Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди эндокринных заболеваний распространенность патологии щитовидной железы (ЩЖ) у населения на большинстве территорий России занимает первое место (Дедов И.И. с соавт., 2006; Савчен-ков М.Ф., Селятицкая В.Г., 2002; Суплотова Л.А. с соавт., 2002; Осокина И.В. с соавт., 2003; Никитин Ю.П. с соавт., 2008; Догадин С.А. с соавт., 2008). Эпидемиология тиреоидной патологии характеризуется уникальной особенностью, проявляющейся тем, что она напрямую определяется уровнем потребления йода в той или иной популяции. Однако при равных природных условиях проживания имеет место значительная вариабельность в разных возрастных группах в частоте и структуре патологий ЩЖ: тиреомегалии, узловых образованиях, раке ЩЖ, гипотиреозе, тиреотоксикозе. В Западной Сибири в основном изучена распространённость заболеваний ЩЖ и йододефицита у детей и подростков (Пальчикова Н.А. с соавт., 2001; Калмыкова А.И. с соавт., 2005; Туровинина Е.Ф. с соавт., 2006; Суплотова Л.А. с соавт., 2008; Селятицкая В.Г. с соавт., 2009). Изучению этой проблемы у взрослого населения уделялось меньше внимания. В то же время терапевту и эндокринологу важно знать особенности патологии ЩЖ у лиц разного возраста и разного пола. Для тиреоидной патологии жителей сибирского региона возможны некоторые нюансы в гендерно-возрастном отношении. Эти вопросы и явились предметом изучения в данном исследовании.
В Сибири, как известно, очень распространено табакокурение и потребление алкоголя в больших количествах (Акимова Е.В. с соавт., 2009; Zaridze et al., 2009). Влияние этих факторов на развитие заболеваний ЩЖ не является бесспорным, а их воздействие на тиреогормоны мало изучено. Единого мнения по этой проблеме в настоящее время не существует (Knudsen et al., 2002; Volzke et al., 2005; Brauer et al., 2006). Возможная связь развития зоба с употреблением алкоголя выявлена в небольшом числе исследований, обнаружена низкая распространенность зоба среди лиц, потребляющих алкоголь (Knudsen et al., 2001, 2002; Laurberg et al., 2006; Valeix et al., 2007). Механизмы этой зависимости, как и сама связь, остаются недостаточно ясными.
ЩЖ является органом, который по не вполне понятной причине чаще, чем другие, подвержен аутоиммунной патологии (Vanderpump, Tunbridge, 2002). Гипотиреоз после йододефицитных заболеваний ЩЖ по распространенности занимает второе место. Высокие уровни антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), как правило, определяются в сыворотке у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. АТ-ТПО определяются у 90-95 % пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и у 80 % пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) (Hollowell et al., 2002; Strieder et al., 2003; Trbojevic et al., 2005; Sinclair et al., 2006). Частота носительства тиреоидных антител не совпадает с распространенностью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. У существенной части здоровых людей также может быть выявлено легкое или умеренно выраженное повышение уровня АТ-ТПО (Vanderpump et al., 1995; Prummel,
Wiersinga et al., 2005). Вопрос о клиническом значении АТ-ТПО до настоящего времени остается дискутабельным.
Аутоиммунные заболевания ЩЖ - это генетически обусловленные заболевания, реализующиеся при воздействии факторов окружающей среды (Brix et al., 2000; Weetman et al., 2000; Kapoor, Jones, 2005; Bartalena et al., 2006). Генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунными заболеваниями ЩЖ подтверждается фактом их ассоциации с определенными антигенами системы HLA, но необходимо отметить, что антигены системы HLA являются маркерами ряда аутоиммунных заболеваний, поэтому рассматривать их в качестве специфического гена болезни нельзя. Речь может идти лишь о врожденной предрасположенности к определенному типу аутоиммунных реакций. Проведено немало исследований по поиску ассоциаций между аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и множеством локусов иммунного ответа, включая область HLA на хромосоме 6р21, область CTLA4 на хромосоме 2q33 и область PTPN22 на хромосоме lpl (Чистяков Д.А. с соавт., 2000; Савостьянов К.В. с соавт., 2004; Gough et al., 2005;. Zeitlin et al., 2007; Jacobson et al., 2007). Получены противоречивые результаты, которые не позволяют однозначно судить о связи полиморфных вариантов этих генов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и тяжестью их клинических проявлений. В Западной Сибири таких исследований не было.
В течение длительного времени нами изучаются вопросы, касающиеся распространённости заболеваний ЩЖ, факторов риска, подходов к их профилактике. На первом этапе проведён эпидемиологический анализ патологии ЩЖ в неорганизованной популяции жителей Новосибирска 25-34 лет. Были получены достаточно обоснованные показатели распространенности заболеваний ЩЖ, установлены значения экскреции йода с мочой и дана оценка степени йодной недостаточности у жителей репродуктивного возраста. Результаты проведённой работы отражены в кандидатской диссертации (Рымар О.Д., 1999). В последующие годы было продолжено изучение эпидемиологии заболеваний ЩЖ в Западной Сибири у жителей того же города, но в старших возрастных группах.
Цель исследования - изучение тендерных и возрастных особенностей ти-реоидной патологии и её связи с некоторыми медико-социальными, генетическими, иммунологическими и поведенческими факторами риска у жителей Западной Сибири 45-69 лет на примере Новосибирска (по данным клинико-эпидемиологического исследования).
Задачи исследования:
Изучить тендерные и возрастные особенности распространённости тиреоидной патологии среди населения Новосибирска 45-69 лет.
Изучить связь уровней тиреотропного гормона (ТТГ), общего тироксина (общ. Т4), объёма ЩЖ с некоторыми демографическими, медико-социальными, поведенческими и иммунологическими факторами.
Провести сравнительный анализ половозрастных и основных клинико-лабораторных характеристик у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ - ДТЗ и АИТ с исходом в гипотиреоз.
Определить у пациентов с ДТЗ и АИТ и в группе лиц, не имеющих за-
болеваний ЩЖ, распределение генотипов и аллелей полиморфизмов некоторых генов (A49G гена CTLA4, С1858Т гена PTPN22, G(-308)A гена TNF-a), связь которых вероятна с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ.
Оценить ассоциации исследуемых полиморфизмов генов CTLA4, PTPN22, TNF-a с развитием ДТЗ и АИТ, а также с некоторыми клинико-биохимическими показателями.
Обосновать на основе результатов популяционного исследования формирование групп повышенного риска нарушений функции ЩЖ и развития зоба.
Научная новизна исследования
Впервые в России в рамках эпидемиологического исследования определены половозрастные особенности распространённости заболеваний ЩЖ в репрезентативной выборке мужчин и женщин 45-69 лет. Впервые для городской сибирской популяции на основании гормонального и ультразвукового исследования выявлена высокая частота гипотиреоза (12 %) и структурных изменений ЩЖ (39 %) у лиц в возрасте 55-69 лет.
Оценена связь ряда факторов (пол, возраст, наследственная отягощенность, уровень образования, семейный статус, табакокурение, потребление алкоголя и др.) с диагностическими критериями заболеваний ЩЖ. В рамках многофакторного регрессионного анализа определена положительная ассоциация уровня ТТГ с АТ-ТПО. Выявлена положительная связь значений общ. Т4 с индексом массы тела (ИМТ) и обратная - с частотой потребления алкоголя. Установлено, что объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением, ИМТ и обратную -с принадлежностью к женскому полу и с показателями ТТГ.
Впервые в Западной Сибири проведено комплексное исследование факторов риска, клинико-лабораторных характеристик и некоторых молекулярно-генетических факторов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ у взрослых. Впервые в сибирской популяции определены частоты генотипов и аллелей полиморфизма 49AG гена CTLA4, полиморфизма 1858СТ гена PTPN22, полиморфизма G(-308)A гена TNF-a у лиц с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Установлена ассоциация полиморфизма С1858Т гена PTPN22 с АИТ и полиморфизма A49G гена CTLA4 - с ДТЗ.
Практическая значимость работы
Дана половозрастная характеристика распространённости патологии ЩЖ в сибирской популяции, с выделением группы лиц повышенного риска развития субклинического гипотиреоза и зоба в возрастном диапазоне 45-69 лет, что рекомендуется учитывать при проведении ежегодной диспансеризации населения. Определён референсный уровень ТТГ и общ. Т4, объёма ЩЖ в популяции мужчин и женщин без патологии ЩЖ, что может быть использовано в клинической практике. Показано, что при анализе критериев, используемых для диагностики заболеваний ЩЖ, необходимо учитывать факторы табакокурения и потребления алкоголя, а также ИМТ. Выявленные ассоциации полиморфизма С1858Т гена PTPN22 с АИТ и полиморфизма A49G гена CTLA4 с ДТЗ могут стать дополнительными критериями при формировании групп высокого риска развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ.
Положения, выносимые на защиту:
Распространённость субклинического гипотиреоза, частота очаговой патологии ЩЖ увеличиваются с возрастом, тогда как возрастных различий ги-пертиреоза не обнаружено. У мужчин и женщин 45-54 и 55-69 лет обнаружена высокая распространённость зоба.
Определена связь пола, возраста, носительства АТ-ТПО, табакокурения, частоты потребления алкоголя, ИМТ с рядом физиологических параметров ЩЖ, таких, как уровень ill, общ. Т4, объём ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет (по результатам множественного линейного регрессионного анализа).
Аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в Новосибирске, как и в других крупных городах, чаще болеют женщины; не различается средний возраст выявления аутоиммунного тиреотоксикоза и гипотиреоза; у каждого третьего с аутоиммунным гипотиреозом или тиреотоксикозом имеются указания на заболевания ЩЖ у родственников; у лиц с тиреотоксикозом высока частота табакокурения.
У больных ДТЗ и АИТ не обнаружено каких-либо существенных особенностей в частоте полиморфизма G(-308)A гена TNF-a в сравнении с лицами без патологии ЩЖ. Полиморфизмы A49G гена CTLA4, СІ 858Т гена PTPN22 ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ у мужчин и женщин.
Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на факультете усовершенствования врачей НГМУ и в учебных циклах ГУ НИИ терапии СО РАМН, а также в практике врачей-эндокринологов консультативно-диагностического отделения клиники НИИ терапии, эндокринологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница» ст. Новосибирск-Главный филиала ОАО РЖД «Западно-Сибирская железная дорога».
Апробация работы. Апробация диссертации проведена на расширенном межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН с участием представителей кафедры эндокринологии и кафедры терапии ФПК И ГШВ НГМУ (26 июня 2009). Основные результаты исследования представлены в виде докладов на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); 13-м Международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006); 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007); Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008); 34-м Конгрессе Европейской тиреоидологиче-ской ассоциации (Лиссабон, 2009); Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва, 2009); врачебных конференциях в Городском эндокринологическом центре и Новосибирском городском обществе врачей-эндокринологов (Новосибирск, 2006, 2007); научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения болезней внутренних органов» (2009); городском обществе врачей клинической лабораторной диагностики (2009).
Публикации. По теме диссертации опубликована 31 научная работа: 11 статей, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК России для публикации материалов диссертационных работ; издано одно методическое пособие для врачей.
Объем работы. Диссертация изложена на 287 страницах печатного текста, содержит 87 таблиц и 16 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, методологической части, 5 глав собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 325 источников (98 отечественных и 227 зарубежных).
Личный вклад автора состоял в сборе первичного материала: участие в обследовании случайной популяционной выборки жителей Новосибирска, включающее клиническое обследование, а также отбор образцов крови для исследования тиреоидных гормонов и других лабораторных показателей, в создании базы данных и статистическом анализе полученного материала. Все клинические обследования пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, включая планирование, анализ, обобщение и обработку полученных результатов, выполнены в полном объеме автором.
