Содержание к диссертации
Введение
Глава І. Обзор литературы 16
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе ревматических заболеваний
1.2. Патология сердечно - сосудистой системы при ревматических заболеваниях 17
1.2.1.Сердечная недостаточность 21
І.2.2. Вегетативная функция 28
1.3. Катехоламины 31
1.4. Серотонин 36
1.5. Кортикостероиды 39
Глава II. Клиническая характеристика больных и методы исследования 45
II. 1. Клиническая характеристика больных 45
II. 2. Методы исследования 50
Глава III. Ассоциации показателей гемодинамики и функционального состояния нейрогуморальной системы у больных системной красной волчанкой 61
Глава IV. Ассоциации показателей гемодинамики и функционального состояния нейрогуморальной системы у больных системной склеродермией 83
Глава V. Обсуждение результатов 98
Выводы 109
Практические рекомендации 110
Список литературы 111
- Современные представления об этиологии и патогенезе ревматических заболеваний
- Патология сердечно - сосудистой системы при ревматических заболеваниях
- Клиническая характеристика больных
- Ассоциации показателей гемодинамики и функционального состояния нейрогуморальной системы у больных системной склеродермией
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматические заболевания (РЗ) относятся к процессам, в развитии которых аутоиммунные механизмы играют ведущую роль [37; 232; 124; 318]. Регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется большим числом биологически активных веществ, среди которых особое место занимают цитокины - низкомолекулярные белковые молекулы, обеспечивающие процессы межклеточных коммуникаций [30; 31; 38; 96; 210; 291; 188].
В целом, при системных РЗ аутоиммунные и иммунокомплексные патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, которая определяется общей генетической предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции и ослаблению выведения ИК и сходными механизмами развития воспаления и тканевой деструкции, опосредуемой аутоантите-лами и иммунными комплексами [30; 107; 287; 253; 116; 198].
Общеизвестно, что многие системные РЗ являются непосредственной причиной смерти больных и заметно сокращают продолжительность их жизни. К сожалению, отечественная статистика не фиксирует эти заболевания как причину смерти, поэтому данные о вызываемой РЗ смертности в российской популяции отсутствуют. Актуальной задачей отечественной ревматологии является дальнейшее углублённое изучение инфекционных, генетических и средовых факторов, способствующих развитию РЗ, их патогенетических механизмов и клинической гетерогенности, совершенствование и внедрение в практику новых методов профилактики, ранней диагностики и лечения с учётом не только клинической, но и экономической эффективности и целесообразности, а также совершенствование организации ревматологической службы [39].
Поражение сердечно - сосудистой системы - одна из важных причин тяжести и смертности у пациентов с СКВ [110; 98]. Вовлечение сердца является общей находкой при аутоиммунных ревматических заболе-
ваниях. Хотя клинически преимущественно не проявляются, потенциальные угрожающие жизни состояния хорошо известны [158].
Однако частота поражений сердца при СКВ, по данным разных авторов, чрезвычайно разнообразна и встречается, по данным различных источников, у 54% - 73,3% пациентов. Достаточно противоречивы сообщения о распространённости нарушений функции левого желудочка у 5 -10% пациентов, гипертрофии левого желудочка в 10-21% случаях, наличия систолической сердечной недостаточности 6,4 - 27,6%, лёгочной гипертензии у 13 - 16% больных СКВ. Подобная противоречивость, прежде всего, объясняется тем, что клинические проявления указанных нарушений не выражены и обнаруживаются преимущественно при эхокар-диоскопическом исследовании [21; 219; 140; 70; 288; 257; 192; 33; 8].
Весьма неоднозначны сообщения об ассоциации между активностью, длительностью и выраженностью сердечно - сосудистых проявлений у больных СКВ. В ряде исследований отмечена взаимосвязь между увеличением активности процесса и присоединением сердечно - сосудистых осложнений [278], в частности, между активностью SLEDAI и диа-столической дисфункцией левого желудочка у больных СКВ [164]. В то же время, в других работах корреляции между активностью процесса, длительностью заболевания и выраженностью сердечных проявлений и сердечной патологией отмечено не было [231].
Сообщения о выраженности систолической дисфункции у больных СКВ достаточно противоречивы. Так, согласно одним исследованиям, не было отмечено снижения систолической функции, при одновременном значительном снижении диастолической функции левого желудочка [292; 140; 134; 8]. При оценке средних показателей фракции выброса левого желудочка (LVEF) при ССД они составляли - 59%, при СКВ - 61%. Уменьшение LVEF (т.е. менее 50%) было отмечено лишь у 19% пациентов с ССД и у 8% пациентов с СКВ [71].
Однако, согласно другим сообщениям, у больных СКВ, наряду с диастолическими, отмечались нарушения систолической функции левого
желудочка, сопровождающиеся развитием застойной сердечной недостаточности, особенно проявляющиеся при физической нагрузке [290; 161; 301; 33; 142].
У пациентов с ССД часто имеется латентное поражение сердца, которое может играть важную роль в прогрессировании заболевания и смертности [218]. Поражение сердца отмечено у 48,3% больных, что положительно коррелировало с возрастом и успешностью лечения ССД. Поражение миокарда зарегистрировано в 37,9% случаев, поражение перикарда в 13,8%. Нарушения ритма и проводимости было выявлено у 6,9% и 27,6% пациентов соответственно [165].
Автономная нейропатия может присутствовать при разных вариантах системных заболеваний соединительной ткани даже в доклинической стадии [184]. Поскольку во время увеличения активности процесса у больных СКВ тяжесть состояния сопровождается присоединением сердечно - сосудистых осложнений [278]. Результаты исследования вегетативной нервной системы при ДБСТ крайне противоречивы. В частности, у пациентов с умеренной степенью активности СКВ отмечена избыточная активность автономной нервной системы в покое, которая ещё больше акцентируется во время стресс - теста с кортикотропинрелизинг гормоном (human corticotropin releasing hormon - hCRH) по сравнению со здоровыми субъектами. Исходные и стрессовые ответы у больных СКВ характеризовались симпатической гиперстимуляцией, что, по мнению авторов, способствует увеличению риска сердечно - сосудистых поражений [138]. Проявления симпатикотонии регистрировались у пациентов с СКВ при анализе изменений вариабельности сердечного ритма, являющихся самым ранним признаком прогрессирования желудочковой дисфункции вследствие воздействия нейроэндокринных факторов. Данный неинва-зивный метод может использоваться для ранней диагностики автономных нарушений у пациентов с левожелудочковой недостаточностью [268; 201]. Снижение вариабельности сердечного ритма и увеличение симпатической активности отмечено также у пациентов с ССД, предположи-
тельно в результате снижения чувствительности барорецепторов автономного контроля [238; 220; 187].
У больных ССД автономные дисфункции (угнетение парасимпатической системы и активация симпатической) при проведении неинва-зивных тестов сопровождаются значительным увеличением содержания катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) в покое и после физической нагрузки [144;82]. Можно предполагать участие иммунологического поражения на компоненты патогенеза нарушений автономной нервной системы у больных ДБСТ [69]. У пациентов с СКВ, ССД и РА выявлено наличие циркулирующих комплемент - фиксированных аутоанти-тел, направленных против симпатических и парасимпатических нервных структур, представленных высшими цервикальными ганглиями и блуждающим нервом [316].
В некоторых работах выявлено снижение тонуса как симпатического, так и парасимпатического отделов нервной системы у больных ревматическими заболеваниями (СКВ, ССД, НАА, ГВ), чаще с относительной парасимпатикотонией - 67% [18; 44].
Можно предположить, что функции автономной нервной системы были снижены у пациентов с заболеваниями соединительной ткани в результате воздействия аутоантител, направленных против структур автономной нервной системы [316]. Кроме того, в ряде исследований при проведении корреляционного анализа у больных СКВ не было выявлено соответствия между результатами кардиоваскулярных тестов, наличием антител к соединительной ткани и продолжительностью заболевания, типом терапии [316; 135], возрастом, активностью болезни и наличием синдрома Рейно, [187; 197; 69], счётом SLEDAI, или СОЭ [201]. Есть мнение, что применение лекарств с кардиваскулярным эффектом у больных с СКВ способно влиять на автономные функции и может быть неверно истолковано как автономные дисфункции [230].
Однако в большинстве работ базовое (исходное) и стрессовое (после физической нагрузки) состояние вегетативной нервной системы у
больных СКВ и ССД характеризуется симпатической гиперстимуляцией, что, по мнению авторов, способствует увеличению риска сердечно - сосудистых поражений и может привести к утяжелению состояния и увеличению смертности в результате сердечных ответов [138; 238; 114; 278].
Как уже было отмечено ранее, у больных ДБСТ состояние вегетативной нервной системы характеризуется симпатической гиперстимуляцией и повышением концентрации норадреналина в плазме, что способствует увеличению риска сердечно - сосудистых поражений [138; 238; 114; 278]. Так, в частности, автономная дисфункция отмечена у всех больных ССД и СКВ. Она характеризуется угнетением парасимпатической системы и активацией симпатической, особенно в раннем периоде заболевания. Отмечено также снижение инактивации катехоламинов у больных СКВ [114; 46]. Таким образом, представляется актуальным исследование взаимосвязи между концентрацией катехоламинов и карди-альных дисфункций у больных ДБСТ. Этой цели, в частности, могут служить тесты изучения артериального давления после нагрузки, характеризующие способность пациента к физическим нагрузкам и состояние симпатической активности [177]. Поскольку активность симпатических вазо-констрикторов, циркулирующих в крови, является одним из факторов, влияющим на уровень артериального давления [254]. При анализе влияния катехоламинов на кардиоваскулярную систему необходимо учитывать влияние проводимой терапии [312].
Повышенный уровень серотонина в плазме отмечен при многих ДБСТ, в том числе у пациентов с СКВ и ССД. Так в частности, при ССД повышенный уровень антител к серотонину был отмечен у 59% взрослых больных. Вероятно, повышение уровня антител к серотонину можно рассматривать как один из компенсаторных, защитных механизмов организма в ответ на избыточное локальное освобождение серотонина. Однако в имеющихся сообщениях данные о концентрации серотонина крайне противоречивы: от повышения по сравнению с контролем, до значительного снижения. Разногласия в оценке содержания (повышенное или снижен-
ное) серотонина в тромбоцитах могут быть объяснены как различием методик определения, так и тем, в какую стадию заболевания проводилось исследование и выраженностью сосудистых поражений [22; 63; 207; 226; 267].
Велико значение глюкокортикостероидов в адаптации организма к стрессовым ситуациям. Компенсаторная реакция на стресс классически описывается как активация симпатоадреналовой системы и гипоталямо -питуитрин-адренокортикальной оси. У здоровых людей в стрессовых ситуациях увеличение сердечного ритма, молочной кислоты, адреналина, норадреналина и гормона роста отражает сравниваемую физическую нагрузку и происходит по мере её возрастания, в то время как увеличение адренокортикотропного гормона, бета - эндорфина, и пролактина, наблюдается только после увеличения нагрузки более 80% V02 max. Повышение концентрации кортизола происходит только после значительной физической нагрузки. Задержка выделения кортизола может быть подготовкой к энергичной мышечной нагрузке и защитой против повреждения тканей, то есть ответы на физическую нагрузку и напряжение, с одной стороны, являются адаптацией, а с другой стороны являются защитой против нарушений гомеостаза [112].
Вдобавок к периферическим эффектам, ГКС могут влиять на симпатическую нервную систему (СНС) путём воздействия на центральное автономное ядро [106; 111; 221]. Базальный уровень кортизола являлся предиктором реактивности сердечного ритма. Отмечено, что вариабельность сердечного ритма частично основывается индивидуальными отличиями продукции кортизола. Можно предполагать, что кратковременные кардиоваскулярные ответы зависят от длительных неироэндокринных изменений [186;117].
Таким образом, важность изучения проблемы нарушений вегетативной регуляции в патогенезе сердечно - сосудистой патологии у больных СКВ и ССД является безусловной. Однако, до настоящего времени отсутствует комплексная оценка роли вышеперечисленных факторов при
различных клинических вариантах ревматических заболеваний и связь между активностью ревматического процесса и выраженностью хронической сердечной недостаточности у пациентов с РЗ.
Следовательно, комплексное клинико - инструментальное исследование особенностей нарушений вегетативной регуляции при ревматических заболеваниях имеет большое научное и практическое значение в плане уточнения конкретных механизмов их патогенеза, определения подходов к дифференциальной диагностике и терапии данных заболеваний.
Цель исследования
Целью работы явилось изучение динамики функциональных параметров сердечной деятельности, артериального давления, в сопоставлении с состоянием вегетативной нервной системы и, в частности, концентрации катехоламинов, а также серотонина и глюкокортикостероидов у больных с системной красной волчанкой и системной склеродермией.
Задачи исследования:
Изучить состояние сократительной способности левого желудочка в зависимости от активности процесса при СКВ и ССД.
Оценить значение проб с физической нагрузкой для выявления скрытых форм сердечной дисфункции у больных СКВ и ССД.
Исследовать связь кардиоваскулярных параметров с показателями функционального состояния симпатоадреналовой системы при СКВ и ССД.
Проанализировать влияние системы эндогенных глюкокорти-коидов на активность симпатической и парасимпатической систем и кар-диоваскулярные показатели.
Оценить значение проб с физической нагрузкой для оценки адаптационных возможностей вегетативной системы и системы глюко-кортикоидов у пациентов с СКВ и ССД.
Исследовать содержание серотонина и его влияние на кардио-васкулярные параметры.
Определить связь кардиоваскулярных показателей с иммунологическими параметрами (аКЛ и а-нДНК).
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка состояния вегетативного статуса, гемодинамических показателей, системы вазоактивных аминов и ГКС у больных СКВ и ССД и их изменение в ответ на физическую нагрузку с целью анализа адаптационных возможностей вегетативной системы и системы глюкокортикоидов.
Доказано исходное снижение концентрации глюкокортикоидов у больных СКВ и ССД, обратно коррелирующее: с тяжестью процесса, наличием антител к ДНК, концентрацией адреналина, норадреналина и серотонина в покое и гемодинамическими показателями (УО, КДО, КСО, КСР, КДР до нагрузки, УО, КДО, КДР, МО после нагрузки).
Выявлено повышение концентрации адреналина в покое у больных СКВ по сравнению с контрольной группой, коррелирующее с тяжестью процесса, миокардиодистрофией, наличием антител к ДНК, кардио-липину, показателем САД в покое, концентрацией норадреналина и глюкокортикоидов после нагрузки, концентрацией серотонина в покое. Отмечено исходное увеличение концентрации норадреналина в плазме у больных СКВ по сравнению с контрольной группой. Прямая корреляционная зависимость зафиксирована с тяжестью, активностью процесса, индексом клинической активности SLAM, наличием антител к ДНК, кар-диолипину, повышенной СОЭ, концентрацией адреналина и норадреналина после нагрузки, клиническими проявлениями поражения сердца, показателями САД, КДО, КСО, КСР, КДР до и после нагрузки, УО, МО, СИ и ЧСС после физической нагрузки, ДАД в покое, толщиной ЗСЛЖ и МЖП. Подобные изменения отмечены у больных с ССД.
Установлено увеличение содержания серотонина у обследованных больных до физической нагрузки и прямые корреляционные связи с тяжестью заболевания, показателем индекса активности SLAM, наличием LE-клеток, содержанием адреналина, норадреналина до и серотонина после физической нагрузки. Обратная корреляция отмечалась с концентрацией ГКС в покое.
Отмеченные выраженные гемодинамические и биохимические нарушения наблюдались на фоне преобладания активности симпатической нервной системы.
Разработка в настоящем исследовании комплексного подхода к диагностике гемодинамических нарушений при СКВ и ССД позволит осуществить дифферинцированную тактику профилактики и лечения данной патологии, предупредить развитие осложнений как самого заболевания, так и проводимой терапии.
Практическая значимость
Рекомендуется использование мониторинга вазоактивных аминов (концентрации адреналина, норадреналина) с целью диагностики скрытой сердечной недостаточности.
В клинической практике необходимо включать проведение теста с 6-минутной ходьбой в качестве нагрузочной пробы, при проведении ЭХОКС с целью выявления доклинической стадии сердечной недостаточности.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Состояние вегетативной регуляции сердечно - сосудистой системы у больных СКВ и ССД характеризуется преимущественным напряжением симпатической нервной системы, что является одним из факторов, приводящим к формированию и прогрессированию сердечной недостаточности. Данные нарушения происходят на фоне процессов аутоиммунного поражения миокарда.
У пациентов с СКВ и ССД отмечается достоверное повышение в покое концентрации катехоламинов и серотонина по сравнению с группой контроля.
Нарушение нейрогуморальной регуляции сердечно - сосудистой системы у больных с СКВ и ССД характеризуется отсутствием статистически достоверного увеличения концентрации катехоламинов и серотонина в ответ на физическую нагрузку и адекватного изменения гемоди-намических показателей, что характерно для феномена десенситизации миокарда.
У обследованной группы больных зафиксировано достоверное снижение исходной концентрации ГКС и отсутствие ее адекватного увеличения в ответ на стрессовую нагрузку.
Нарушение вегетативной регуляции сердечно - сосудистой системы у больных с СКВ и ССД происходят на фоне процессов аутоиммунного воспаления, что подтверждается наличием достоверных корреляций гемодинамических и гуморальных показателей с наличием повышенного титра антител к аКЛ и а-нДНК.
Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 1 в центральной и 1 в зарубежной печати.
Основные положения диссертации представлены на 2-й областной научной конференции аспирантов и молодых ученых «Современные проблемы естествознания» (Ярославль, 1999г.); 53-й итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов (Ростов - на - Дону, 1999г.); 3-й Северо-западной конференции по ревматологии (Псков, 2003г.). Материалы диссертации доложены на Обществе врачей Вологодской области (2002).
Внедрение результатов исследования в практику
Методы исследования функциональных параметров сердечной деятельности с нагрузочными пробами внедрены в работу отделения функциональной диагностики НУЗ «Отделенческая больница на станции Вологда ОАО «РЖД» и отделения терапии МУЗ КБ № 8 г. Ярославля.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 142 печатных страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы "Клиническая характеристика больных и методы исследования", двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 63 отечественных и 257 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками, содержит 2 клинических примера.
Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре пропедевтики внутренних болезней (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Н.П. Шилкина). Биохимические исследования проводились на кафедре фармакологии ЯГМА (зав. кафедрой - д.м.н., профессор В.Н. Федоров). Иммунологическое обследование больных проводилось в лаборатории клинической иммунологии (зав. - д.м.н., профессор А.А. Баранов) МКУЗ МСЧ НЯНПЗ (главный врач А.Н. Хорев) г. Ярославля.
Приношу большую благодарность за помощь в работе всем соавторам за выполнение отдельных фрагментов исследования, коллективу кафедры пропедевтики внутренних болезней ЯГМА, администрации муниципального учреждения здравоохранения клинической больницы № 8 г. Ярославля - главному врачу - заслуженному врачу Российской Федерации - Ю.Н. Тихонову, сотрудникам отделения терапии и функциональной диагностики МУЗ КБ №8.
Современные представления об этиологии и патогенезе ревматических заболеваний
Проблема ревматических болезней рассматривается во всём мире как одна из наиболее значимых не только с медицинских, но и социально - экономических позиций [39]. В то время как заболевания со смертельным исходом, в основном, привлекают публичное внимание, мышеч-но-скелетные или ревматические болезни являются основной причиной заболеваемости во всём мире [7]. Помимо широкой распространённости, существенная негативная черта многих болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани (БКМС) - склонность к хронизации и неуклонному прогрессированию, особенно в условиях поздней диагностики и неадекватной терапии [39; 57; 59; 58].
Ревматические заболевания (РЗ) относятся к процессам, в развитии которых аутоиммунные механизмы играют ведущую роль [37; 232; 124; 318]. В основе аутоиммунных РЗ лежит нарушение толерантности к собственным антигенам, развитие которой, в свою очередь, опосредуется сложным взаимодействием генетических [141; 205; 303; 251; 313], иммунологических, инфекционных [60; 65; 124; 160; 204; 196] и других факторов внешней среды [274], дефектов гормональной и нейроэндокринной регуляции [209; 273]. Регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется большим числом биологически активных веществ, среди которых особое место занимают цитокины - низкомолекулярные белковые молекулы, обеспечивающие процессы межклеточных коммуникаций [30; 31; 38; 96; 210; 291; 188].
Однако, несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении РЗ, патогенетические механизмы, лежащие в их основе, расшифрованы далеко не полностью [31; 77; 150; 124]. В целом, при системных РЗ аутоиммунные и иммунокомплексные патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, которая определяется общей генетической предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции и ослаблению выведения ИК и сходными механизмами развития воспаления и тканевой деструкции, опосредуемой аутоантителами и иммунными комплексами [11; 30; 48; 107; 287; 253; 116; 198].
Общеизвестно, что многие системные РБ являются непосредственной причиной смерти больных и заметно сокращают продолжительность их жизни [20]. К сожалению, отечественная статистика не фиксирует эти заболевания как причину смерти, поэтому данные о вызываемой РЗ смертности в российской популяции отсутствуют, В связи с этим, актуальной задачей отечественной ревматологии является дальнейшее углублённое изучение инфекционных, генетических и средовых факторов, способствующих развитию РЗ, их патогенетических механизмов и клинической гетерогенности, совершенствование и внедрение в практику новых методов профилактики, ранней диагностики и лечения с учётом не только клинической, но и экономической эффективности и целесообразности, а также совершенствование организации ревматологической службы [39; 49; 233].
Сердечно - сосудистые проявления - одна из важных причин тяжести и смертности у пациентов с СКВ [110; 98; 224; 282; 239]. Вовлечение сердца является общей находкой при аутоиммунных ревматических заболеваниях. Хотя клинически они преимущественно не проявляются, потенциальные угрожающие жизни состояния хорошо известны [158; 64]. Так, по данным Bastos C.J. и соавт., при аутопсии 106 больных с СКВ кардиоваскулярные нарушения отсутствовали лишь у 7,5% пациентов [78].
Необходимо подчеркнуть, что все ревматические заболевания имеют общие патогенетические механизмы и характеристики, которые указывают на важность наличия различных типов антигенов, иммунных комплексов, и важной роли различных типов антигенов гистосовместимо-сти [92]. Однако частота поражений сердца при СКВ, по данным разных авторов, чрезвычайно разнообразна и встречается, по данным различных источников, у 54% - 73, 3% пациентов. Наиболее часто регистрируется перикардит - у 20 - 36,5% больных СКВ, имеющий преимущественно мягкое течение. Не менее часто регистрируется поражение клапанного аппарата, преимущественно митрального клапана (37 - 44%) и поражение миокарда - в 20%, а при активном течении заболевания даже в 75% случаев. Достаточно противоречивы сообщения о распространённости нарушений функции левого желудочка: у 5 - 10% пациентов, гипертрофии левого желудочка в 10 — 21% случаях, наличия систолической сердечной недостаточности 6,4 - 27,6%, лёгочной гипертензии у 13 - 16% больных СКВ. Подобная противоречивость, прежде всего, объясняется тем, что клинические проявления указанных нарушений не выражены и обнаруживаются преимущественно при эхокардиоскопическом исследовании [21; 219; 140; 70; 288; 257; 192; 33; 8]. Развитие аритмий может быть вторичным вследствие перикардита, миокардита или ишемии в результате коронарного васкулита. Развитие мерцания предсердий встречается не часто. Имеется небольшое количество сообщений о развитии фибрилляции предсердий после начала лечения метилпреднизолоном [72; 86; 73].
В исследовании Castier М.В. и соав. при ЭхоКС обследовании 108 больных СКВ поражения сердца были отмечены у всех пациентов, имеющих клиническую активность [93].
Патология сердечно - сосудистой системы при ревматических заболеваниях
Достаточно противоречивы сообщения о распространённости нарушений функции левого желудочка: у 5 - 10% пациентов, гипертрофии левого желудочка в 10 — 21% случаях, наличия систолической сердечной недостаточности 6,4 - 27,6%, лёгочной гипертензии у 13 - 16% больных СКВ. Подобная противоречивость, прежде всего, объясняется тем, что клинические проявления указанных нарушений не выражены и обнаруживаются преимущественно при эхокардиоскопическом исследовании [21; 219; 140; 70; 288; 257; 192; 33; 8]. Развитие аритмий может быть вторичным вследствие перикардита, миокардита или ишемии в результате коронарного васкулита. Развитие мерцания предсердий встречается не часто. Имеется небольшое количество сообщений о развитии фибрилляции предсердий после начала лечения метилпреднизолоном [72; 86; 73].
В исследовании Castier М.В. и соав. при ЭхоКС обследовании 108 больных СКВ поражения сердца были отмечены у всех пациентов, имеющих клиническую активность [93].
Особенно часто поражения сердечно - сосудистой системы регистрируются у больных СКВ с высоким титром антител к кардиолипинам (аКЛ). Сочетание антифосфолипидных антител с повреждением эндокарда говорит о том, что эти антитела могут играть ведущую роль в патогенетических механизмах поражений клапанов сердца при СКВ [285; 70; 214; 215; 122]. Отмеченная взаимосвязь между увеличением титра аКЛ и выраженностью систолической дисфункции левого желудочка, предполагает наличие патогенетической роли аФЛ в формировании гипокинезии миокарда у больных СКВ [183; 70; 163; 128].
Весьма неоднозначны сообщения об ассоциации между активностью, длительностью и выраженностью сердечно - сосудистых проявлений у больных СКВ. В ряде исследований отмечена взаимосвязь между увеличением активности процесса и присоединением сердечно - сосудистых осложнений [278], в частности, между активностью SLEDAI и диа-столической дисфункцией левого желудочка у больных СКВ [164]. Отмечена высокая степень корреляции частоты сердечных сокращений с выраженностью процесса согласно шкале активности MEX-SLEDAI [144]. В то же время, в других работах корреляции между активностью процесса, длительностью заболевания и выраженностью сердечных проявлений и сердечной патологией отмечено не было [231; 200].
Сообщения о выраженности систолической дисфункции у больных СКВ достаточно противоречивы. Так, согласно одним исследованиям, не было отмечено снижения систолической функции, при одновременном значительном снижении диастолической функции левого желудочка [292; 140; 134; 8]. При оценке средних показателей фракции выброса левого желудочка (LVEF) при ССД они составляли - 59%, при СКВ - 61%. Уменьшение LVEF (т.е. менее 50%) было отмечено лишь у 19% пациентов с ССД и у 8% пациентов с СКВ [71].
Однако, согласно другим сообщениям, у больных СКВ наряду с диастолическими, отмечались нарушения систолической функции левого желудочка, сопровождающиеся развитием застойной сердечной недостаточности, особенно проявляющиеся при физической нагрузке [290; 161; 301; 33; 142].
Интересным является тот факт, что при ревматоидном артрите, имеющим ряд сходных с СКВ патогенетических механизмов, признаки гипертрофии левого желудочка выявлялись у 10% больных, снижение сократительной способности миокарда диагностировали у 30% больных [19]. По данным Эхо-КГ у 34% больных РА отмечалось увеличение КДО, у 36% - увеличение КСО и у 29% - снижение ФВ [24].
У пациентов с ССД часто имеется латентное поражение сердца, которое может играть важную роль в прогрессировании заболевания и смертности [218]. Поражение сердца отмечено у 48,3% больных, что положительно коррелировало с возрастом и успешностью лечения ССД. Поражение миокарда зарегистрировано в 37,9% случаев, поражение перикарда в 13,8%. Нарушения ритма и проводимости было выявлено у 6,9% и 27,6% пациентов соответственно [165]. При холтеровском мони-торировании и ЭхоКС у пациентов с ССД выявлены ранние дисфункции кардиоваскулярной системы, не имеющие явных кардиальных симптомов [309; 248]. Кардиальные дисфункции проявлялись в уменьшении наполнения правого желудочка у значительного числа больных ССД, включённых в исследование. Данные изменения независимо коррелировали с нарушением наполнения левого желудочка [137]. В группе ССД индекс массы левого желудочка был значительно выше, чем в контрольной группе (110,78 ± 48,61 и 82,18 ± 28,46 г/м"2) и фракция выброса (53,61 ± 7,95%) была ниже, чем в других группах (контроль 61,47 ± 8,52%, СКВ - 59,04 ± 8,58%, РА - 62,38 ± 6,88%). Анализ региональных фракций выброса показал большие нарушения проксимального сегмента внутрижелудочковой перегородки. У пациентов с ССД, в основном, отмечалась гипертрофия левого желудочка со снижением фракции выброса [290]. В то же время, по данным других авторов, у больных ССД размеры желудочков в систолу и диастолу существенно не отличались от контрольных [67], а согласно другим исследованиям, у пациентов с ССД показатели центральной гемодинамики (УО, МО, СИ), а также показатели внутрисердечной гемодинамики (ФВ, A S, Vef)6bmn достоверно высокими [21].
У больных неспецифическим аортоартериитом (НАА) при эндо-миокардиальной биопсии отмечено увеличение HLA- на эндотелии и отложение иммунных комплексов на сосудистой стенке мелких сосудов. В дальнейшем обнаруживался интерстициальный фиброз кардиальной мускулатуры и крупных сосудов и персистенция депозитов иммунных комплексов [179]. Эти результаты показывают, что в воспалительный процесс, протекающий при болезни Такаясу, может вовлекаться эндо-миокард и мелкие сосуды, приводя к дисфункции желудочков [89]. Результаты аутопсии 58 больных НАА показали в большинстве случаев (91%) гипертрофию желудочков с различными вариантами дилятации. Застойная сердечная недостаточность была наиболее типичной [174; 50; 266; 148]. Особенностью сердечной недостаточности при НАА является синусовая тахикардия, кардиомегалия и застой в лёгких с уменьшением фракции выброса левого желудочка (25 - 48%). Центральное аортальное давление, систолическое давление левого желудочка, левожелудочковое давление и конечное диастол ическое давление были увеличены у 88% больных [240; 305; 311].
Случаи поражения сердца при геморрагическом васкулите крайне редки. Описано развития некроза миокарда [66], отмечена дилятация сердца и дисфункция левого желудочка. При гистологическом исследовании (миокардиальная биопсия) отмечено повреждение миокарда с микроваскулитом периферических коронарных артерий [261].
Клиническая характеристика больных
В результате синтезируется специфическая РНК-посредник, индуцирующая в цитоплазме синтез специфического белка, который и опосредует конкретные физиологические эффекты ГКС [51]. В физиологических дозах ГКС модулируют селекцию тимоцитов, регулируют иммунный ответ посредством секреции цитокинов. ГКС способны посредством ГР стимулировать генетический аппарат сосудистого эндотелия, специализированный для биосинтеза АПФ, что может определять вазопрессорный эффект [14; 15; 172]. К числу ингибиторов, обратимо подавляющих функцию ГР, относят стероидные гормоны кортексолон, прогестерон и ряд других [15]. Аналогичный ингибирующий функцию ГР эффект обнаружен у нестероидных противовоспалительных препаратов [13; 16; 243]. Одним из факторов хронизации воспаления и аутоиммунной патологии является дисбаланс между продукцией гормонов с антивоспалительным (кортизол) и провоспалительным (пролактин) потенциалом. Синтез пролактина, в частности, стимулируется серотонином, эстрадио-лом (Е2), дегидротестостероном, простагландином и подавляется допа-мином и ГКС. Увеличение концентрации пролактина отмечено у женщин, страдающих СКВ, и коррелирует с активностью заболевания. Отмечена обратная связь между уровнем пролактина и кортизола у больных СКВ [34]. Очевидно, что у больных с аутоиммунными заболеваниями нарушения нейроэндокринно-иммунных механизмов ведут к недостаточному синтезу эндогенных глюкокортикоидов [104; 280].
Велико значение глюкокортикостероидов в адаптации организма к стрессовым ситуациям. Компенсаторная реакция на стресс классически описывается как активация симпатоадреналовой системы и гипоталямо-питуитрин-адренокортикальной оси. У здоровых людей в стрессовых ситуациях увеличение сердечного ритма, молочной кислоты, адреналина, норадреналина, и гормона роста отражает сравниваемую физическую нагрузку и происходит по мере её возрастания, в то время как увеличение адренокортикотропного гормона, бета-эндорфина, и пролактина, наблюдается только после увеличения нагрузки более 80% V02 max. Повышениє концентрации кортизола происходит только после значительной физической нагрузки. Задержка выделения кортизола может быть подготовкой к энергичной мышечной нагрузке и защитой против повреждения тканей, то есть ответы на физическую нагрузку и напряжение, с одной стороны, являются адаптацией, а с другой стороны - защитой против нарушений гомеостаза [112]. Однако, у больных СКВ повышение концентрации кортизола, по сравнению с контролем, не отмечалось и через 90 минут после стресса [143; 319].
Эффект катехоламинов усиливается благодаря пермиссивному действию ГКС [103] в клетках гладких мышц, обусловленному тем, что ГКС более чем в 2 раза повышают синтез р2-адренергических рецепторов de novo [91], а также альфаі- адренорецепторов и увеличивают уровень их сопряжения с G-белками [146]. Кроме того, под влиянием кортизола активизируется синтез адреналина и серотонина. Патогенетическое влияние ГКС на развитие артериальной гипертензии реализуется через глюкокортикоидные рецепторы путём усиления биосинтеза АПФ и повышения скорости трансмембранного притока кальция в клетки сосудистой стенки [15].
В то же время у пациентов с СКВ было отмечено увеличение уровня адреналина и норадреналина в плазме по сравнению с исходным, тогда как уровень кортизола оставался неизменным, а в ряде исследований даже был снижен. Это увеличение катехоламинов не сопровождалось мобилизацией лимфоцитов в отличие от контрольной группы здоровых субъектов. Количество CD19+ клеток значительно увеличивалось по сравнению с исходным уровнем у здоровых субъектов, получавших пред-низолон, в то время как оно оставалось неизменным у больных СКВ [143; 186; 162].
Глюкокортикостероиды играют важную роль в регуляции гемодинамики человека, что особенно ярко проявляется при заболеваниях с ги-по- или гиперсекрецией стероидов. Дефект продукции кортизола может привести к угрожающим жизни гипотензивным состояниям, особенно в стрессовых ситуациях [228; 279; 111]. С другой стороны, избыток корти-костероидов может вызывать выраженную гипертензию [206]. Гемодина-мические эффекты кортизола можно объяснить множеством механизмов, включая регуляцию общего содержания воды и натрия в организме, увеличение сосудистой контракции в ответ на катехоламины [283] и ангио-тензин II [547], влиянием на синтез катехоламинов и ингибирование ва-зодилятирующего эффекта системы NO [306].
Вдобавок к этим периферическим эффектам, ГК могут влиять на симпатическую нервную систему (СНС) путём воздействия на центральное автономное ядро. Связывающие участки для рецепторов обоих эндогенных кортикостероидов (глюкокортикоидов (ГК) и минералокортикоидов (МК)) расположены в гипоталамусе, и область ствола головного мозга вовлечена в регуляцию гемодинамики (т.е. это паравентрикулярные ядра и ядра tractus solitarii) [106; 178; 221]. Введение чистых ГКС, таких как дек-саметазон, приводят (в эксперименте на животных) к снижению кровяного давления, минералокортикоиды приводят к его повышению [117]. Генетические варианты локуса рецепторов к глюкокортикоидам (GR) проявляются различиями в ответах со стороны артериального давления [237]. Эндогенные глюкокортикоиды, такие как кортизол, могут повышать кровяное давление путём активации глюкокортикоидных (тип 2) или минера-локортикоидных рецепторов (тип 1) [171; 300]. Хотя глюкокортикоиды и не играют ведущую роль в развитии повышения артериального давления и ожирения, тем не менее, они вовлечены в развитие данных процессов [237; 302].
Ассоциации показателей гемодинамики и функционального состояния нейрогуморальной системы у больных системной склеродермией
В данном клиническом наблюдении отмечались: неадекватное увеличение ЧСС и АД в ответ на физическую нагрузку, отсутствие должного снижения показателя УПСС, а так же достоверное увеличение КДО после физической нагрузки.
Значительное увеличение исходной концентрации адреналина и норадреналина параллельно с достоверным снижением исходной концентрации ГКС, а так же отсутствием адекватного прироста уровня кате-холаминов и ГКС в ответ на стрессовую ситуацию (физическую нагрузку).
Таким образом, при анализе функциональных и клинических показателей было отмечено, что у больных СКВ исходно отмечалось достоверное (р 0,01) повышение концентрации адреналина (0,153±0,005 мкг/мл при СКВ и 0,104+0,002 мкг/мл у контроля), норадреналина (0,481 ±0,01 мкг/мл при СКВ и 0,410+0,007 мкг/мл контроль), серотонина (0,127±0,008 мкг/мл у больных СКВ и 0,088+0,002 мкг/мл у группы контроля) и снижение концентрации ГКС (0,779+0,02 мкг/мл при СКВ и 1,263±0,0б мкг/мл у контрольной группы). При этом показатели ЧСС и АД практически не отличались от контрольной группы, а показатели ФВв покое у больных СКВ, оставаясь удовлетворительными, были достоверно ниже, чем у группы контроля (р 0,05). Однако, после пробы с физической нагрузкой, отсутствовал адекватный прирост уровня катехоламинов (в группе контроля концентрация адреналина возрастала на 112%, норадреналина на 45%, а при СКВ происходило снижение концентрации адреналина на 7% и норадреналина на 1%), серотонина (в контрольной группе увеличение концентрации на 35%, а у больных СКВ концентрация не менялась). Концентрация ГКС после нагрузки так и не достигла должных значений (0,880+0,06 мкг/мл, контроль -1,373±0,09 мкг/мл). Одновременно был отмечен прирост КДО в ответ на нагрузку на 25% у больных СКВ. По данным опросника вегетативного статуса отмечалось преобладание активности симпатической нервной системы. Данные нарушения биохимического статуса (регуляции) сопровождались отсутствием адекватного увеличения ЧСС, АД, а так же отсутствием снижения УПСС и увеличением КДО у больных СКВ в ответ на физическую нагрузку, что является признаками скрытой сердечно - сосудистой недостаточности. Данные явления можно рассматривать как проявления феномена десенситизации миокарда на фоне длительной активации симпатоадреналовой системы.
Связь между снижением сократительной способности миокарда обусловлена, по-видимому, развитием аутоиммунных механизмов, сопровождающихся либо повреждением кардиомиоцитов, либо снижением микроциркуляции, что подтверждается наличием,достоверных корреляций между уменьшением гемодинамических показателей (тенденцией к снижению ФВ, дилятации полостей сердца) и показателями клинической активности процесса, повышением титра а-нДНК. Можно предположить следующий механизм: аутоиммунное воспаление, повреждение кардиомиоцитов и/ или нарушение микроциркуляции, снижение сократительной способности миокарда; снижение сердечного выброса, компенсирующееся повышением активности САС. Постоянно высокий уровень катехола-минов приводит к десенситизации, снижению чувствительности рецепторного аппарата и уменьшению толерантности к физической нагрузке, тем самым вызывая порочный круг развития ХСН. Подтверждением аутоиммунных механизмов повреждения миокарда является наличие достоверных корреляционных связей между концентрацией адреналина (г=0,39), норадреналина (г=0,37) , ГКС (г=-0,46), а так же изменениями САД (г=0,53), и такими гемодинамическими показателями как толщина МЖП (г=0,44), КДО (г=0,47) и повышенным титром антител к кардиолипи-нам и нативной ДНК. Подтверждением активации симпатоадреналовой системы у больных СКВ является преобладание симпатикотонии согласно проведенным вегетативным тестам.
Частота сердечных сокращений у больных ССД до нагрузки практически не отличалась от контрольных цифр (68,8 ±1,8 в 1 минуту, контроль 74,3 ± 2 в 1 минуту, р 0,01), в то время как после физической нагрузки увеличение частоты сердечных сокращений у больных было менее выражено (при ССД на 19%, а у контроля на 62%). Что касается систолического артериального давления, до нагрузки его цифры у больных ССД превышали контрольные значения (123,5+4,6 мм рт.ст., контроль 117±2,1 мм рт.ст.), р 0,05, а после физической нагрузки прирост САД у контрольной группы был значительно выше (р 0,01). Цифры диастолического артериального давления до нагрузки были так же несколько выше у больных ССД (77,3±3,2 мм рт.ст., а у контроля 73,6+1,9 мм рт. ст.), однако увеличение ДАД после нагрузки отмечено у больных на 9%, в то время как у контроля отмечено не было. Показатели ударного объема в покое между этими двумя группами достоверного различия не имели, а после физической нагрузки увеличились - на 46% у контрольной группы и на 26% у больных ССД. Показатели фракции выброса до физической нагрузки у больных ССД были несколько ниже, чем у контрольной группы (65,4+2,5% и 72,5±1,5% соответственно), а увеличение показателей после нагрузки составило на 9% в группе контроля (р 0,05) и всего на 3% у больных ССД (р 0,05).
Конечный диастолический объем левого желудочка в покое был несколько выше в группе больных ССД (р 0,05), и увеличился после нагрузки на 24%, в то время как в контрольной группе на 11%. Имея практически равные показатели конечного систолического объема, конечного систолического размера левого желудочка до физической нагрузки в обеих сравниваемых группах, отмечено увеличение КСО после нагрузки в группе больных ССД на 30%, а в контрольной группе на 1% (р 0,05).
Похожие диссертации на Патогенетические особенности нарушений вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией
![Клинико-диагностическое значение определения антител к фибронектину у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией с использованием иммобилизированной формы магнитоуправляемого сорбента [Электронный ресурс]](/i/i/4424/196012.png "Клинико-диагностическое значение определения антител к фибронектину у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией с использованием иммобилизированной формы магнитоуправляемого сорбента [Электронный ресурс] Кочнева Любовь Ивановна")
