Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о базисной терапии ревматоидного артрита 11
1.1. Метотрексат в лечении больных ревматоидным артритом 13
1.2. Лечение больных ревматоидным артритом аминохинолиновыми препаратами 21
1.3. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита 25
1.4. О базисных свойствах глюкокортикостероидов при ревматоидном артрите 33
1.5. Определение активности воспалительного процесса и оценка эффективности лечения у больных ревматоидным артритом 36
Глава ІІ. Материалы и методы исследования 41
ІІ. 1. Характеристика обследованных больных 41
ІІ.2. Характеристика методов исследований 50
Глава III. Результаты собственных исследований 54
III. 1. Эффективность комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных ревматоидным артритом 54
III.2. Комбинированная базисная терапия больных ревматоидным артритом метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком 69
III.3. Базисная монотерапия метотрексатом в сочетании с диклофенаком у больных ревматоидным артритом 84
III.4. Лечение больных ревматоидным артритом метотрексатом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком 91
III.5. Базисная монотерапия плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных ревматоидным артритом 97
III.6. Эффективность базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком у больных ревматоидным артритом 99
Глава IV. Обсуждение результатов исследований 103
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Литература 132
- Лечение больных ревматоидным артритом аминохинолиновыми препаратами
- О базисных свойствах глюкокортикостероидов при ревматоидном артрите
- Комбинированная базисная терапия больных ревматоидным артритом метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком
- Лечение больных ревматоидным артритом метотрексатом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) - хроническое иммуновоспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим симметричным эрозивно-деструктивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов [3, 49, 55, 145].
Распространенность РА в популяции составляет около 1%, а экономи -ческие потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца [60, 89, 121]. Ежегодно в России у 21-23 из 100 тысяч человек впервые в жизни диагностируется РА (включая ювенильный РА) [ 90]. При недостаточно активной терапии продолжительность жизни больных РА уменьшается на 8-10 лет [26а, 92, 159]. Около 50% больных РА теряют трудоспособность в течение первых 5 лет заболевания [26а]. Через 20 лет от начала болезни уже 60-90% больных РА теряют трудоспособность, а 1/3 становятся инвалидами [51, 54]. У многих больных РА жизненный прогноз неблагоприятный по аналогии с такими заболеваниями как сахарный диабет, инсульт и трехсосудистое поражение коронарных артерий [76, 78, 117].
Лечение РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных
проблем клинической медицины [54, 92]. По современным
стандартам основной целью лечения больных РА является полная или хотя
бы частичная ремиссия заболевания [54, 55, 170]. Подавляющее
большинство лекарственных средств, которые определяются как медленно
действующие, болезнь модифицирующие базисные
противовоспалительные препараты (БПВП), к числу которых относятся метотрексат и аминохинолиновые производные (АХП), применяются в ревматологии около 30 лет [13, 81, 148].Однако результаты исследований,
посвященных оценке их эффективности при РА, обобщены лишь в последние годы [108, 112].
Медленно действующие БПВП в виде монотерапии, по-прежнему играют первостепенную роль в комплексном лечении больных РА [5, 54, 102]. Но с начала 90-х годов двадцатого столетия наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии, теперь разрабатывается раннее агрессивное лечение РА [55, 69, 82].
Существенное место в лечении больных РА занимают биологические препараты (инфликсимаб или ремикейд, адалимубаб, этанерсепт, ритуксимаб, анакинра и абатасепт), оказывающие выраженный клинический эффект и тормозящие костно-хрящевую деструкцию суставов [56, 58, 67а, 70]. Они осуществляют целенеаправленное блокирование ключевых звеньев воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам и другим биологически активным молекулам [14, 26, 67а].
Одним из перспективных и новых направлений в совершенство -вании методов лечения РА является комбинированная терапия двумя базисными препаратами. Поскольку базисная монотерапия во многих случаях не позволяет контролировать течение и прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной
терапии двумя базисными препаратами, в том числе метотрексатом и АХП. Метотрексат пока считается «золотым стандартом» в лечении больных РА, который рекомендуют назначать уже при раннем РА [26, 37, 39, 40]. Комбинированная базисная терапия обосновывается стремлением эффективно подавить активный иммуновоспалительный процесс и тем самым предотвратить последующую костно - суставную деструкцию [54,
59, 101]. Но, несмотря на очевидную важность этой проблемы, многие теоретические и практические вопросы комбинированной базисной терапии вообще, а лечение метотрексатом и АХП в частности, остаются не изученными и являются предметом дискуссии. Кроме того, фактором, ограничивающим широкое клиническое применение комбинированной базисной терапии, является риск побочных реакций. Изложенные выше факты и определили цели и задачи нашего исследования.
Цель исследования
Клиническая оценка эффективности комбинированной базисной терапии больных РА двумя препаратами - метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и без них в сравнении с базисной монотерапией данными лекарственными препаратами.
Задачи исследования
1 .Оценить эффективность и отдаленные результаты комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.
2.Выявить преимущества комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и без них в сравнении с их монотерапией.
3.Установить показания к назначению комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.
4,Определить информативность показателя воспалительной активности для установления степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценки эффективности проводимой им базисной терапии.
5.Изучить частоту и характер побочных реакций при комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.
Научная новизна работы
Впервые проведено исследование клинической эффективности комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.
Изучена сравнительная эффективность комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком и малыми дозами глюкокортикостероидов с диклофенаком.
Для определения степени воспалительной активности и оценки эффективности проводимой терапии использован единый индекс -показатель воспалительной активности.
Исследованы преимущества комбинированной базисной терапии больных РА двумя лекарственными препаратами - метотрексатом и плаквенилом по сравнению с базисной их монотерапией.
Изучены частота и характер побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом и базисной монотерапией, их зависимость от приема фолиевой кислоты.
Научно - практическая значимость
Больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями предпочтительнее назначение комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом, чем монотерапия данными препаратами.
Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами глюкокортикостероидов позволяет добиться реституции клинических и лабораторных показателей ревматоидной активности значительно чаще и раньше, чем при монотерапии метотрексатом и плаквенилом.
Для определения степени активности воспалительного процесса у больных РА следует использовать показатель воспалительной активности, который весьма прост для вычисления и информативен.
Побочные реакции при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом и монотерапии метотрексатом, чаще всего возникали у больных РА, не принимавших фолиевую кислоту, что диктует необходимость включения её в схемы лечения этих пациентов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом имеет преимущества по сравнению с их монотерапией, а также определенные показания к её проведению.
Показатель воспалительной активности может использоваться как для определения степени активности процесса у больных РА, так и для оценки эффективности проводимой базисной терапии.
3.Прием фолиевой кислоты может снизить частоту побочных реакций, обусловленных приемом метотрексата.
Апробация работы
Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно — практической конференции врачей-ревматологов Оренбургской области «Актуальные вопросы современной ревматологии» (Оренбург, 2006), конференции молодых ученых Оренбургской государственной медицинской академии (2006), второй областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2006).
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 12 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 99 отечественных и 87 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 20 рисунками и 4 клиническими наблюдениями.
Лечение больных ревматоидным артритом аминохинолиновыми препаратами
Антималярийные препараты применяются в медицине в течение многих веков. Но выявленные в клинических исследованиях противовоспалительные свойства АХП послужили основанием для широкого использования их в лечении больных РА [12, 31, 35, 47, 61]. Делагил и плаквенил по химической структуре являются 4-АХП [35, 77, 99, 164], но в молекуле плаквенила (гидроксихлорохина) этиловая группа заменена на гидроксиэтиловую группу. Оба препарата обладают примерно одинаковой противовоспалительной активностью, но делагил в 2-5 раз токсичнее плаквенила. АХП, являясь слабыми основаниями, способны селективно накапливаться в цитоплазме макрофагов и вызывать повышение рН, что приводит к подавлению процессинга антигенов и способности макрофагов презентировать антигены Th-лимфоцитам [35, 57, 61, 119, 178]. Другой точкой приложения АХП является подавление синтеза интерлейкина - 2. АХП отменяют пролиферативный ответ
Т-лимфоцитов при стимуляции интерлейкином - 2. АХП ингибируют синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина - 1, фактора некроза опухоли - а, простагладина Е) синовиоцитами при стимуляции интерлейкинами - 1 и 6 [127, 158, 186]. АХП обладают способностью стабилизировать мембраны лизосом, ингибировать выход лизосомальных ферментов, подавлять хемотаксис нейтрофилов и образование супероксидных радикалов, снижать синтез фибронектина и фибриногена [35, 57, 61]. АХП индуцируют апоптоз лимфоцитов и эндотелиальных клеток [144, 160]. Нарушение апоптоза иммунокомпетентных клеток и сосудистого эндотелия имеет важное значение в патогенезе РА [61, 133, 149]. БПВП, в том числе и АХП, также обладают иммунодепрессивной, противовоспалительной и антиангиогенной активностью.
При клиническом 6-мес. контролируемом применении плаквенила у 126 больных РА была отмечена более высокая его эффективность по сравнению с плацебо[35]. Лечение плаквенилом привело к уменьшению суставного счета, увеличению силы сжатия кистей, общему клиническому улучшению по оценке визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) по мнению больного и врача, снижению титра РФ и СОЭ, но рентгенологическая (Rg) картина суставов осталась без положительной динамики.
Вместе с тем примерно у 30% больных РА лечение плаквенилом недостаточно эффективно [35], что соответствует числу больных с низкой биодоступностью. Поскольку эффективность препарата коррелирует с его концентрацией в сыворотке крови, считают, что низкая его биодоступность является причиной недостаточной эффективности [35].
Сочетание высокой эффективности и низкой токсичности позволяют рассматривать плаквенил как средство выбора для лечения раннего РА [35]. Плаквенил следует назначать больным РА на ранней стадии болезни, и особенно тем, у которых имеются предикторы агрессивного течения ревматоидного процесса (женский пол, молодой возраст, серопозитивность, наличие ревматоидных узелков и других системных проявлений, симметричное поражение суставов, быстрое прогрессирование костно-хрящевой деструкции, неэффективность НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС) в течение 2-3 мес.
Канадские и американские ревматологи, используя почтовые опросники пришли к выводу о том, что соответственно 93,9% и 90,2% врачей в ранних стадиях РА в качестве БПВП используют плаквенил или сульфасалазин [139]. М.М. Иванова и соавт. [22] приводят результаты лечения плаквенилом 21 больного РА. Авторы подчеркивают, что АХП замедляют прогрессирование РА, а при 3 - летнем применении АХП оказали заметный положительный эффект на клинические показатели суставного синдрома ( на число припухших и болезненных суставов).
По данным В.В.Бадокина [2] плаквенил в качестве препарата базисной монотерапии применяется редко и в основном при медленно прогрессирующем варианте РА. Оценка клинической его эффективности должна проводиться на основании параметров суставного синдрома и лабораторных показателей воспалительной активности через 3-6 мес. от начала базисной терапии, а замедление прогрессирования по данным Rg -графин суставов - через 6-12 мес. и более.
Об эффективности плаквенила как БПВП в лечении больных РА приводят убедительные данные Е. William [185]. Р.М.Балабанова и О.Н. Егорова [4] считают, что АХП обладают способностью подавлять пролиферацию фибробластов и активность лизосомальных ферментов, угнетать высвобождение интерлейкина - 1, продукцию IgG и IgA. АХП уменьшают выраженность клинических проявлений суставного синдрома при РА и улучшают функциональную способность опорно-двигательного аппарата [45]. В повседневной клинической практике большинство врачей предпочитают начинать лечение больных РА с плаквенила, эффективность которого доказана у пациентов с ранней стадией заболевания [47], хотя монотерапия не замедляет Rg - ое прогрессирование поражения суставов [46]. Вместе с тем Т.С.Сальникова [79] отмечает, что за трехмесячный период приема делагила больным РА в ранней стадии (п=30) ни у одного больного не было выявлено положительной динамики: не изменились индексы Ричи и DAS (disease activity score), продолжительность утренней скованности, число болезненных и воспаленных суставов, СРБ, СОЭ и РФ.
АХП назначаются при низкой степени ревматоидной активности, медленно прогрессирующем течении болезни и отсутствии внесуставных проявлений [91, 97]. М.Д. Евсикова и Ю.В. Муравьев [17] приводят результаты лечения 33 больных РА аминохинолинами. Последние были отменены у 14 больных РА, в том числе из-за побочных реакций - у 4 (12,1%). В другом исследовании И.С. Дыдыкина и соавт. [16] сообщают о побочных реакциях у 3% больных РА из 576 пролеченных АХП.
Частота побочных реакций на фоне лечения АХП варьирует в широких пределах и в большинстве случаев зависит от дозы препарата [33]. Так, у больных РА, получавших 400 мг плаквенила в сутки, побочные реакции встречались в 3 раза чаще, чем при дозе 200 мг/сут. Е.Л. Насонов [35] резюмируя данные литературы приводит наиболее часто встречаемые побочные реакции АХП: диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, аллергические реакции, алопеция, головные боли, головокружения и бессонница, ретинопатия (дефекты аккомодации и конвергенции, диплопия, отложение препарата в роговице, токсическое поражение сетчатки).
О базисных свойствах глюкокортикостероидов при ревматоидном артрите
В последние годы много внимания уделяется проблеме применения низких доз ГКС в лечении больных РА и обсуждаются их возможные базисные, болезнь модифицирующие свойства, в том числе замедление прогрессирования костно-хрящевой деструкции [26, 43, 63, 65, 80]. Можно выделить следующие основные точки приложения ГКС, которые объясняют высокую эффективность этих лекарственных препаратов в лечении больных РА [43, 63, 65, 80]: усиление апоптоза Т- и В-лимфоцитов; подавление активности Th-1 -лимфоцитов, которые синтезируют провоспалительные интерферон — у, интерлейкины -2 и 12; стимуляция Th-2-лимфоцитов, продуцирующие антивоспалительные интерлиейины - 4, 5 ,6, 10, 13; ингибиция экспрессии генов, кодирующих синтез цитокинов (фактор некроза опухоли -а, интерлейкины -1, 6, 8); подавление синтеза простагландинов путем инактивации циклокси -геназы -2.
Ранее было показано, что преднизолон в дозе 30-40 мг/сут. обладает более выраженной противовоспалительной активностью, чем аспирин в дозе 6 г/сут. [63]. Однако использование высоких доз ГКС всегда сопровождается многочисленными и серьезными побочными эффектами [65]. В этой связи последние годы в лечении больных РА рекомендуют низкие дозы ГКС (5-10 мг преднизолона или 4-8 мг метилпреднизолона в сутки) [43, 65, 163]. Авторы отмечают положительное влияние низких доз ГКС на продолжительность утренней скованности, силу сжатия кистей и соэ.
В течение ряда лет изучается вопрос о том, влияют ли низкие дозы ГКС на прогрессирование костно-хрящевой деструкции при РА, т.е. обладают ли они базисной противоревматической активностью. Так, J.Kirvan et al [132] обследовали 2 группы больных РА: основная группа (п=61) получала базисный препарат + преднизолон 7,5 мг/сут.; группа сравнения (п=67) принимала базисный препарат, но без ГКС. Через 2 года лечения в основной группе выявлено замедление рентгенологического прогрессирования костно-хрящевых изменений. C.Bologna et al. [106] сравнили результаты лечения 28 больных РА, получавших метотрексат с малыми дозами ГКС и 251 больного с монотерапией метотрексатом. У больных первой группы выявлена значительная частота развития ремиссии, чем во второй.
Об эффективности метотрексата в сочетании с малыми дозами ГКС по сравнению с монотерапией метотрексатом у 62 больных РА в ранней стадии сообщают Е.В. Супоницкая и соавт.[87]. В группе больных принимавших метотрексат с малыми дозами преднизолона (7,5-10 мг/сут) 70%-ое улучшение (по критериям АКР) было больше, чем в группе монотерапии метотрексатом (р 0,05); низкие дозы ГКС достоверно уменьшали лабораторные проявления активности (уровни С-РБ и интерлейкина 6); в I группе к концу 1-го года наблюдения новые эрозии обнаружены у 3 пациентов, а во 2-ой группе - у 11 человек (р 0,05). Об интенсивной терапии больных РА метотрексатом, ГКС и плазмаферезом с положительным терапевтическим эффектом сообщают Ю.А.Олюнин и соавт. [74], С.К. Соловьев и соавт. [85], D.E. Furst [120]. Синхронное назначение метотрексата в дозе 20 мг/нед. в сочетании метилпреднизолоном и плазмеферезом 19 больным РА ( в том числе у 14 с внесуставными проявлениями) проведено Е.А.Асеевой и соавт. [1], в результате чего клинико-лабораторная ремиссия достигнута у 4 пациентов.
Для оценки антидеструктивного эффекта ГКС Я.А. Сигидиным и соавт. [80] проведено контролируемое клинико-рентгенологическое исследование у больных РА на протяжении 19 мес. : 69 человек получали преднизолон по 5-15 мг/сут.; 73 пациента - НПВП. К концу наблюдения достоверного улучшения клинико-лабораторных показателей активности РА в обеих группах не произошло. В то же время различия в прогрессировании суставной деструкции по рентгенологическим данным оказались значительными и достоверными (р 0,01), т.е. коэффициенты прогрессирования сужения суставных щелей и эрозивного артрита у больных первой группы были существенно меньше, чем во второй.
Результаты исследований Е.Л.Насонова и соавт. [65] показали, что низкие дозы ГКС с метотрексатом достоверно уменьшают клинико-лабораторные проявления активности РА, а эффективность терапии по критериям АКР к 12 мес. лечения достоверно выше, чем у пациентов с монотерапией метотрексатом. О.В.Симонова и Б.Ф.Немцов [83] обследовав 145 больных достоверным РА (I группа - 76 человек лечились метотрексатом и малыми дозами преднизолона;11 группа - 69 человек, принимали метотрексат) приходят к выводу о том, что комбинированная терапия метотрексатом и преднизолоном сопровождается быстрым и выраженным клиническим эффектом, положительно влияет на внесуставные проявления, улучшает общие результаты лечения, замедляет темпы костно-хрящевой деструкции.
Таким образом, длительное применение ГКС в низких суточных дозах достоверно замедляет костно-хрящевую деструкцию у больных РА. Установлено также, что малые дозы ГКС при длительном применении не обязательно приводят к остеопорозу [80]. За счет угнетения синтеза провоспалительных цитокинов и увеличения физической активности больных малые дозы ГКС могут даже препятствовать развитию остеопороза [43, 80]. Замедление прогрессирования костно-хрящевой деструкции у больных РА, наблюдаемое при лечении малыми дозами ГКС,свидетельствует об истинном базисном их эффекте. Это позволяет считать, что ГКС обладают не только противовоспалительным и иммунодепресивным свойствами, но и вероятно антидеструктивным эффектом. Если следовать традиционному делению антиревматоидных препаратов на быстро действующие противовоспалительные и медленно действующие базисные, то ГКС обладают свойствами обеих групп.
Комбинированная базисная терапия больных ревматоидным артритом метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком
Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком назначена 36 больным достоверным серопозитивным (у 28) и серонегативным (у 8) РА.
В течение первых 6 мес. лечения у 6 (16,6%) обследованных отмечались побочные реакции, из-за чего комбинированная базисная терапия была отменена. Результаты комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком через 6 мес. лечения оценены у 30 человек. Следовательно, вероятность продолжения комбинированной базисной терапии в данной группе составила 83,3%.
Динамика показателей активности воспалительного процесса у больных РА, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком представлена в табл. 12.
Из табл.12 обращает на себя внимание статистически достоверное снижение всех показателей активности воспалительного процесса у больных РА через 6 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком по сравнению с аналогичными показателями до лечения.
Результаты 6 мес. комбинированной базисной терапии в сочетании с ГКС и диклофенаком у больных РА данной группы оценены и приведены на рис.4.
Из рис.4 видна значительная частота удовлетворительного эффекта (63,3%), достигнутого у 19 больных РА в результате 6 мес. комбинированной базисной терапии в сочетании с ГКС и диклофенаком. ПВА у этой группы обследованных уменьшился на 20-100 баллов, а конечные значения ПВА соответствовали 60-140 баллам: ЧПС ни в одном случае не доходило до нуля; СОЭ нормализовалось лишь у 6 человек; ОСЗ пациентами была более 10 мм. Продолжительность утренней скованности, интенсивность боли, число болезненных суставов и индекс Ричи уменьшились на 1/3 от исходных величин.
У 10 (33,3%) человек этой группы был достигнут хороший терапевтический эффект: ПВА уменьшился более чем на 100 баллов; конечные значения ПВА были 60 баллов; утренняя скованность, интенсивность боли, число болезненных суставов и суставной индекс Ричи уменьшились на 2/3 от исходных значений. Следует отметить, что ни в одном случае из 10 конечное значение ПВА не стало 10 баллов. Это свидетельствует о том, что полноценной клинико-лабораторной ремиссии заболевания не достигнуто ни у кого.
Индивидуальный анализ клинических и лабораторных показателей активности у больных РА с хорошим эффектом показал, что в 6 случаях ЧПС дошло до нуля, СОЭ достигла нормы у всех 10 человек, но ОСЗ пациентами во всех случаях была 10 мм. Приводим клиническое наблюдение.
Клинический разбор этого случая показывает, что исходный ПВА был 147 баллов, а через 6 мес. комбинированной базисной терапии он стал равен 35 баллам, т.е. ПВА уменьшился за этот период более чем на 100 баллов, а итоговое значение ПВА оказалось 60 баллов, что по современным стандартам соответствует хорошему терапевтическому эффекту. Тем, не менее по данным ПВА ремиссии заболевания не достигнуто. Однако, дальнейшее наблюдение за больным показало устойчивость клинико-лабораторных показателей.
Через 12 мес. непрерывной комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком: утренняя скованность не превышает 10 мин., ЧПС 0, число болезненных суставов 4, суставной индекс Ричи 6 баллов, интенсивность боли 0,6 балла, ОСЗ пациента 20 мм, СОЭ 7 мм/час. ПВА: 10x0+7+20=27 баллов. Следовательно, в данном случае речь идет об относительной клинико-лабораторной ремиссии заболевания, хотя показатель ОСЗ приравнивается к 20 мм. При наличии двусторонней локтевой девиации и амиотрофии межкостных мышц кистей вряд ли может наступить нормализация ОСЗ - показателя, отражающего состояние здоровья пациента в целом. Мы полагаем, что в данном случае ОСЗ пациента является не столько показателем степени активности воспалительного процесса у больного РА, сколько отражением преобладания полиферативных изменений в костно-суставном аппарате.
На фоне проводимой терапии удалось отменить диклофенак и уменьшить дозу полькортолона до 6,5 мг/сут., но больной продолжает принимать метотрексат и плаквенил в прежних дозах.
Через 18 мес. лечения: ЧПС - О, СОЭ - 8 мм/час, интенсивность боли в суставах 1,2 балла, число болезненных суставов 4, суставной индекс Ричи 6,3 балла, ОСЗ пациента 20 мм. Общие анализы крови, мочи, биохимические анализы крови без отклонений от нормы. Глазное дно без патологии, РФ в крови положительный. Rg - графия кистей: стойкие изменения в суставах -III стадия РА (без ухудшения, но и без улучшения).
Итак, в результате комбинированной базисной терапии двумя препаратами (метотрексатом и плаквенилом) в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком удалось достигнуть относительной клинико-лабораторной ремиссии заболевания, что является существенным достижением в лечении больных РА.
Приводим второе клиническое наблюдение, показывающее терапевтическую эффективность комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком у больного, страдающего РА.
Лечение больных ревматоидным артритом метотрексатом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком
Базисная монотерапия метотрексатом в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком назначена 24 больным достоверным серопозитивным (у 19) и серонегативным (у 5) РА.
Результаты базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком через 6 мес. лечения оценены у 18 (75,0%) обследованных. У 6 (25,0%) человек в процессе лечения наблюдались побочные реакции, послужившие причиной отмены проводимой терапии. Следовательно, вероятность продолжения лечения метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком у больных данной группы составила 75,0%).
Влияние 6 мес. базисной терапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком на показатели активности воспалительного процесса у больных РА II группы представлено в табл. 19.
Из табл. 19 обращает на себя внимание статистически достоверное снижение всех показателей активности воспалительного процесса через 6 мес. базисной терапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком по сравнению с такими же показателями до лечения.
Эффективность 6 месячной базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком у больных РА II группы приведена на рис. 7(п=18)
Приведенные на рис.7 данные показывают, что в результате 6 мес. базисной монотерапии больных РА метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший эффект был достигнут у 7 (38,8%) человек: ПВА уменьшился более чем на 100 баллов; конечные значения ПВА были 60 баллов; продолжительность утренней скованности, интенсивность боли в суставах, число болезненных суставов и суставной индекс Ричи уменьшились на 2/3 от исходных величин.
Индивидуальный анализ трех составляющих ПВА показал, что из 7 больных РА с хорошим эффектом в двух случаях ЧПС достигло нуля, СОЭ нормализовалась у 4-х пациентов, ОСЗ пациентами во всех случаях была больше 15 мм. Ни в одном случае конечное значение ПВА не стало 10 мм, что свидетельствует об отсутствии клинико-лабораторной ремиссии заболевания.
Из 18 больных РА данной группы у 11 (61,1%) человек констатирован удовлетворительный эффект: ПВА уменьшился от 20 до 100 баллов; конечные значения ПВА соответствовали 60-140 баллам; продолжительность утренней скованности, интенсивность боли, число болезненных суставов и индекс Ричи уменьшились на 1/3 от исходных величин.
Наблюдения за больными РА данной группы в течение 6 мес. базисной терапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком показали, что хороший эффект через 2, 3 и 4 мес. непрерывного лечения был достигнут соответственно у 1, 5 и 1 больного; удовлетворительный эффект — соответственно у 3, 5 и 3 пациентов. При статистической обработке материала оказалось, что хороший эффект, достигнутый у 7 больных РА, был установлен через 90,3±17,2 дня; удовлетворительный эффект у 11 больных РА - через 87,3±20,9 дня.
Из 24 больных РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком в течение 6 мес. лечения, выбыли из исследования 6 пациентов, в том числе 2 с внесуставными проявлениями (лимфаденопатия - у 2). Из оставшихся 18 больных РА данной группы внесуставные проявления были обнаружены у 8 (44,4%) человек (РУ-у 3, полиамиотрофия - у 2, синдром Шегрена — у 1 и миокардит - у 2).
Через 6 мес. базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком внесуставные проявления ликвидированы у 5 человек ( РУ-у 3 и миокардит - у 2); у остальных 3-х пациентов (полиамиотрофия - у 2 и синдром Шегрена — у 1) внесуставные проявления были резистентны к проводимой терапии.
Из 18 больных РА данной группы контрольная Rg-графия кистей через 6 мес. лечения проведена 16 пациентам. Случаев Rg-oro прогрессирования ревматоидного процесса в суставах не было обнаружено ни у кого.
Результаты базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком у больных РА II группы через 12 мес. лечения представлены в табл. 20.
Из табл. 20 видно, что через 12 мес. базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком все показатели активности воспалительного процесса были достоверно ниже по сравнению с аналогичными данными до лечения. Вместе с тем при сопоставлении показателей воспалительной активности через 6 и 12 мес. лечения ни в одном случае достоверное различие не получено. Это свидетельствует о фиксированном успехе достигнутой 6 месячной терапии, который сохраняется и к 12 мес. лечения.
К 12 мес. базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком выбыла из исследования 1 больная (прекратила обследоваться по личным мотивам). Следовательно, вероятность продолжения лечения у больных РА данной группы составила 70,8% (т.е. 17 человек из 24 возможных).
Через 12 мес. базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший терапевтический эффект сохраняется у 7 (41,1%) и удовлетворительный эффект - у 10 (58,8%) больных данной группы.
Из 3-х больных РА данной группы с внесу ставными проявлениями, последние, через 12 мес.лечения, исчезли у 2. Лишь в одном случае -синдром Шегрена был резистентен к проводимой базисной и противовоспалительной терапии.
Контрольная Rg-графия кистей через 12 мес. лечения проведена 16 больным РА данной группы. В одном случае установлено прогрессирование костно-хрящевой деструкции - на фоне остеопороза и сужения суставных щелей появились костные эрозии в проксимальных межфаланговых суставах кистей.
Побочные реакции базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком за 12 мес. лечения констатированы у 6 (25,0%) человек из 24 обследованных и приведены в табл. 21.
