Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Критерии отбора больных 35
2.2. Характеристика больных, включенных в исследование 37
2.3. Изучавшееся лечение 41
2.4. Методы оценки состояния больных РА 44
2.5. Оценка результатов исследования 48
2.6. Статистическая обработка данных 54
Глава 3. Результаты исследования 56
3.1. Ход исследования 56
3.2. Оценка эффективности тройной терапии 61
3.3. Оценка эффективности монотерапии МТ 66
3.4. Сравнение эффективности тройной терапии и монотерапии МТ 71
3.5. Оценка прогрессирования рентгенологических признаков деструкции суставов 78
3.6. Анализ факторов, способных потенциально влиять на эффективность сравниваемых видов лечения 84
3.7. Переносимость изучавшегося лечения 86
3.8. Наблюдение больных, завершивших исследование 99
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 107
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Список использованной литературы 122
- Характеристика больных, включенных в исследование
- Методы оценки состояния больных РА
- Оценка прогрессирования рентгенологических признаков деструкции суставов
- Анализ факторов, способных потенциально влиять на эффективность сравниваемых видов лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на существенные успехи в лечении РА, терапия этого заболевания продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем ревматологии [3, 9, 93].
Современные подходы к лечению РА основаны на «агрессивной терапии» [41], целью которой является подавление аутоиммунного воспаления и предотвращение деструкции суставов на самых ранних этапах развития болезни. В последние годы внимание привлечено в основном к изучению лечебных возможностей антицитокиновых и других, так называемых биологических препаратов, которые, судя по результатам краткосрочных исследований, характеризуются высокой клинической эффективностью и антидеструктивным действием при РА [21, 28, 34]. Вместе с тем, в лечении РА по-прежнему высоко оцениваются традиционные средства, модифицирующие течение этого заболевания (базисная терапия), в первую очередь, метотрексат, лефлуномид и сульфасалазин [6]. Эти препараты применяются в течение многих лет, их эффективность и переносимость изучена (в отличие от антицитокиновых препаратов) не только в краткосрочных, но и долговременных исследованиях. Традиционная базисная терапия характеризуется приемлемыми для большинства пациентов фармако-экономическими параметрами. Разнообразие вариантов течения РА и индивидуальность реакции больных на отдельные лекарственные препараты (как в плане эффективности, так и переносимости) указывают на необходимость располагать широким спектром базисных средств для лечения РА.
Еще одним направлением в совершенствовании терапии РА является изучение комбинаций нескольких базисных препаратов [3, 9, 86]. Первое время о перспективы связывались с использованием комбинации двух базисных средств, но результаты соответствующих исследований оказались, в основном, разочаровывающими [35, 99]. Это стало поводом для изучения комбинирован-
ной терапии тремя традиционными базисными препаратами, в основном метот-рексатом (МТ), сульфасалазином (СС) и гидроксихлорохином (ГХ). К моменту начала нашего исследования были опубликованы результаты только двух таких работ, выполненных в одной клинике в США (O'Dell J.R. et al. [74, 75]). Было показано, что тройная терапия высокоэффективна в отношении подавления симптомов воспаления у больных РА и относительно безопасна. Эти результаты побудили нас провести собственное исследование эффективности и переносимости совместного применения метотрексата, сульфасалазина и гидрокси-хлорохина при РА, уделив особое внимание анализу стойкости сохранения эффекта в течение длительного времени и влиянию терапии на прогрессирование рентгенологических признаков деструкции суставов.
Цель исследования
Оценить эффективность и переносимость тройной комбинированной терапии метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином у больных ревматоидным артритом.
Задачи исследования
Сравнить клиническую эффективность и переносимость комбинированного применения трех базисных препаратов (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) и монотерапии метотрексатом на протяжении длительного (24-месячного) открытого проспективного рандомизированного исследования.
Изучить сравнительное влияние тройной комбинированой терапии и монотерапии метотрексатом на показатели рентгенологического прогресси-рования деструкции суставов.
Научная новизна
Впервые в России проведено исследование, позволившее оценить (в сравнительном аспекте) эффективность и переносимость тройной комбинированной базисной терапии (совместное применение метотрексата, сульфасалази-на и гидроксихлорохина) у больных ревматоидным артритом. Примененный в данном исследовании новый методический подход (оценка устойчивости клинического эффекта в процессе долговременного лечения) позволил выявить значимые в практическом отношении различия между отдельными видами базисной терапии РА и поэтому полезен для их всесторонней характеристики.
Практическая значимость
Установлена высокая и устойчивая эффективность, а также удовлетворительная переносимость совместного применения метотрексата, суль-фасалазина и гидроксихлорохина у больных РА, что расширяет возможности фармакотерапии РА. Комбинированное применение этих препаратов может быть рекомендовано для лечения больных активным РА в качестве терапии «первого ряда» при условии обеспечения адекватного контроля лечения.
Показано, что постепенное повышение дозы метотрексата с 7,5 до 17,5 мг в неделю позволяет у многих больных РА повысить эффективность как монотерапии этим препаратом, так и тройной базисной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
Тройная базисная терапия (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихло-рохин) высокоэффективна у больных активным РА.
Существенным преимуществом изучавшейся тройной базисной терапии по сравнению с монотерапией метотрексатом является устойчивость значительного клинического эффекта (улучшение по критериям ACR >50%) на протяжении 15 месяцев.
Тройная базисная терапия (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) сопоставима с монотерапией метотрексатом МТ в отношении частоты достижения значительного клинического эффекта (ACR >50), динамики основных клинических проявлений РА, снижения активности РА (индекс DAS), улучшения функционального статуса (индекс HAQ) пациентов, влияния на прогрессирование рентгенологических признаков деструкции суставов, возможности снижения одновременно применявшихся кортикостероидных препаратов и НПВП.
Изучавшаяся тройная базисная терапия по переносимости сопоставима с монотерапией метотрексатом.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Апробация работы
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 9 декабря 2008 года.
Внедрение в практику
Применение тройной базисной терапии (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) внедрено в практику Института ревматологии РАМН.
Характеристика больных, включенных в исследование
Общая характеристика 60 больных, включенных в данное исследование, представлена в таблице 1. В исследование были включены 51 женщина и 9 мужчин в возрасте от 22 до 75 лет (средний возраст 53,6± 12,8 лет). Средняя длительность заболевания составляла 3,2±4,0 года. 54 (90%) больных были серопозитивны по ревматоидному фактору. Исходно обе сравниваемые группы пациентов были сопоставимы по всем основным клиническим и демографическим показателям (таблица 1). В группе с применением тройной терапии было несколько (статистически недостоверно) больше пациентов с давностью заболевания до 1 года (соответственно, 43,3% и 30% пациентов, р = 0,30; метод %2 с поправкой Йетса). Внесуставные проявления РА имели место у 21 больного (35%). Субфебрилитет отмечался у 6 больных, подкожные ревматоидные узлы — у 11 больных, периферическая лимфаденопатия - у 5 больных, дигитальный артериит - у 2 больных, эписклерит - у 1 больного. У отдельных больных отмечалось не сколько внесуставных проявлений. Сопутствующие заболевания выявлены у 45 больных (75%), в том числе: артериальная гипертензия - у 10 больных, ишемическая болезнь сердца - у 4 больных, хронический пиелонефрит - у 4 больных, мочекаменная болезнь - у 4 больных, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения - у 3 больных. Распределение внесуставных проявлений РА и сопутствующих за болеваний в двух группах больных было сравнимым.
В данном исследовании проводилось сравнительное изучение двух видов лечения: тройной базисной терапии (сульфасалазин, гидроксихлорохин и метот-рексат) и монотерапии метотрекстатом. С помощью рандомизации больные, соответствующие критериям отбора в исследование, были разделены на 2 группы.
Рандомизация пациентов проводилась с использованием карточек, на которых указывалось название одного из двух видов изучавшейся терапии (ме-тотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин или метотрексат). Карточки пе ретасовывались и помещались в непрозрачные конверты. На конвертах надписывались порядковые номера (от 1 до 60). Эта процедура осуществлялась заранее руководителем исследования. После проверки критериев включения и исключения руководителем исследования вскрывался конверт с очередным порядковым номером, и больному назначалось то изучавшееся лечение, которое было указано на карточке во вскрытом конверте.
Применялись сульфасалазин производства компании KRKA (Словения), плаквенил производства компании Sanofi-Synthelabo (Великобритания) и ме-тотрексат производства компании Ebewe, Австрия (у большинства пациентов).
Начальная доза МТ в обеих лечебных группах составляла 7,5 мг в неделю (разовая доза 2,5 мг принималась через каждые 12 часов), а затем повышалась, как указано ниже. Суточная доза СС составляла - 2 г, а ГХ - 200 мг.
Начальный период лечения проводился следующим образом. Пациентам, рандомизированным в группу с применением комбинированной терапии, в течение первой недели исследования назначался только ГХ. При отсутствии неблагоприятных явлений, связываемых с ГХ, со второй недели присоединялся СС. Начальная доза СС составляла 0,5 г в сутки. Затем, при отсутствии побочных реакций, связываемых с СС, его суточная доза повышалась каждые 3 дня на 0,5 г до достижения 2,0 г. Прием МТ начинался с 4 недели исследования (7,5 мг в неделю). Суточные дозы СС и ГХ оставались стабильными на протяжении всего исследования. Пациентам, рандомизированно отобранным для применения монотерапии МТ, этот препарат применялся в начальной дозе 7,5 мг в неделю.
В соответствии с условиями данного исследования дозы МТ у каждого пациента в обеих лечебных группах должны были дважды повышаться на 5 мг через 3 и через 6 месяцев терапии метотрексатом. Это осуществлялось при условии отсутствия ремиссии РА и нежелательных реакций, препятствующих увеличению дозы. Таким образом, стабильные дозы изучавшейся терапии у большинства больных применялись, начиная с 7 месяца исследования.
В соответствии с условиями данного исследования МТ временно отменялся (на срок до 2 недель) в случае: (1) повышения [более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)] активности трансаминаз в сыворотке, (2) снижения (менее чем до 3,0 х 10 мм ) количества лейкоцитов в крови или (3) снижения (менее чем до 1,0 х 10 мм ) количества тромбоцитов в крови. При возникновении неблагоприятных явлений, связывавшихся с МТ (со стороны желудочно-кишечного тракта, а также гепатологических и/или гематологических), назначалась фолиевая кислота в суточной дозе 1-2 мг для ежедневного приема (кроме дней приема МТ). Решение о возобновлении приема МТ принималось после дополнительного обследования, включавшего контроль лабораторных показателей. В случае возобновления приема МТ применялась доза, на 2,5 мг меньшая предыдущей (но не ниже 7,5 мг в неделю). В случае перерыва в приеме МТ, длившегося более 2 недель, пациент исключался из исследования. Аналогичный принцип использовался и в отношении применения СС и ГХ.
В случае отсутствия эффекта лечение пациента прекращалось. Неэффективной считалась терапия, которая не приводила к 20% улучшению по критериям ACR после 9 месяцев исследования. К категории «отсутствие эффекта» относились также те пациенты, у которых в процессе терапии отмечалось воспаление новых суставов.
У всех пациентов течение РА до начала данного исследования характеризовалось стойко сохранявшейся активностью. Исходно все 60 пациентов принимали НПВП (диклофенак или нимесулид), 33 (55%) больных - НПВП и преднизолон (или метилпреднизолон); доза этих препаратов не менялась в течение 4 недель, предшествующих началу исследования. Суточная доза предни-золона не превышала 10 мг (у 9 больных она составляла 10 мг, у остальных - 5-7,5 мг). Преднизолон (или метилпреднизолон) принимали 17 больных, получавших комбинированную терапию, и 16 больных, получавших монотерапию метотрексатом. В течение исследования «фоновая» терапия не наращивалась.
Методы оценки состояния больных РА
Перед назначением изучавшихся базисных препаратов всем пациентам было проведено комплексное обследование с целью уточнения основного диагноза и сопутствующих заболеваний, в том числе: рентгенологическое исследование суставов кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции, органов грудной клетки (исследования проводились в рентгенологическом отделении Института ревматологии РАМН; зав. рентгенологтческим отделением — д.м.н. А.В.Смирнов); определение РФ (латекс-тест; положительным латекс-тест признавался при выявлении аглютинации в титре 1:80), определение С-реактивного белка (исследование методом радиальной иммунодиффузии) (исследования проводились в лаборатории клинической иммунологии Института ревматологии РАМН; зав. иммунологической лабораторией - д.м.н., профессор А.И. Сперанский), клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение активности трансаминаз, концентрации креатинина, мочевины, билирубина, общего белка и других биохимических показателей в сыворотке крови (исследования проводились в клинической лаборатории Института ревматологии РАМН, зав. биохимической лабораторией - к.б.н. Л.Н. Кашни-кова). Для оценки степени выраженности суставного синдрома использовались следующие количественные показатели: число болезненных суставов (ЧБС) - количество суставов, в которых при пальпации врачом отмечалась боль. Оценивались 68 суставов: ви-сочно-нижнечелюстные, акромиально-ключичные, грудино-ключичные, плечевые, локтевые, лучезапястные, пястно-фаланговые, межфаланговые первых пальцев кистей, проксимальные межфаланговые кистей, дистальные межфаланговые кистей, тазобедренные (боль оценивалась во время пассивных движений), коленные, голеностопные, таранно-пяточные, плюсне-фаланговые, межфаланговые первых пальцев стоп, проксимальные межфаланговые стоп [36];. число припухших суставов (ЧПС) - количество суставов, в которых при осмотре врачом отмечена припухлость.
Оценивались 66 суставов (те же, что указаны выше, за исключением тазобедренных) [36]; суставной индекс Ричи (СИР) - числовое выражение интенсивности боли при пальпации врачом 53 суставов пациента. В данном случае учитывались те же суставы, что и при оценке ЧБС, за исключением дис-тальных межфаланговых суставов кистей и проксимальных межфалан-говых суставов стоп; но с включением шейного отдела позвоночника и Шопаровых суставов). Боль при пальпации градуировалась следующим образом: 0 - отсутствие боли, 1 - слабая боль (пациент сообщает о болевых ощущениях), 2 - умеренная боль (пациент морщится при пальпации), 3 - сильная боль (пациент отстраняет пальпируемую область). Максимально возможное значение СИР составляет 78 баллов, т.к. пястно-фаланговые суставы каждой кисти, проксимальные межфаланговые суставы каждой кисти, плюсне-фаланговые суставы каждой стопы, ви-сочно-нижнечелюстные, ключично-акромиальные и грудино-ключич-ные суставы оцениваются как 1 сустав (по максимально пораженному суставу) [98]; Для оценки ряда обобщенных показателей использовалась 100-миллиметровая визуальная аналоговая шкала (ВАШ) [59], с помощью которой определялись: Боль в суставах (за предшествующую визиту неделю): 0 мм — отсутствие болей в суставах, 100 мм - наиболее интенсивная боль, которую когда-либо испытывал пациент. Общая оценка состояния здоровья по мнению пациента (СЗП) (за предшествующую визиту неделю): 0 мм - очень хорошее, 100 мм - очень плохое. Общая оценка активности заболевания врачом; 0 мм - активности нет, 100 — максимально возможная активность. Для количественной оценки активности РА использовался индекс DAS (Disease Activity Score) [97], который определялся по следующей формуле: DAS = 0,54 V(CHP) + 0,065 (ЧПС) + 0,33 Ьп(СОЭ) + 0,007 СЗП Сокращения: СИР - суставной индекс Ричи; ЧПС - число припухших суставов; оценивались 44 сустава: акромиально-ключичные, грудино-ключичные, плечевые, локтевые, лучезапястные, пястно-фаланговые, межфаланговые первых пальцев кистей, проксимальные межфаланговые кистей, коленные, голеностопные, плюсне-фаланговые; максимальное значение 44 балла; СОЭ - скорость оседания эритроцитов (мм/час) по Westegren; Ln - натуральный логарифм; СЗП - общая оценка состояния здоровья пациентом по ВАШ. Считается, что значения индекса DAS 1,6 - 2,4 соответствуют низкой активности; значения 2,4- 3,7 - умеренной активности и значения 3,7 - высокой активности PA. DAS 1,6 соответствует ремиссии [5].
Рентгенологическая оценка изменений суставов проводилась по отечественной классификации РА (2007 г.) [8]: I стадия. Небольшой околосуставной остеопороз. Единичные кистевидные просветления костной ткани. Незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах. II стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Единичные эрозии суставных поверхностей (1 - 4). Небольшие деформации костей. III стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более). Множественные выраженные деформации костей. Подвывихи и вывихи суставов. IV стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной (распространенный) остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Множественные эрозии костей и суставных поверхностей. Множественные выраженные деформации костей. Подвывихи и вывихи суставов. Единичные (множественные) костные анкилозы. Субхондральный остеосклероз. Остеофиты на краях суставных поверхностей.
Оценка прогрессирования рентгенологических признаков деструкции суставов
Оценка прогрессирования рентгенологических признаков деструкции суставов проводилась методом Sharp/van der Heijde (модифицированный метод Шарпа) у 46 пациентов.
Оценивались рентгенограммы кистей и стоп пациентов, получавших изучавшееся лечение не менее 9 месяцев. Анализ результатов проводился по принципу «intent to treat».
Рентгенологическая оценка в группе с применением тройной терапии проводилась у 26 из 27 больных, включенных в анализ эффективности (одна пациентка выбыла из исследования через 6 месяцев вследствие нарушения протокола). Рентгенологическая оценка в группе с применением монотерапии МТ проводилась у 20 из 27 пациентов, вошедших в анализ эффективности. У 7 пациентов этой группы повторная рентгенография суставов не проводилась по следующим причинам: 3 пациента выбыли из исследования преждевременно и не смогли явиться на заключительный визит из-за НЯ (лимфома, рак желудка, перелом шейки бедренной кости); двое больных были исключены из исследования в связи с неэффективностью терапии (через 6 и 8 месяцев исследования); одна пациентка трагически погибла; у одной пациентки были потеряны исходные рентгенограммы.
Основные характеристики больных, включенных в исследование (п=60), и больных, у которых проводилась рентгенологическая оценка (n = 46), были сопоставимы (таблица 8).
За период исследования (24 месяца) количество эрозий и суженных суставных щелей возросло, как у больных, получавших тройную терапию, так и монотерапию метотрексатом (таблица 9). В обеих лечебных группах за период исследования медиана счета эрозий возросла на 1 балл. Медиана счета суженных суставных щелей увеличилась на 8 баллов в группе с применением тройной терапии и на 7 баллов - в группе с применением монотерапии МТ. Медиана общего счета увеличилась на 10 баллов у пациентов, получавших тройную терапию, и на 6,5 баллов у больных, получавших монотерапию МТ. При сравнении динамики счета эрозий, счета сужения суставных щелей и общего счета статистически значимых различий между лечебными группами выявлено не было (таблица 9) (U-тест Манн-Уитни). Как следует из приведенных данных, в количественном отношении прирост эрозий за 24 месяца был невелик. Отсутствие прогрессирования эрозивных изменений выявлено у 37,0% пациентов, получавших тройную терапию, и у 33,3% пациентов, получавших монотерапию МТ (различие не значимо, р = 0,759; двухсторонний метод Фишера).
Итак, оценка прогрессирования рентгенологических признаков деструкции суставов методом Sharp/van der Heijde не выявила статистически значимых различий между сравнивавшимися лечебными группами ни по одному показателю (счет эрозий, счет сужения суставных щелей и общий счет).
Анализ факторов, способных потенциально влиять на эффективность сравниваемых видов лечения
К ним относились все серьезные НЯ, за исключением язвы 12-перстной кишки, а также еще 6 случаев НЯ, не относившихся к категории серьезных, которые наблюдались у двух больных, получавших монотерапию метотрексатом [рецидивирующий herpes simplex (n = 1) и острый бронхит (п = 1)], и у четырех пациентов, получавших комбинированную терапию [аллергическая сыпь на сульфаса-лазин (п = 1), дистрофия сетчатки (п = 1), образование камня в почке (n = 1), плановая операция по поводу грыжи диска L5 -SI (n = 1)].
За исключением плановой операции на позвоночнике, все вышеперечисленные НЯ считались связанными с изучавшейся терапией.
Серьезные НЯ наблюдались у 9 пациентов: у 2 больных, получавших тройную терапию, и у 7 - получавших монотерапию метотрексатом (различия не значимы, р = 0,146; двухсторонний метод Фишера). В группе с применением тройной терапии наблюдались следующие серьезные НЯ: туберкулез легких (п = 1) и впервые выявленная язва 12-перстной кишки (n = 1). В группе с применением монотерапии МТ отмечались следующие серьезные НЯ: лимфома (п = 1), рак желудка (п = 1), лекарственный гепатит (п = 1), пневмония (n = 1), гнойный отит, потребовавший госпитализации (п = 1), herpes zoster (n = 1) и перелом шейки бедренной кости (n = 1). Все вышеперечисленные серьезные НЯ, за исключением рака желудка и перелома шейки бедренной кости, считались нами связанными с изучавшимся лечением. Все пациенты с серьезными НЯ, кроме больной с впервые выявленной язвой двенадцатиперстной кишки, выбыли из исследования. Язва двенадцатиперстной кишки зарубцевалась в течение 10 дней, что потребовало лишь кратковременного перерыва в лечении (менее двух недель), допускавшегося протоколом исследования.
Крупноклеточная лимфобластная лимфома с поражением аксиллярных лимфатических узлов развилась у больной (К., 71 год) серопозитивным РА(давность болезни 1 год, рентгенологическая стадия II, активность III степени, ревматоидный узелок, ФК III.) Лимфома была диагностирована через 18 месяцев после включения в исследование на фоне лечения метотрексатом в дозе 10 мг в неделю. Больная скончалась от лимфомы через 1,5 года после выявления этого заболевания.
Лекарственный гепатит развился у больной (Б., 63 лет) серопозитивным РА (давность болезни 1 год, рентгенологическая стадия III, активность III степени, ФК III). Через 9 месяцев исследования, на фоне лечения метотрексатом в дозе 10 мг в неделю возникли тошнота, боли в правом подреберье. При обследовании отмечены иктеричность склер, мягкого неба и кожи, небольшое увеличение размеров печени, повышение активности АЛТ в сыворотке до 480 ед/л, ACT — 570 ед/л (ВГН составляла, соответственно, 30 и 38 ед/л), общего билирубина до 30,0 мкмоль/л, прямого - 7,1 мкмоль/л (ВГН составляла, соответственно, 20,5 и 5,1 мкмоль/л). Маркеры вирусных гепатитов В и С выявлены не были. Гепатологом установлен диагноз лекарственного гепатита. После отмены МТ и назначения дополнительного лечения (диета, витаминотерапия, эссливер форте) боли в правом подреберье и желтушность кожных покровов исчезли, нормализовались размеры печени и уровень трансаминаз и билирубина. Больная исключена из исследования, в последующем в качестве базисной терапии получала сульфасалазин.
Острая левосторонняя нижнедолевая пневмония развилась у больной (С, 48 лет) серопозитивным ревматоидным артритом (давность болезни 4 года, рентгенологическая стадия III, активность III степени, ФК III). Пневмония развилась в первый месяц исследования, на фоне применения МТ в дозе 7,5 мг в неделю. МТ был отменен, проводилась успешная антибиотикотерапия. Больная была исключена из исследования. После излечения от пневмонии пациентке продолжено применение МТ, который переносился хорошо.
Гнойный отит, потребовавший госпитализации, развился у больной (М., 26 лет) серопозитивным ревматоидным артритом (давность болезни 1,5 года, рентгенологическая стадия III, активность III степени, ревматоидный узелок, ФК III). Отит развился через 12 месяцев исследования на фоне приема МТ в дозе 12,5 мг в неделю и преднизолона в суточной дозе 5 мг. Лечение МТ было прекращено. Отит был излечен консервативной терапией.
Herpes zoster возник у больной (Р., 63 лет) серопозитивным ревматоидным артритом (давность болезни 2 года, рентгенологическая стадия III, активность III степени, ФК III) через 18 месяцев исследования на фоне приема МТ (15 мг в неделю) и метипреда (2 мг в сутки). После купирования симптомов herpes zoster и исключения из исследования пациентке был назначен лефлуномид.
Помимо НЯ, связывавшихся с изучавшейся терапией, у пациентов, получавших монотерапию МТ, отмечалось еще 2 серьезных НЯ: рак желудка и перелом шейки бедренной кости.
Аденокарцинома антрального отдела желудка была выявлена у пациента (М., 65 лет) с серопозитивным РА (давность болезни 1,0 год, рентгенологическая стадия II активность III степени, ФК III). Рак желудка был диагностирован через 12 месяцев от начала исследования (во время гастроскопии, которая проводилась в связи с появлением у больного тошноты и болей в эпигастральной области). Перед включением в исследование жалоб и объективных данных, указывающих на поражение желудочно-кишечного тракта, не было. Больной скончался через год после выявления опухоли желудка. Вскрытия не проводилось.
Травматический перелом шейки левой бедренной кости (бытовая травма, падение на улице) произошел у больной (С, 75 лет) серопозитивным РА (давность болезни 2 года, рентгенологическая стадия III, активность III степени, ФК III.) Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия, хронический колит, хронический фарингит. Перелом произошел через 18 месяцев исследования на фоне применения метотрексата (10 мг в неделю) и метипреда (4-2 мг в сутки). Клинических признаков остеопороза, в частности, переломов костей в анамнезе не было. Исходная денситометрия пациентке не проводилась. По поводу перелома было проведено хирургическое лечение.
