях общества эндокринологов (Томск, 2009-2012).
Исследование выполнено в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (проект «Разработка технологической платформы молекулярной диагностики и лечения социально значимых заболеваний и подготовка на ее основе научно-исследовательских кадров для молекулярной медицины», ГК № 02.740.11.0311) и проекта «Молекулярные механизмы цитокин-опосредованной дисрегуляции апоптоза лимфоцитов при поляризации иммунного ответа по Th1- или Th2-пути» (ГК № 02.120.11.3842-МД), поддержанного Советом по грантам при Президенте Российской Федерации.
Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах эндокринологии и диабетологии, патофизиологии по направлению «Патофизиология обмена веществ», молекулярной медицины и клинической лабораторной диагностики по направлению «Лабораторная диагностика эндокринопатий», а также в лечебный процесс в эндокринологической клинике и исследовательскую деятельность Научно-образовательного центра молекулярной медицины ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из которых 6 - в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 226 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов; иллюстрированы 29 таблицами и 21 рисунками), выводов и списка литературы, включающего 645 источника, из них 33 - отечественных и 612 - зарубежных.
Клинический фенотип медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых
В последнее десятилетие в медицине вообще, и в эндокринологии - в частности, отмечен значительный прогресс в понимании патогенеза многих заболеваний, что является следствием разработки и внедрения в клиническую практику молекулярно-генетических, иммунологических и протеомных методов исследования и технологий [4, 10, 17, 28]. Углубление понимания механизмов формирования болезней позволяет объяснить их клиническую гетерогенность и обосновать необходимость дифференцированной патогенетически обоснованной терапии [15, 16, 18].
В настоящее время наблюдается увеличение распространенности сахарного диабета (СД) как среди людей с нормальным весом, так и среди больных ожирением, обеспеченных и малоимущих [387]. По данным Американской диабетологической ассоциации, заболеваемость СД составляет 7 млн. человек ежегодно [331]. Согласно прогнозам экспертов Международной диабетической федерации к 2030 году число больных СД в мире достигнет 522 млн. человек [266]. Считается, что истинная распространенность СД в России достигает 8 млн. человек. Иными словами, 5,5% населения нашей страны больны СД [534].
На протяжении последних десятилетий также отмечается повышение распространенности аутоиммунной патологии, в частности СД типа 1 (СД1) [4]. Заболеваемость СД1 имеет бимодальный характер распределения, повышаясь в период пубертата и в возрасте около 40 лет [285]. Заболеваемость возрастает на 3-5 % ежегодно в популяциях как с высокой, так и с низкой распространенностью СД1 [424]. Этот рост более значителен среди детей в возрасте до 5 лет [185, 291].
Основное число случаев диабета относится к идиопатическому СД, который, в соответствии с классификацией ВОЗ [557], подразделяется на СД1 и 2, имеющих разный патогенез [4]. СД1, развивающийся в результате деструкции или выраженной секреторной недостаточности b-клеток, делится на типы 1А и 1B [613]. Исследования аутоантител к островковым клеткам и осознание того, что СД1А - это хроническое аутоиммунное заболевание, позволили выделить в его течении ряд стадий, начиная с генетической предрасположенности к развитию аутоиммунного инсулита и заканчивая практически полной деструкцией b-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.
СД1B объединяет идиопатические формы диабета с выраженным дефицитом инсулина в условиях отсутствия антител к клеткам островков. В эту группу включают скоротечный идиопатический диабет, первые описания которого были сделаны в Японии. Он характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией поджелудочной железы с повышенной активностью панкреатических ферментов и настолько стремительным разрушением b-клеток, что ко времени установления клинического диагноза уровни С-пептида натощак и при нагрузке крайне низки, тогда как уровень гликированного гемоглобина не успевает значительно повыситься, несмотря на высокую гипергликемию [550].
Аутоиммунный диабет может развиться в любом возрасте, и в начале заболевания истинной потребности в инсулине может не быть. Темпы формирования потребности в инсулине и развивития поздних осложнений определяется выраженности дисфункции b-клеток панкреатических островков.
Более того, исследования последних лет показывают, что некоторые механизмы развития СД1 и СД2 едины. Это, в первую очередь, относится к нарушению функции b-клеток. В качестве главных факторов, повреждающих b-клетки, выступают аутоиммунные механизмы, глюкозо- и липотоксичность, а также системный окислительный стресс и цитокиновый дисбаланс [253]. Причем многие факторы являются общими для метаболических и иммунологических путей контроля гомеостаза [15, 16, 18].
Хотя при обычных условиях масса b-клеток поджелудочной железы может казаться относительно стабильной, а темп их обновления очень низок [554], они обладают способностью адаптироваться к возрастающей метаболической нагрузке с увеличением числа клеток и секреции инсулина. Нарушение этих процессов, вызванное хроническим воздействием различных стрессоров на b-клетки, ведет к развитию СД [166, 486].
Среди ключевых факторов, вызывающих дистресс и гибель b-клеток, следует назвать гипергликемию и повышение уровня лептина, под воздействием которых повышается продукция b-клетками IL-1b [363, 364], что способствует повышенной экспрессии Fas [333, 366]. При длительной гипергликемии происходит истощение ингибитора каспазы-8 FLIP и реализуется Fas-опосредованная клеточная гибель [166, 361]. Также проапоптотическое действие на b-клетки оказывают насыщенные свободные жирные кислоты, ЛПОНП, ЛПНП [142, 182, 362, 365, 451, 488], амилоид [261, 377], а также цитокины, продуцируемые как самими b-клетками, так и жировой тканью (IL-6, TNF-a) [167]. Кроме того, показано, что вышеуказанные факторы способствуют дополнительному привлечению макрофагов в островки поджелудочной железы [176]. Нельзя исключить, что индуцированный некроз и апоптоз b-клеток в присутствии провоспалительных цитокинов может реализоваться в нарастание аутоиммунной агрессии [73, 167, 376, 574]. В указанном аспекте интересна гипотеза, постулирующая, что нарушение чувствительности к инсулину, дисфункция b-клеток, прогрессирование диабета и его осложнений являются следствиями самоподдерживающегося хронического воспаления, в которое вовлечены панкреатические островки, эндотелий сосудов и адипоциты [89, 146, 405, 494, 624].
Иммуноопосредованные механизмы формирования медленно прогрессирующего диабета у взрослых
Аутоиммунный СД характеризуется инфильтрацией островков мононуклеарными лейкоцитами [207]. Данные о фенотипе этих клеток у человека крайне ограничены, поскольку образцы ткани поджелудочной железы могут быть получены только с использованием биопсии [269]. В составе инфильтратов встречаются макрофаги, CD3+-клетки [236] и CD19+-лимфоциты, депозиты иммуноглобулинов [97], что свидетельствует в пользу того, что к моменту дебюта заболевания инсулит представляет собой хронический процесс. Возможно, что CD19+-лимфоциты играют ключевую роль в инициации патологического процесса, поскольку у NOD мышей с нарушением формирования CD19+-клеток СД не развивается, несмотря на наличие других АПК [517].
По данным ряда авторов, при аутоиммунном СД у человека отмечаются различные нарушения функций CD3+-лимфоцитов периферической крови [51, 59, 110, 441, 444, 490, 529]. Во многих из этих исследований было выявлено повышение числа активированных CD3+-лимфоцитов. Указанное состояние активации могло быть вызвано дефектом созревания лимфоцитов [193] либо являлось следствием постоянного их прайминга аутоантигенами островков [444]. Установлено, что ключевую роль в регуляции деструкции b-клеток играют аутореактивные CD4+-лимфоциты [428]. В нескольких исследованиях было показано, что уровень пролиферации лимфоцитов периферической крови у пациентов с СД1 в ответ на стимуляцию рекомбинантной GAD65 или пептидами GAD65 был выше, чем у здоровых доноров [58, 281]. Однако в последующих исследованиях эти результаты были недостаточно воспроизводимыми. Последние данные свидетельствуют о том, что наличие GAD65Ab может модулировать функции АПК и вследствие этого, их пролиферативный ответ на GAD65 [274, 479].
Современным методом изучения аутоиммунного ответа при СД1 является фенотипирование CD3+-клеток с помощью тетрамеров HLA класса II [422, 480]. Основной недостаток методов идентификации T-лимфоцитов, комиттированных к специфическим антигенам клеток островков поджелудочной железы, является низкая воспроизводимость и необходимость разработки стандартизированных анализов с низким варьированием результатов, получаемых в разных лабораториях [510]. Многообещающие результаты были получены при использовании метода ELISPOT с GAD65 и другими пептидами [400].
У большей части пациентов с СД1 и их серопозитивных родственников в периферической крови обнаруживаются CD3+-лимфоциты, взаимодействующие с IA-2 [173]. CD3+-лимфоциты крови у пациентов с СД1 преимущественно распознают участки 831-851 и 841-860 молекулы IA-2 [243]. В другом исследовании было показано, что участок 805-820 образует эпитоп, вызывающий максимальный CD3+-клеточный ответ у всех родственников пациентов с СД1, входящих в группу риска [257]. Этот эпитоп по строению напоминает основной иммуноген ротавируса человека - белок VP7 и, в меньшей степени, - антигенные детерминанты возбудителей лихорадки Денге, цитомегаловируса, вирусов кори, гепатита С, чумки плотоядных и бактерии Hemophilus influenzae. Три эпитопа IA-2 сходны по строению с антигенными детерминантами герпесвирусов, риновирусов, хантавирусов и флавивирусов. Еще два эпитопа IA-2 по структуре близки к пептидам молока, зерна пшеницы и бобовых. Таким образом, принципиально важно установить, какое значение имеет структурное сходство эпитопов IA-2 с антигенными детерминантами вирусов в индукции аутоиммунного процесса. С использованием ELISPOT-анализа удалось идентифицировать лимфоциты, продуцирующие IFN-g после воздействия на них антигена IA-2, у недавно заболевших СД1 пациентов [250, 289].
Главный эпитоп, распознаваемый CD3+-лимфоцитами NOD мышей, – участок цепи инсулина B9-B23 [407]. Аналогичный CD3+-клеточный ответ к данному эпитопу был идентифицирован у пациентов с впервые выявленным СД1 и у лиц из группы высокого риска [46]. Использование высокочувствительного метода детекции цитокинов ELISPOT позволило установить, что эти B9-B23 чувствительные клетки секретируют провоспалительный цитокин IFN-g.
Клиническая часть исследования
Сравнительный анализ клинических особенностей пациентов обследованных клинических групп показал, что между ними имеются существенные различия.
Согласно нашим данным, частота манифестации LADA во всех возрастных группах была сопоставимой, в то время как СД1 достоверно чаще развивался у пациентов в возрасте до 30 лет, а СД2, напротив, в старшей возрастной группе (50-60 лет) (рис. 12). Таким образом, пациенты с LADA в среднем по возрасту занимали промежуточное положение относительно больных СД1 и СД2 (табл. 9). Этот результат согласуется с данными литературы и отражает возрастную динамику заболеваемости СД1 и СД2 (табл. 2). В целом, отмечалась прямая корреляционная связь возраста дебюта заболевания и таких показателей как окружность талии (r=0,36, p 0,001) и индекс массы тела (r=0,32, p 0,001), что отражает большее число пациентов с СД2 и метаболическим синдромом среди лиц с более поздней манифестацией заболевания.
Согласно нашим данным, по весу, ИМТ и окружности талии пациенты с LADA достоверно отличались от группы обследованных с СД2 (табл. 9). Кроме того, при LADA значимо реже выявлялась артериальная гипертензия (табл. 10). Данные факты сближали группу пациентов с LADA и больных СД1, что согласуется с данными литературы (табл. 2) [104, 198, 242, 277].
В настоящее время постулируется, что пациенты с СД1 с классическим дебютом и больные СД2 различаются по времени клинической манифестации и спектру поздних осложнений СД. Согласно данным ряда авторов, при LADA, как и при СД2, поздние осложнения могут быть выявлены во время установления диагноза. Однако при LADA имеет место четкая тенденция к развитию микроангиопатий [56, 99, 472, 548]. При анализе зависимости распространенности нефропатии и ретинопатии от патогенетического варианта заболевания нами было установлено, что нефропатия и ретинопатия встречались у пациентов обследованных клинических групп примерно с одинаковой частотой (табл. 10). Данный результат является вполне закономерным, поскольку включенные в исследование больные были сопоставимы как по стажу заболевания, так и по уровню гликированного гемоглобина. Следует отметить, что в настоящее исследование были включены пациенты с небольшим стажем диабета (в среднем - 3 года), в то время как авторы, выявлявшие более частое развитие микроангиопатий при LADA по сравнению с пациентами с СД2, обследовали пациентов с большей длительностью болезни [56, 99, 472, 548].
В результате сопоставления данных о наличии микрососудистых осложнений, сроке их развития и функциональном состоянии -клеток поджелудочной железы было установлено, что снижение продукции С-пептида в крови после 4-го года заболевания при LADA ассоциировано с наличием диабетических микроангиопатий (табл. 11 и 12). Согласно данным ряда авторов, С-пептид обладает ангиопротективными свойствами [359], реализующимися через предупреждение глюкозоиндуцированного апоптоза и стимуляцию пролиферации клеток [348, 588].
Согласно данным ряда авторов, LADA может являться компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома [276, 320]. Исходя из этого, нами был проведен анализ распространенности хронического аутоиммунного тиреоидита среди пациентов обследованных клинических групп. Данный подход позволил установить, что в группе обследованных лиц с LADA тиреоидит Хасимото встречался чаще, чем при СД2 и при СД1 (табл. 10). Таким образом, вероятно, LADA связан с аутоиммунным полигландулярным синдромом патогенетически, и пациенты с данным вариантом СД требуют активного динамического наблюдения с целью своевременного выявления развивающихся аутоиммунных эндокринопатий.
Различия патогенеза СД1 с классическим дебютом и СД2 предопределяют особенности метаболических нарушений при данных заболеваниях. Исходя из этих предпосылок, нами было предпринято исследование нарушений липидного и углеводного обмена при LADA по сравнению с указанными патогенетическими вариантами СД. Следует отметить, что по уровню гликированного гемоглобина в крови клинические группы, включенные в исследование, были сопоставимы (табл. 9, 11). Уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и коэффициент атерогенности в сыворотке крови у больных LADA достоверно отличались от аналогичных показателей в сыворотке крови у пациентов с СД2 (табл. 14). Данный факт, вероятно, объясняется тем, что при формировании атерогенной гиперхолестеринемии основное значение имеет инсулинорезистентность, которая наиболее выражена у пациентов с СД2. Это предположение подтверждают выявленные корреляционные зависимости величины коэффициента атерогенности от уровня секреции С-пептида (r=0,54 и r=0,45, p 0,05), ИМТ (r=0,65, p 0,001) и ОТ (r=0,54, p 0,001). Небезынтересно отметить, что нам удалось установить обратную корреляционную зависимость гиперхолестеринемии от уровня ICA (r=-0,28, p=0,047). Данный факт может объясняться внутренней гетерогенностью группы пациентов с LADA, при которой больные с более высокими концентрациями антител данного вида в сыворотке крови характеризуются меньшей частотой встречаемости компонентов метаболического синдрома. Данный факт ранее отмечался многими исследователями [355, 373, 471, 577, 583, 645].
Иммунологические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых
Сравнительный анализ клинических особенностей пациентов обследованных клинических групп показал, что между ними имеются существенные различия.
Согласно нашим данным, частота манифестации LADA во всех возрастных группах была сопоставимой, в то время как СД1 достоверно чаще развивался у пациентов в возрасте до 30 лет, а СД2, напротив, в старшей возрастной группе (50-60 лет) (рис. 12). Таким образом, пациенты с LADA в среднем по возрасту занимали промежуточное положение относительно больных СД1 и СД2 (табл. 9). Этот результат согласуется с данными литературы и отражает возрастную динамику заболеваемости СД1 и СД2 (табл. 2). В целом, отмечалась прямая корреляционная связь возраста дебюта заболевания и таких показателей как окружность талии (r=0,36, p 0,001) и индекс массы тела (r=0,32, p 0,001), что отражает большее число пациентов с СД2 и метаболическим синдромом среди лиц с более поздней манифестацией заболевания.
Согласно нашим данным, по весу, ИМТ и окружности талии пациенты с LADA достоверно отличались от группы обследованных с СД2 (табл. 9). Кроме того, при LADA значимо реже выявлялась артериальная гипертензия (табл. 10). Данные факты сближали группу пациентов с LADA и больных СД1, что согласуется с данными литературы (табл. 2) [104, 198, 242, 277].
В настоящее время постулируется, что пациенты с СД1 с классическим дебютом и больные СД2 различаются по времени клинической манифестации и спектру поздних осложнений СД. Согласно данным ряда авторов, при LADA, как и при СД2, поздние осложнения могут быть выявлены во время установления диагноза. Однако при LADA имеет место четкая тенденция к развитию микроангиопатий [56, 99, 472, 548]. При анализе зависимости распространенности нефропатии и ретинопатии от патогенетического варианта заболевания нами было установлено, что нефропатия и ретинопатия встречались у пациентов обследованных клинических групп примерно с одинаковой частотой (табл. 10). Данный результат является вполне закономерным, поскольку включенные в исследование больные были сопоставимы как по стажу заболевания, так и по уровню гликированного гемоглобина. Следует отметить, что в настоящее исследование были включены пациенты с небольшим стажем диабета (в среднем - 3 года), в то время как авторы, выявлявшие более частое развитие микроангиопатий при LADA по сравнению с пациентами с СД2, обследовали пациентов с большей длительностью болезни [56, 99, 472, 548].
В результате сопоставления данных о наличии микрососудистых осложнений, сроке их развития и функциональном состоянии -клеток поджелудочной железы было установлено, что снижение продукции С-пептида в крови после 4-го года заболевания при LADA ассоциировано с наличием диабетических микроангиопатий (табл. 11 и 12). Согласно данным ряда авторов, С-пептид обладает ангиопротективными свойствами [359], реализующимися через предупреждение глюкозоиндуцированного апоптоза и стимуляцию пролиферации клеток [348, 588].
Согласно данным ряда авторов, LADA может являться компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома [276, 320]. Исходя из этого, нами был проведен анализ распространенности хронического аутоиммунного тиреоидита среди пациентов обследованных клинических групп. Данный подход позволил установить, что в группе обследованных лиц с LADA тиреоидит Хасимото встречался чаще, чем при СД2 и при СД1 (табл. 10). Таким образом, вероятно, LADA связан с аутоиммунным полигландулярным синдромом патогенетически, и пациенты с данным вариантом СД требуют активного динамического наблюдения с целью своевременного выявления развивающихся аутоиммунных эндокринопатий.
Различия патогенеза СД1 с классическим дебютом и СД2 предопределяют особенности метаболических нарушений при данных заболеваниях. Исходя из этих предпосылок, нами было предпринято исследование нарушений липидного и углеводного обмена при LADA по сравнению с указанными патогенетическими вариантами СД. Следует отметить, что по уровню гликированного гемоглобина в крови клинические группы, включенные в исследование, были сопоставимы (табл. 9, 11). Уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и коэффициент атерогенности в сыворотке крови у больных LADA достоверно отличались от аналогичных показателей в сыворотке крови у пациентов с СД2 (табл. 14). Данный факт, вероятно, объясняется тем, что при формировании атерогенной гиперхолестеринемии основное значение имеет инсулинорезистентность, которая наиболее выражена у пациентов с СД2. Это предположение подтверждают выявленные корреляционные зависимости величины коэффициента атерогенности от уровня секреции С-пептида (r=0,54 и r=0,45, p 0,05), ИМТ (r=0,65, p 0,001) и ОТ (r=0,54, p 0,001). Небезынтересно отметить, что нам удалось установить обратную корреляционную зависимость гиперхолестеринемии от уровня ICA (r=-0,28, p=0,047).
