Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы10
1.1. Понятие «феохромоцитома/параганглиома» 10
1.2. Эпидемиология 11
1.3. Генетические аспекты 12
1.3.1. Нейрофиброматоз 1 типа 17
1.3.2. Семейные параганглиомы 18
1.3.3. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL -синдром) 19
1.3.3.1. Введение 19
1.3.3.2. Компоненты болезни фон Гиппеля-Линдау 19
1.3.3.3. Феохромоцитома при болезни фон Гиппеля-Линдау 24
1.3.4. Множественная эндокринная неоплазия типа 2 26
1.3.4.1. Введение 26
1.3.4.2. МЭН 2А типа 28
1.3.4.3. МЭН 2В типа 29
1.3.4.4. Первичный гиперпаратиреоз при МЭН 2 типа 31
1.3.4.5. МРЩЖ 32
1.3.4.6. Феохромоцитома при МЭН 2 типа 32
1.4. Катехоламины и рецепторы 35
1.5. Клинические проявления феохромоцитомы 38
1.6. Диагностика 43
1.6.1. Лабораторная диагностика 43
1.6.2. Топическая диагностика 49
1.7. Предоперационная подготовка и лечение феохромоцитомы 52
1.8. Злокачественная феохромоцитома 56
Глава II. Материалы и методы исследования 59
Глава III. Результаты собственных исследований 64
3.1. Общая характеристика групп 64
3.1.1. Распределение пациентов по полу в группах 64
3.1.2. Молекулярно-генетическое исследование 64
3.1.3. Компоненты синдрома МЭН 2 типа 66
3.1.4. Компоненты болезни фон Гиппеля-Линдау 68
3.2. Клинические особенности феохромоцитомы 69
3.2.1. Первичная диагностика феохромоцитомы 69
3.2.2. Возраст диагностики феохромоцитомы 70
3.2.3. Характер клинических проявлений феохромоцитомы 72
3.3. Лабораторная диагностика феохромоцитомы 77
3.3.1. Тип опухолевой секреции 77
3.3.2. Корреляция между показателями метилированных катехоламинов и размером опухолевой ткани 79
3.4. Топографические особенности феохромоцитомы 81
3.4.1. Двустороннее поражение надпочечников 81
3.4.2. Возраст диагностики феохромоцитомы в контралатеральном надпочечнике 83
3.4.3. Вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы 83
3.5. Метастазы феохромоцитомы и гистологическая характеристика опухоли 84
3.6. Повторное хирургическое вмешательство при рецидиве феохромоцитомы после резекции надпочечника 86
3.7. Мультицентрическое поражение 88
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 89
Заключение 112
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Список литературы 117
- Компоненты болезни фон Гиппеля-Линдау
- Предоперационная подготовка и лечение феохромоцитомы
- Характер клинических проявлений феохромоцитомы
- Двустороннее поражение надпочечников
Введение к работе
Актуальность темы
Известно, что феохромоцитома является относительно редкой опухолью и отсутствие правильного лечения может привести к летальным последствиям. Показатели распространенности феохромоцитомы неоднозначны. Приводятся данные о ежегодной заболеваемости 3-8 человек на миллион населения и распространенности приблизительно 1:4500 - 1:1700 [Pacak K et al., 2007]. Однако, истинная распространенность феохромоцитомы неизвестна, так как данные, полученные в исследованиях, зависят от критериев подбора пациентов и могут значительно различаться. Так, в выборке пациентов с артериальной гипертензией не учитываются пациенты без повышения АД, а при аутопсиях не учитываются пациенты, ранее прооперированные по поводу феохромоцитомы.
В 85% наблюдений феохромоцитома манифестирует в возрасте до 40 лет, поражая наиболее трудоспособную часть населения. У 30% больных заболевание впервые выявляется в возрасте до 20 лет [Klingler et al., 2001].
При наследственных формах заболевания, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощается наличием сопутствующих опухолевых заболеваний. Своевременное выявление сопутствующих опухолевых и гормональных проявлений является важным фактором в ведении пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами, так как это определяет прогноз заболевания, дальнейшую тактику лечения и наблюдения за пациентом.
К настоящему моменту идентифицированы мутации шести генов, которые обуславливают наследственные катехоламинпродуцирующие феохромоцитомы: RET-протоонкоген, VHL-ген, NF1-ген, SDHD-, SDHC- и SDHB-гены. Рутинно проводимое генетическое исследование четырех из вышеуказанных генов (RET, VHL, SDHB и SDHD) ярко продемонстрировало, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется отнюдь не у 10 % пациентов, как представлялось ранее, а у значительно большего числа больных (30 -42%) [Amar L et al., 2005, Jimenez C et al., 2006, Benn DE et al., 2005]. В связи с изменением эпидемиологических представлений об удельном весе генетически-детерминированных феохромоцитом актуально изучение фенотипических и лабораторных особенностей различных семейных форм заболевания: время манифестации заболевания, частота мультицентрического, вненадпочечникового, метастатического поражения, преобладающий характер опухолевой секреции.
При наследственном синдроме каждая нейроэндокринная клетка опухоли обладает высоким потенциалом пролиферации. В настоящее время, нет единого мнения относительно возможности выполнения органосохраняющих операций с оставлением коры надпочечника у пациентов с наследственным вариантом опухоли, так как такой объем операции сопряжен со значительным возрастанием риска местного рецидива опухоли, с последующим высоким риском интра- и послеоперационных осложнений с одной стороны и пожизненному приему кортикостероидов с ухудшением качества жизни с другой стороны [Yip L et al., 2004].
В настоящее время в качестве критерия злокачественного поражения принято считать наличие опухолевого поражения костей и паренхиматозных органов. Диапазон выявления метастатического поражения при феохромоцитоме колеблется в больших пределах - от 3 % до 36%. Также, нет четкого понимания относительно злокачественного потенциала при синдроме МЭН 2 типа - от 0 % до 10%. [John H et al., 1999]. Актуальным является определение метастатического потенциала различных вариантов генотипических поражений. Прогнозирование злокачественного потенциала, поможет определить характер наблюдения за такими пациентами.
Для определения распространенности поражения (первично-множественного или метастатического процесса, рецидива) используются дорогостоящие визуализирующие методы исследования, с различной лучевой нагрузкой: компьютерная, магнитно-ядерная и позиционно-эмиссионная томографии, сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином и другие. Однако, остаются неясными показания к применению накопительных методов топической диагностики при различных генетических вариантах феохромоцитомы.
Таким образом, многосторонний анализ генетически-детерминированных феохромоцитом необходим для разработки оптимальной тактики ведения этих пациентов.
Цель работы: улучшение результатов диагностики и лечения пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой.
Задачи исследования:
-
Определить клинические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:
клинические проявления
возраст постановки диагноза
семейный анамнез
наличие синдромальных заболеваний
-
Определить лабораторные особенности генетически-детерминированных феохромоцитом на основании изучения экскреции фракционированных метанефринов:
тип преобладающей секреции
корреляция между размером опухоли и уровнем секреции
-
Определить топографические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:
вероятность двустороннего поражения
частота вненадпочечниковой локализации
наличие метастазов
-
Определить оптимальный объем оперативного вмешательства при генетически-детерминированных феохромоцитом
оценить наличие мультицентрического поражения
определить частоту местного рецидива опухоли после органосохраняющих операций
Научная новизна: В настоящей работе впервые в Российской Федерации изучена взаимосвязь между характером анамнестических (клинических) данных пациента, генетических нарушений и клинической агрессивностью феохромоцитомы. В результате проведенного исследования получены достоверные данные об отсутствии у пациентов с синдромом МЭН 2 типа злокачественной феохромоцитомы и вненадпочечниковой локализации опухоли. Выявлена взаимосвязь генетической принадлежности к синдрому МЭН 2 типа и преимущественного адреналинового типа секреции. Определено, что для синдрома МЭН 2 типа характерно двухстороннее мультицентрическое поражение надпочечников. Показано, что риск рецидива после органосохраняющей операции крайне высок у пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами.
Практическая значимость:На основании полученных в работе данных определен и внедрен диагностический алгоритм ведения больных с феохромоцитомой, в котором уточнены:
необходимый спектр генетического исследования в зависимости от клинического и лабораторного типа поражения,
показания к накопительным топическим методам выявления феохромоцитомы
возможность применения органосохраняющих операций при двустороннем надпочечниковом поражении
ранжированность наблюдения при известном генетическом поражении
Апробация работы и публикации: Основные положения диссертации представлены в виде устного доклада на Всероссийском конгрессе «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, ноябрь 2009 г). Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ 14 марта 2011г. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 20 рисунков, состоит из введения, четырех основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 326 источников.
Компоненты болезни фон Гиппеля-Линдау
Болезнь фон Гиппеля-Линдау выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек [179] и вызван мутацией в 3 (Зр25/26) хромосоме, которая кодирует ген подавления роста опухоли VHL, состоящий из 3 экзонов [112,113,157]. 23 % пациентов не имеют семейного анамнеза заболевания [12,29,208,266,287].
Ген VHL был определен в 1993 году [129,157]. Приблизительно у 20 % пациентов выявляется делеция FHL-локуса в материнской или отцовской аллели [279,292]. Терминальные мутации VHL наследуются по аутосомно доминантному типу. Почти все мутации VHL у пациентов с феохромоцитомой, являются миссенс-мутациями. Ген VHL состоит из 3 экзонов. Белок VHL (pVHL) включает 213 аминокислотных остатков с молекулярной массой приблизительно 28 кДа. Клетки, испытывающие недостаток в pVHL, накапливают фактор индуцирующий гипоксию (HIF),4TO приводит к перепроизводству продуктов HIF-зависимых генов (которые вовлечены в адаптацию к гипоксии), таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), эритропоэтин и трансформирующий ростовой фактор альфа (TGF). Это объясняет тот факт, что VHL-ассоциированные опухоли сильно васкуляризированы [108,131,151]. Таким образом, продукт мутированного гена VHL приводит к сверхрегулированию различных генов, участвующих в патогенезе гипоксии, ускоряет ангиогенез, изменяет внеклеточный матрикс и регуляцию клеточного цикла [36,77,90,132,170,177,217,229,245]. Однако, точные механизмы туморогенеза при синдроме VHL, в настоящее время, остаются неизвестными.
VHL -синдром характеризуется развитием гемангиобластом сетчатки глаза (ангиомы сетчатки) и центральной нервной системы (ЦНС), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы почки, поликистоза почек, феохромоцитомы, кист и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин, опухоли внутреннего уха. Поражение различных органов и степень этого поражения очень вариабельны. У 90% носителей мутации выявляется один или больше клинических проявлений синдрома к 60-ти летнему возрасту [208]. На долгосрочный прогноз и смертность обычно влияют такие осложнения как гемангиобластомы сетчатки глаза и ЦНС, карцинома почки на поздних стадиях [90,177,245] (табл. 2,3 [50,55,166,172,180,181,208,214,295]).
Клиническая классификация делит заболевание на две группы, основанные на корреляциях фенотипа и генотипа: тип 1, включает главным образом большие делеции или мутации и выражается полным фенотипическим проявлением (поражение сетчатки, кисты или опухоли головного и спинного мозга, панкреатические, почечные, и селезёночные кисты, солидные панкреатические опухоли (реже аденокарциномы), карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль внутреннего уха), но без феохромоцитомы. Тип 2 с феохромоцитомой, вследствие миссенс-мутаций может и не включать полный фенотип [65,287,295]. Тип 2 подразделен на низкий (тип 2А) и высокий (тип 2В) риск развития рака почки. Тип 2С представлен только феохромоцитомой [70,105,172,214,312] (табл. 4).
VHL-ассоциированные гемангиобластомы ЦНС выявляются, в среднем, на 15 лет раньше, чем спорадические [211]. В зависимости от размера и местоположения опухоли, клинические признаки наличия гемангиобластомы ЦНС включают: головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. Гемангиобластома спинного мозга может привести к неврологическим нарушениям, таким как слабость и парестезии. Диагноз устанавливается по данным МРТ головного мозга и позвоночника. Гемангиобластомы, обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто являются мультифокальными [296].
Поражения глаз выявляются примерно более 37 % пациентов с болезнью VHL [303,304]. Приблизительно 8 % пациентов с болезнью VHL имеют крайне низкую остроту зрения [51]. В качестве лечения ангиомы сетчатки глаза используют лазерную терапию или криотерапию [180,260]. У пациентов с синдромом VHL могут встречаться как кисты почек, так и рак почек [106,130,167,174,213,246]. В связи с тем, что солидные раки могут содержать кистозные части, что затрудняет дифференцирование доброкачественного от злокачественного процесса посредством визуализирующих методик при отсутствии данных о метастазах, лечение направлено на удаление этих поражений на основе принципа органосохраняющей операции (на сколько это возможно), чтобы поддержать почечную функцию максимально долго и избежать диализа [213,293]. Эти опухоли отличаются медленным ростом ( 0.5 см в год) [53,209]. Риск метастазирования коррелирует с размером опухоли. Хирургическое лечение рекомендуется, когда размер солидных почечных опухолей превышает 3 см (по стандартам США) или. 5 см (по стандартам Европы) [56,106,209,213]. Некоторые авторы сообщают о высоком риске местного рецидива (приблизительно 50 %). Золотым стандартом лечения небольших опухолей является открытая и лапароскопическая частичная нефрэктомия. Также, в настоящее время используются альтернативные методы лечения-криотерапия и радиочастотная абляция [236].
Цистаденомы эпидидимуса - доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними [54]. Чаще эти опухоли около 2 см в диаметре, могут распространяться на семенной канатик, приводя к бесплодию. Хирургическое лечение чаще не требуется, необходимо наблюдение [196].
35-75 % пациентов с синдромом VHL имеют доброкачественные кисты и микрокистозные аденомы поджелудочной железы [22,114,173,210]. Панкреатические кисты встречаются с 15 лет и являются чаще всего бессимптомными. В зависимости от размера и местоположения, клинические симптомы могут быть вызваны обструкцией желчных путей и/или ферментной недостаточностью. Лечение в этих случаях - установка желчного стента и/или назначение ферментных препаратов. По данным КТ, у 17 % пациентов с болезнью VHL выявляются панкреатические нейроэндокринные опухоли [22,165,191]. Злокачественные опухоли выявлялись в 58 % случаев [62]. Приблизительно у 8 % пациентов выявляются метастазы панкреатической нейроэндокринной опухоли [24]. Данным пациентам необходимо проведение оперативного лечения. В других случаях, если опухоль меньше 3 см, медленный рост опухоли и мутация не в экзоне 3, можно наблюдать пациента. Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли встречаются редко [22,63]. По данным последних исследований коэффициент смертности при панкреатических эндокринных опухолях составлял 6 %.
Опухоль внутреннего уха располагается в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости [101,171,188]. Эти опухоли практически не метастазируют [283]. Симптомы опухоли включают в себя: потерю слуха, звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва [144,195]. Таким образом, пациенты с мутацией VHL должны в обязательном порядке проходить аудиологический осмотр, а также, с высокой разрешающей способностью, КТ или МРТ внутреннего уха, так как раннее хирургическое вмешательство способно сохранить слух. Также, у пациентов с двусторонними опухолями, приводящими к глухоте, слух может быть восстановлен кохлеарным имплантом [142].
Предоперационная подготовка и лечение феохромоцитомы
Предоперационная фармакологическая блокада при феохромоцитоме признана обязательной [1,225]. Как только поставлен диагноз феохромоцитомы, необходимо дооперационное назначение лекарственных препаратов, чтобы уменьшить риск периоперативных осложнений. Во время хирургической манипуляции может произойти массивный выброс катехоламинов, что в свою очередь может вызвать гипертонический криз, аритмию, острое нарушение мозгового и коронарного кровообращения, отёк легких и ДВС синдром [263]. Введение медикаментозной предоперационной подготовки уменьшило периоперативную смертность с 45 % до 2 % [9,143,146,234,300]. Цель фармакологической подготовки - предотвращение интраоперационных колебаний артериального давления и серьезной гипотонии после удаления опухоли. Стабилизация артериального давления достигается при помощи единственного гипотензивного препарата или комбинации гипотензивных препаратов предоперационно и во время операции в целях противодействия гиперкатехоламинемии. На фоне медикаментозной альфа-блокады становится возможным восполнение объема крови парентеральным введением жидкостей, для предотвращения гипотонии, что является важнейшей задачей предоперационной подготовки [251].
В настоящее время нет полноценных рандомизированных проспективных исследований, определяющих оптимальное дооперационное медикаментозное ведение пациентов с феохромоцитомой и, соответственно, нет согласия между клиницистами относительно препарата выбора [187].
Ингибитор тирозингидроксилазы (альфа-метилтирозин), альфа адреноблокаторы, дегидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, лабеталол (блокатор альфа- и бета- рецепторов) - все эти препараты успешно использовались в пероральной форме для дооперационной подготовки [137,160,281].
В качестве наиболее эффективного препарата для предоперационной адренергической блокады используют доксазозин - селективный пролонгированный альфа- 1-адреноблокатор для перорального применения, воздействует на весь спектр альфа-1-адренорецепторов резистивных сосудов. Период полураспада до 22 часов. Эффективная доза достигается через 2-3 часа. Назначается в дозе от 1 до 16 мг в день на 1-2 приема с начальной дозы 1- 2 мг в сутки. Дозировка титруется каждые 2-3 дня, до достижения ожидаемого терапевтического ответа. Адекватная дозировка определяется снижением АД до нормальных цифр, возможна умеренная ортостатическая гипотония (но не менее 80/45мм.рт.ст.). При отсутствии гиповолемии препарат не вызывает гипотензии. Лечение занимает не менее 10-14 дней. При необходимости, дополнительно вводят физиологический раствор для восполнения внутрисосудистого объема. Отдельно подчеркнуто, что использование бета-адреноблокаторов возможно только после адекватной предварительной альфа-адреноблокады [2].
В отличие от препаратов из группы альфа-адреноблокаторов с симптоматическим механизмом действия, применение альфа-метилпаратирозина (метирозин, демсер) — основано на патогенетических аспектах феохромоцитомы. Действие альфа-метилтирозина связано с ингибированием тирозингидроксилазы, которая катализирует преобразование тирозина до дигидроксифенилаланина на первом этапе синтеза катехоламинов [146]. Действие препарата на центральную нервную систему приводит к заторможенности, беспокойству и экстпрапирамидальным расстройствам. Также, может иметь место серьезная диарея. Назначают 1-4 г в сутки, максимальный биохимический эффект достигается в течение 2-3 дней. Клинически наблюдается снижение уровня катехоламинов и, соответственно, доза препарата может титроваться, уменьшая частоту и серьезность побочных эффектов [37,111]. Альфа-метилтирозин чаще применяется у пациентов с распространенным метастатическим процессом, однако, может также использоваться и для предоперационной подготовки [146].
При выявлении феохромоцитомы показано оперативное лечение преимущественно лапароскопическим методом, при котором, по сравнению с открытым хирургическим доступом, отмечено уменьшение послеоперационных болей, времени пребывания в стационаре и восстановления, лучший косметический эффект. Открытые операции применяются при очень больших, рецидивных или вненадпочечниковых опухолях, которых трудно удалить лапароскопически. Выбор трансперитонеального или ретроперитонеального доступа зависит от расположения опухоли, предпочтения и опыта хирурга [107,119,187,268,274].
В отличие от адренокортикльных опухолей, при феохромоцитоме надпочечниковой локализации размер не коррелирует со злокачественным потенциалом опухоли и не должен поэтому быть решающим фактором при рассмотрении вопроса о применении лапароскопического доступа. Все надпочечниковые феохромоцитомы менее 10 см могут быть благополучно удалены лапароскопическим методом [119,268]. Независимо от размера опухоли лапароскопическая операция должна быть изменена на открытый доступ при трудностях в процессе удаления, сильном кровотечении и подозрении на злокачественную опухоль [72,268,273].
Полное удаление доброкачественных солитарных опухолей приводит к выздоровлению, однако, при долгосрочном наблюдении рецидив феохромоцитомы, по различным данным, может достигать 17 % [8,300]. Как и при наследственных синдромах, пациентам со спорадической феохромоцитомой, некоторыми исследователями, рекомендовано также наблюдаться, так как в настоящее время нет надежных тестов, чтобы различить злокачественную и доброкачественную феохромоцитому [8,187].
Некоторые исследователи считают, что органосохраняющая операция (резекция надпочечника) возможна у пациентов при двусторонней надпочечниковой феохромоцитоме (например, у пациентов с VHL-синдромом и МЭН 2 типа) или с уже проведенной односторонней адреналэктомией при феохромоцитоме в контралатеральном надпочечнике [43,161,205]. При долгосрочном наблюдении (71-90 месяцев) риск рецидива в месте органосохраняющей операции достигает 10-21% [125,161,307]. Противоречит этим цифрам исследования патоморфологов, которые считают, что рецидив при органосохраняющих операциях возможен в большинстве случаев [47,48].
Пациентов после двусторонней адреналэктомии нужно информировать о необходимости парентерального назначения кортикостероидов в критических случаях, они должны иметь карту экстренной помощи или браслет, предупреждающий о возможности острой надпочечниковой недостаточности [161].
В настоящее время никаких определенных методов предотвращения развития феохромоцитомы нет. Таким образом, ранний диагноз, индивидуализация прогноза на основании лабораторной и генетической диагностики позволяют улучшить результаты лечения [88].
Характер клинических проявлений феохромоцитомы
В клинической картине заболевания у пациентов с синдромом МЭН 2 типа преобладает наличие артериальной гипертензии (АГ) с кризовым течением (либо впервые диагностированная, либо ухудшение тяжести уже имеющейся гипертонии) - 73% (п=48). У 27% (п=18) пациентов артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. У пациентов с артериальной гипертензией определено среднее максимальное АД (артериальное давление): среднее максимальное систолическое АД 200 [180;250] мм.рт.ст. и среднее максимальное диастолическое АД 120[100;130] мм.рт.ст.
Жалобы на учащенное сердцебиение были у 42% (іт=28) пациентов, повышенное потоотделение у 42% (п=28) пациентов, на головную боль у 36% (п=24) пациентов, на дрожь в теле у 36% (п=24) пациентов, эпизоды гипотонии у 24% (п=16), боли в сердце у 20% (п=13), тошнота или/и рвота у 16% (п=11), гиперемия кожных покровов у 16% (п=11) пациентов. Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 8 пациентов. Чувство страха или паническое расстройство не отмечал ни один пациент, несмотря на частое соотношение данного признака с феохромоцитомой. У 4 пациентов не было никакой клинической симптоматики на фоне феохромоцитомы. При анализе последних пациентов, определено, что диагностическое обследование на предмет наличия феохромоцитомы у 2 пациентов было проведено «прицельно» после выявления медуллярного рака щитовидной железы, у других двух пациентов- при известном семейном анамнезе.
Во 2 группе в клинической картине заболевания, также преобладает наличие артериальной гипертензии - 96% (п=59). Только у двух пациентов артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. Максимальное АД у пациентов с АГ составило: систолическое 220[160;240]мм.рт.ст , диастолическое 110[100;130] мм.рт.ст.
Во 2 группе жалобы на головную боль были у 64 % (п=48) пациентов, учащенное сердцебиение у 48% (п=29) пациентов, повышенное потоотделение у 36% (п=22) пациентов, тошнота или/и рвота у 16% (п=10). Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 6 пациентов, дрожь в теле у 8, боли в сердце у 8, гиперемия кожных покровов наблюдалась у 2 пациентов, 4 пациента жаловались на чувство страха или панические состояния. У всех пациентов этой группы была та или иная клиническая симптоматика на фоне феохромоцитомы.
В 3 группе в клинической картине заболевания, также преобладает наличие артериальной гипертензии - 86% (п=34). Только у одного пациента артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. Максимальное АД у пациентов с АГ составило: систолическое 200 [170;220] мм.рт.ст, диастолическое 110[100;130] мм.рт.ст.
В 3 группе жалобы на головную боль были у 47 % (п=26) пациентов, учащенное сердцебиение у 46% (п=19) пациентов, повышенное потоотделение у 38% (п=14) пациентов и дрожь в теле у 31% (п=12) пациентов. Боли в сердце беспокоили 7 пациентов, тошнота или/и рвота 3 пациентов, нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 3 пациентов, гиперемия кожных покровов наблюдалась у 2 пациентов, эпизоды гипотонии у 1 пациента и 1 пациент жаловался на чувство страха или панические состояния. У всех пациентов в этой группе была та или иная клиническая симптоматика на фоне феохромоцитомы (табл. 9).
Статистически значимые различия были получены относительно частоты встречаемости артериальной гипертензии в группе (между 2 и 3 группой, между 2 и 1 группой): артериальная гипертензия чаще встречалась у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау; головной боли (между 1 и 2 группой, между 1 и 3 группой): головная боль чаще встречалась у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау и у пациентов со спорадической феохромоцитомой; эпизодов гипотонии (между 1 и 2 группой, между 1 и 3 группой): эпизоды гипотонии чаще встречалась у пациентов с синдромом МЭН 2 типа; панических расстройств (между 1 и 2 группой), которые встречались чаще у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау;бессимптомного течения заболевания (между 1 и 2 группой): отсутствие клинической симптоматики наблюдалось чаще у пациентов с синдромом МЭН 2 типа (рис. 12, табл. 10).
Двустороннее поражение надпочечников
У 44% пациентов (п=29) с МЭН 2 типа первично диагностированодвустороннее поражение надпочечников (синхронное), у 30 % (п=20) после проведения хирургического лечения феохромоцитомы с одной стороны, в дальнейшем развивалась опухоль в другом надпочечнике (метахронное). В целом, у пациентов 1 группы двустороннее поражение надпочечников выявлено в 74% случаев (п=49), а у 26% пациентов (п=17) на момент исследования диагностировано одностороннее поражение надпочечника.
У пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау двустороннее поражение надпочечников выявлено в 90% случаев (п=55; 46% синхронное (п=28) и 44 метахронное (п=27)). У 10 % пациентов (п=6) этой группы диагностировано одностороннее поражение.
В целом, у 82%о пациентов (п=104) с генетически-детерминированной феохромоцитомой выявлено двустороннее поражение надпочечников. Из них у 45% (п=57) первично диагностировано двустороннее поражение, а у 37% (п=47) после проведения хирургического лечения феохромоцитомы с одной стороны, в дальнейшем развивалась опухоль в другом надпочечнике (рис. 16).
Определено, что у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау достоверно чаще (р=0,02) встречается двустороннее поражение надпочечников. Для уточнения причины такого различия был проанализирован возраст диагностики феохромоцитомы в контралатеральном надпочечнике.
