Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Диабетическая полинейропатия нижних конечностей: клиническая и эпидемиологическая гетерогенность (обзор литературных данных).. 32
1.1 Определение и классификация 32
1.2 Современные представления о патогенезе диабетической полинейропатии 33
1.3 Клиническая картина и факторы, определяющие течение диабетической полинейропатии41
1.4 Эпидемиологическая характеристика диабетической полинейропатии нижних конечностей 48
1.4.1 Распространенность полинейропатии нижних конечностей 48
1.4.2 Эпидемиологическая характеристика сенсомоторного дефицита 50
1.4.3 Эпидемиологическая характеристика болевых форм диабетической полинейропатии 53 1.5 Основные подходы к лечению диабетической сенсомоторной полинейропатии 56
1.5.1 Патогенетическая терапия 56
1.5.2 Лечение симптомов полинейропатии 57
ГЛАВА 2. Частота выявления диабетической полинейропатии нижних конечностей и ее форм в амбулаторной и стационарной популяциях больных сахарным диабетом 61
2.1. Частота диабетической полинейропатии по данным Регистра больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге 61
2.2. Частота диабетической полинейропатии и высокого риска развития синдрома диабетической стопы в амбулаторной популяции по данным врачебного осмотра 63
2.3. Частота диабетической полинейропатии в стационарной когорте больных сахарным диабетом 68 2.4 Оценка частоты тяжелой полинейропатии и риска развития синдрома диабетической стопы в амбулаторной популяции по данным доврачебного скрининга 73
ГЛАВА 3. Гетерогенность клинической картины и варианты течения диабетической полинейропатии нижних конечностей75
3.1Характеристика больных 75
3.2 Клиническая и неврологическая характеристика безболевой формы диабетической полинейропатии нижних конечностей77
3.3 Клиническая и неврологическая характеристика хронической болевой формы диабетической полинейропатии нижних конечностей 82
3.4 Клиническая и неврологическая характеристика острой болевой (атипичной) формы диабетической полинейропатии нижних конечностей 90
3.5 Сравнительный анализ клинических вариантов диабетической полинейропатии 94
3.5.1 Сравнение клинико-лабораторных и анамнестических характеристик пациентов с болевыми формами 95
3.5.2 Сравнение частоты поражения отдельных видов волокон и чувствительности при разных вариантах диабетической полинейропатии 96
3.5.2.1 Состояние кожной температуры стоп как показатель поражения «малых» волокон 98
3.5.3 Особенности субъективной симптоматики при разных формах диабетической полинейропатии101
ГЛАВА 4. Оценка эффективности назначаемой терапии при болевых формах диабетической полинейропатии в сравнении с современными рекомендациями103
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов. 108
Заключение 132
Выводы 135
Практические рекомендации 136
Перспективы дальнейшей разработки темы 137
Список сокращений 138
Список литературы 139
- Клиническая картина и факторы, определяющие течение диабетической полинейропатии
- Частота диабетической полинейропатии по данным Регистра больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге
- Клиническая и неврологическая характеристика безболевой формы диабетической полинейропатии нижних конечностей
- Особенности субъективной симптоматики при разных формах диабетической полинейропатии
Клиническая картина и факторы, определяющие течение диабетической полинейропатии
Выделение клинических форм ДПН нижних конечностей основано на наличии или отсутствии субъективных симптомов в большей степени, чем на характере нарушения чувствительности. Поэтому выделяют безболевую форму и болевые формы: типичная (хроническая болевая форма, ХБФ) и атипичная (острая болевая форма, ОБФ)[ Dyck P. et al., 2011]. Среди многочисленных симптомов ДПН традиционно различают «отрицательные» (выпадение) и «положительные» (продуктивные). К первым относят онемение и в некоторой степени зябкость. Ко вторым – различные болевые симптомы, парестезии, crampi. Предполагается, что окраска симптомов определяется типом пораженных волокон и рецепторов [Pfeifer M. et al., 1993; Кукушкин М.Л., 2003]. Сравнительная характеристика основных клинических форм ДПН представлена в Таблице 3 [Бреговский В.Б.,2008].
Безболевая форма характеризуется прогредиентным, очень медленным снижением чувствительности нижних конечностей по полиневритическому типу. Степень утраты чувствительности может варьироваться от легких нарушений до полной анестезии дистальных отделов. При этой форме субъективная симптоматика отсутствует или настолько минимальна, что не привлекает внимание больного и врача. Основное значение при этой форме ДПН имеет асимптомное снижение чувствительности, т.к. именно с ним связан высокий риск развития синдрома диабетической стопы.
Острая болевая форма характеризуется исключительной тяжестью болевого синдрома. Для ОБФ типично преимущественное поражение «малых» волокон (small fiber disease) и относительно сохранная функция «больших» волокон, что объясняет минимальный сенсорный дефицит и сохранные ахилловы рефлексы при выраженном болевом синдроме. Поражением «малых волокон» объясняется также частое развитие у этих больных автономной нейропатии: тахикардии покоя, ортостатической гипотонии.
При ОБФ типичны аллодиния, дизестезия и гиперпатия. Анорексия, бессонница и депрессия приводят к значительному похуданию, давшему повод назвать этот вид болевой полинейропатии «диабетической невропатической кахексией» [Ellenberg M., 1974]. Как правило, развитию ОБФ за 4 – 6 мес. предшествует эпизод декомпенсации сахарного диабета, однако в ряде случаев ОБФ развивается в течение 1 месяца после быстрого перехода от длительной декомпенсации углеводного обмена к нормализации гликемии, чаще, при начале инсулинотерапии и быстром увеличении дозы инсулина (т.н. «инсулиновый неврит»). Патогенез данного состояния практически не изучен. Известно лишь, что в эпиневральных сосудах у этих больных отмечаются изменения, подобные артериовенозному шунтированию в ретинальных сосудах [Malik R. et al., 1989]. Убедительных доказательств накопления сорбитола или отека нерва, которые предполагались ранее, не обнаружено. По–видимому, большое значение у этих больных приобретает утрата ЦНС механизмов ноциицептивной защиты. Течение данной формы благоприятное. Как правило, при условии удовлетворительного уровня гликемии самопроизвольное разрешение болевой симптоматики, восстановление сна, прибавка в весе и т.п. происходит в течение года.
Если при ОБФ клиническая картина, особенности течения и прогноз, в целом, хорошо известны, то в отношении ХБФ существует представление как о единой патологии, внутри которой не принято выделять варианты течения.
Эта форма болевой полинейропатии встречается наиболее часто. Известно, что ХБФ имеет длительное, волнообразное (по интенсивности боли) течение, нередко с периодами полного отсутствия положительной симптоматики. При таком варианте течения ДПН отсутствие положительной симптоматики на момент осмотра не исключает наличие патологии, что затрудняет оценку распространенности данной патологии. Важной особенностью ХБФ является поражение «больших» волокон и постепенное нарушение различных видов чувствительности, вплоть до тяжелого сенсомоторного дефицита, являющегося фактором риска развития синдрома диабетической стопы. Сведения о взаимосвязи между снижением чувствительности и интенсивностью болевого синдрома противоречивы. Так, в одних работах показано, что у лиц с более тяжелыми сенсорными расстройствами чаще встречается субъективная симптоматика ДПН, и она более интенсивна, чем у лиц с сохранной чувствительностью, и, более того, субъективные параметры коррелируют с электрофизиологическими показателями, однако другими авторами такая взаимосвязь не обнаружена [Valk G., et al., 1994; Залевская А.Г. и соавт., 1998; Krmer H. et al., 2004; Sorensen L. et al., 2006]. Подобные разногласия обусловлены различными выборками обследованных больных и множеством факторов, разнонаправлено влияющих на субъективные симптомы ДПН.
Частота диабетической полинейропатии по данным Регистра больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге
С целью изучения частоты регистрации диагноза «диабетическая полинейропатия» у больных СД в Санкт-Петербурге, нами был предпринят анализ данных Государственного Регистра Сахарного диабета. С этой целью были обработаны деперсонифицированные данные за 2012 год по состоянию на 10 декабря 2012 г. Всего на этот момент было зарегистрировано 103547 больных СД, большую часть из которых составили женщины: 31211 мужчин, и 72336 женщин (30,1% и 69,9%, соответственно). СД 1 типа страдали 8226 больных (7,9%), СД 2 типа отмечен у 95321 больного (92,1%). Распределение по возрасту в популяции больных СД в Санкт-Петербурге по сведениям Регистра представлено на рисунке 2. Распределение по возрасту в общей группе было сдвинуто в область среднего и старшего возраста за счет преобладания лиц с 2 типом СД, возрастное распределение которого характеризуется большей частотой лиц пожилого и старческого возраста.
Данные об уровне HbA1c были внесены у 20,5% больных, причем показатель до 7% отмечен у 50,7% больных; от 7,1 до 7,5% - у 20% обследованных; 7,6 – 9,0% - у 14,5%; и больше 9% - в 13,8% случаев. Данные по креатинину занесены у 34804 больных, при этом почечная недостаточность отмечена в 29,1% случаев.
Диабетическая полинейропатия зафиксирована у 14943 больных, таким образом, частота регистрации диагноза ДПН в популяции больных СД Санкт-Петербурге за 2012 год составила 14,4%. Частота ДПН различалась при СД 1 и 2 типов. Среди больных с 1 типом заболевания она составила 32,8%, что почти втрое превышало аналогичный показатель при СД 2 типа – 12,8%. Различий в частоте полинейропатии в зависимости от пола выявлено не было: у мужчин этот показатель составил 17,7% (5530 больных), у женщин – 18,7% (13495 больных).
Анализ распределения по возрасту у больных с ДПН показал, что наибольшая частота этого осложнения характерна в возрасте от 61 до 80 лет (более 50% зарегистрированных больных) (Рисунок 3).
При СД 1 типа полинейропатия зарегистрирована с близкой частотой (около 20%) в каждой возрастной декаде от 20 до 60 лет и с уменьшением в возрастной группе старше 60 лет. Напротив, частота выявления ДПН при СД 2 типа нарастала с возрастом и достигала 35% в возрасте 71-80 лет. После 80 лет частота ДПН так же уменьшалась, как и при СД 1 типа.
Так как при СД 1 типа длительность заболевания увеличивается параллельно с возрастом, можно предположить, что уменьшение частоты случаев ДПН после 61 года связано с уменьшением доли пациентов с большим стажем заболевания в этой возрастной группе за счет смерти от терминальных осложнений и сердечно-сосудистой патологии. Следует также отметить достаточно высокую частоту регистрации хронической почечной недостаточности среди больных с ДПН: 3846 больных или 25,8%.
Частота диабетической полинейропатии и высокого риска развития синдрома диабетической стопы в амбулаторной популяции по данным врачебного осмотра
С целью оценки частоты выявления ДПН и ее форм в амбулаторной популяции нами были изучены данные обследования 4248 больных с СД, направленных в СПб Территориальный диабетологический центр для планового осмотра эндокринолога с 01.2007 по 07.2012 гг. Осмотр стоп в кабинете «Диабетическая стопа» производился согласно стандартному алгоритму комплексного обследования больных СД, принятому в СПб ТДЦ. В анализ не включались больные, направленные в кабинет «Диабетическая стопа» для лечения синдрома диабетической стопы. СД 1 типа страдали 2486 больных, СД 2 типа – 1729, из которых 42,8% получали инсулинотерапию. Соотношение мужчин и женщин составило 37% и 63%. Средний возраст обратившихся составил 47,4±17,6 лет (с СД 1 типа – 36,2±13,1 лет; СД 2 типа – 62,1±9,9 лет; p 0,001). Продолжительность сахарного диабета колебалась от нескольких месяцев до 52 лет и составила 14,0±10,0 лет (для СД 1 и 2 типа – 14,0±10,1 и 12,8±9,5 лет, соответственно). Язвенные дефекты в анамнезе отмечены в 1,8% случаев (n=78), малые ампутации перенесли 9,2% больных (n=396), диабетическая нейроостеоартропатия Шарко выявлена у 2,6% обследованных (n=112).
Диабетическая полинейропатия нижних конечностей диагностирована у 54,3% обследованных. В таблице 11 приведена характеристика больных с ДПН в сравнении с пациентами без этого осложнения.
Пациенты с ДПН характеризовались более старшим возрастом и большей продолжительностью СД, а также большей частотой 2 типа СД. Соответственно, полинейропатия выявлялась при СД 1 типа значительно реже в сравнении с СД 2 типа: 41,6% и 67,2% (p=0,012).
У больных с ДПН нарушения видов чувствительности выявлялись с разной частотой (Рисунок 4).
Вибрационная чувствительность была снижена у 36,3%, ахилловы рефлексы отсутствовали или были ослаблены у 39,6%, болевая чувствительность нарушена у трети обследованных (33,4%), температурная – у 28%. Отсутствие чувствительности к 10-гр. монофиламенту отмечено у 15,7% больных. В целом, частота поражений толстых волокон составила 58% (n=1374), а малых волокон – 40,3% (n=1712).
Клиническая и неврологическая характеристика безболевой формы диабетической полинейропатии нижних конечностей
Нами было обследовано 250 больных с безболевой формой диабетической полинейропатии. Преобладали женщины: 61,5%. Средний возраст составил 50,1±13,7 (от 20 до 79 лет). В целом группа характеризовалась большой продолжительностью сахарного диабета, но вариабельность этого параметра была высокой: 21,2±11,8 лет (от 0 до 53 лет). Большую часть обследованных составили больные с 1 типом СД (68,4%), 54% лиц с 2 типом СД получали инсулинотерапию. Состояние углеводного обмена у большинства характеризовалось как отсутствие компенсации: при среднем уровне HbA1c по группе 8,3±1,5%, целевой показатель отмечен у 7,4%, а показатель до 7% - у 19,3% обследованных.
Полное клинико-лабораторное обследование выполнено у 184 больных (Таблица 15). Группа характеризовалась высокой распространенностью курения (23,5%), алкоголем злоупотребляли 6% (95% - мужчины). Средний ИМТ составил 28,1±6,1 кг/м2. Наиболее частыми осложнениями СД явились диабетическая ретинопатия (75,3%) и нефропатия, хотя частота выявления нефропатии была меньше (43,5%). В структуре ретинопатии 31% больных имели пролиферативную стадию хотя бы на одном глазу. ХПН регистрировалась в 17,7% случаев, 6 больных получали гемодиализ (2,4%). Отмечена высокая частота сердечно-сосудистой патологии, в которой основную роль играла артериальная гипертензия, частота которой при наличии ХПН составила 90,9%, а при отсутствии ХПН – 68,5%. В то же время, частота гипертензии не различалась у лиц с нефропатией и без нее. Большая вариабельность в показателях почечной функции обусловлена присутствием в группе значительного числа больных с ХПН и получающих диализ.
В группе отмечалась высокая частота радикулопатии, которая диагностирована у 28,8% больных.
Безболевая форма ДПН ассоциировалась с крайне высокой частотой патологии нижних конечностей: 11,6% перенесли ампутацию в пределах стопы, у 22,4% имелся анамнез язвенного дефекта стопы. У 8,4% больных была диагностирована хроническая стадия нейроостеоартропатии Шарко. Частота выявления язвенного дефекта стопы при плановом осмотре составила 6,5%.
В целом, сенсорный дефицит в данной группе был весьма выраженным: средний показатель НДСм составил 6,97±2,8 балла. Анализ распределения по тяжести сенсорного дефицита показал, что у большинства больных отмечался среднетяжелый и тяжелый сенсорный дефицит (34,7% и 36,8%, соответственно), легкая полинейропатия определялась у 17,8% больных. В 10,7% случаев диагноз ББФДН поставлен на основании наличия типичных симметричных гипестезий в виде «следков» или «носков» в отсутствие патологии стандартных тестов НДСм или при 1-2 баллах. Тяжелые проявления денервации нижних конечностей в виде снижения или отсутствия чувства положения большого пальца диагностированы у 15% больных. Характер нарушений чувствительности приведен в таблице 16.
Средняя величина показателя NIS LL составила 12,67±2,58 балла, что характеризует легкую степень сенсомоторной полинейропатии. Моторные расстройства определялись у 43% больных и имели дистальное нарастание частоты патологии, но частота наличия и сила мышечных нарушений были невелики. Для бедра снижение силы было зафиксировано для сгибания в 10,6%, для разгибания – в 10,8% случаев. Для голени эти показатели составили 11,3% и 12,3%, соответственно. Подошвенное сгибание стопы было ослаблено у 18,7%, разгибание – у 22,3%. В отношении больших пальцев сгибание и разгибание были нарушены в 21,2% и 36,5% (p 0,05). В структуре мышечных нарушений тяжелое снижение или отсутствие сгибания или разгибания было отмечено для больших пальцев в 3,3% и 4,7%, соответственно; для стопы эти показатели составили 1,4% и 2,1%. Для остальных групп мышц среднетяжелые и тяжелые расстройства выявлялись с частотой менее 1%.
Половых различий в степени тяжести полинейропатии по сенсорной и моторной сферам, а также особенностей нарушений разных видов чувствительности обнаружено не было. С целью выявления различий в характере патологии при СД 1 и 2 типов данные для обоих типов заболевания проанализированы отдельно. Средний возраст у больных с СД 2 типа был больше в сравнении с пациентами с СД 1 типа (59,2±10,2 и 45,9±13,1 года; p 0,001), однако продолжительность сахарного диабета при 2 типе СД оказалась достоверно меньше, чем при СД 1 типа (15,1±9,2 и 24,0±11,9 лет; p 0,001). Достоверных различий в биохимических параметрах, в том числе, и по HbA1c, установлено не было, за исключением уровня триглицеридов, который был несколько выше при СД 2 типа: 1,62±0,95 и 1,02±0,64; p 0,001. Эти различия в определенной степени могут быть связаны с преобладанием среди больных с 2 типом СД лиц с ожирением: средний ИМТ при 2 типе составил 30,7±5,3 кг/м2, а при 1 типе – 24,9±2,4 кг/м2; p 0,001). Изучение состояния чувствительности в зависимости от типа СД показало, что больные ББФДПН с 2 типом заболевания характеризовались более тяжелыми расстройствами (Таблица 17).
Особенности субъективной симптоматики при разных формах диабетической полинейропатии
Сравнивая температуру стоп у больных с разными формами ДПН, мы не выявили достоверных различий между больными с безболевой и болевой формами, что позволило рассматривать этих больных как единую группу в этом отношении. У больных с острой болевой формой было отмечено повышение температуры большого пальца в сравнении с больными, не имеющими этой формы ДПН, но с наличием полинейропатии: 32,1±4,2 и 29,2±4,0С (p 0,05). С учетом отсутствия достоверных различий в температуре тыла стопы между больными с ОБФ и другими пациентами, температурный градиент между тылом стопы и большим пальцем при ОБФ был меньше в сравнении с больными, не имеющими этой патологии: 2,5±1,9 и 3,3±2,6С (p 0,05).
Таким образом, выявлены различия между температурой областей с разной плотностью артериовенозных шунтов. Уменьшение градиента температуры между большим пальцем и местами меньшей плотности шунтов у лиц с ДПН можно объяснить относительным увеличением температуры на большом пальце вследствие большего объема шунтового кровотока, как проявления нейропатии С-волокон. Эти изменения особенно типичны для острой болевой формы диабетической полинейропатии. Взаимосвязь между температурными показателями и шкалой НДСм может указывать на определенный параллелизм между поражением С-волокон и других типов волокон по мере прогрессирования ДПН.
Особенности субъективной симптоматики при разных формах диабетической полинейропатии
Сравнение симптомов при ОБФ и ХБФ показало, что эти группы различаются как по частоте выявления симптомов ДПН, так и по их силе, что отражено в таблице 30. 1 – различия достоверны между ОБФ и больными группы ХБФ в целом. 2 – различия достоверны между группами с ХБФ с аллодинией и без аллодинии. Достоверность различий при p 0,01.
Для ОБФ характерна высокая частота выявления всех симптомов, однако симптомы, типичные для сенсорного дефицита, у этих больных встречались реже и носили окраску болезненного онемения. Сила невропатической боли по обеим шкалам при ОБФ также значительно превосходила аналогичные показатели при ХБФ. Особенно выраженными были разлличия в частоте аллодинии и статической гиперальгезии, которые при ОБФ встречались почти в 4 чаще, чем при ХБФ. Так как группа с ХБФ оказалась гетерогенна в зависимости от характера симптомов, проведено отдельное сравнение групп с ХБФ и аллодинией и без нее с ОБФ. Выявлено, что по интенсивности симптомов по обеим шкалам вариант ХБФ с аллодинией достоверно не отличается от ОБФ, однако частота качественных характеристик невропатических ощущений при этом варианте не достигают степени выраженности таковых при ОБФ. С другой стороны, по характеру ощущений и их интенсивности вариант ХБФ без аллодинии оказался значительно менее тяжелым для больного, чем форма ДПН с аллодинией.
Международные соглашения по диабетической полинейропатии и по ее болевым формам выделяют две основных формы БФДП: типичная (хроническая болевая дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия) и атипичная (острая болевая, «инсулиновый неврит»). Принцип лечения, предлагаемый экспертами рабочих групп достаточно прост: симптомы, снижающие качество жизни и препятствующие нормальной жизнедеятельности, необходимо лечить, если таковых нет, то показаний к лечению нет [Tesfaye S. et al., 2010; 2011]. В связи с различиями указанных форм и выявленной неоднородностью ХБФ, а также ввиду отсутствия единого мнения о роли патогенетического лечения и его соотношения с симптоматическим, нами была предпринята оценка применения различных лекарственных средств и их эффективности. С этой целью проводилась оценка фармакотерапии БФДП, назначаемой в стационарных и амбулаторных учреждениях Санкт-Петербурга у всех больных с этой формой ДПН по мере обращаемости в кабинет «Диабетическая стопа» за 2012 г. Всего было включено 287 больных, из которых у 20 больных диагностирована ОБФ, а у 267 – ХБФ. Оценка проводилась на основании ретроспективного анализа анамнеза и медицинской документации (выписные эпикризы из стационаров, дневных стационаров, амбулаторные карты) в течение 1 года перед обращением.
Клиническая характеристика больных с БФДП, а также состояние чувствительности нижних конечностей у этих больных представлены в таблицах 18 и 19 (глава 3). Частота назначений в общей группе представлена на рисунке 8. Частота назначения любой фармакотерапии составила 100%, т.е. в обследованной группе не было больных, которым не назначались бы те или иные лекарственные препараты. Наиболее часто назначаемым препаратом была альфа-липоевая кислота (n=197).
