Введение к работе
Актуальность проблемы
Медикаментозная іерапия является основой лечения больных ревматоидным ар ірити (1'Л). Она включаем и себя одновременное применение быстро действующих противовоспалительных (песіеропдпого п сіеропдного рядов) и дишельно дейсівуюших лншрепматоилных (башеных) среде і и. Последние являются главным ее компонентом.
Паїоіепеч РЛ являемся комплексным, полому возможность блокирования одним препаратом всех путей, ведущих к деструкции суетна, счніасіея маловероятной |Наеонова И. А.. 1994; Brooks Р. М., Scrnvarzer Л. С. 1991]. Этому должна содействовать комбинированная терапия, главной целью коюроп являемся повышение эффективности благодаря синергизму препаратов с разным механизмом действия и в то же время уменьшение токсичности за счет использования их п меньших дозах [Насонова В.Л., 1994 г.; Kent К.С. с соавт., 1996 г.].
Многие ревматологи Запада только сейчас отошли от традиционной "терапевтической пирамиды" и предлагают перепій к "step down bridge" принципу комбинированно» іерашпі с последоваїе.іьпоіі отменой более агрессивных базисных препараюв по мере наступления лечебною лффскіа. 11 lealey 1..A. Wilskc К.К.. 1989 i.|. Ц последние голы стало уде.тяп.ея внимание принципу оіпимиза-цнн лечения, требующею ранней диаі поепжи 1'Л и своевременною назначения супрессивных препаратов |Насонова В.Л.. Сшпднн Я.Л.. 1996 і.; Ілпегу P., 1995: Кепі К.С. с солит. 1996 г.]. Однако, следу с і оімеїиіь. что уже более 15 леї в России придерживаются данного принципа крайни (Насонова В.Л. Сштідин ЯЛ.. 1979 г.].
Ліреесивіюсіь базисной, а именно комбинированной іерапии. в ранней фазе болезни, когда аутоиммунные механизмы еще не сформировались окончательно, оказывается более целесообразной и эффективной, чем использование пело метла после мноіолетнею іечспия заболевания, резистентного к обычной іерапии (Cm идин Я.Л.. 1996 г.: van der Ileijde D.M. с еоаві.. 1989 і.: МоПопеи Т. ссолв!.. 1996 і.|
Конечной целью іераини РЛ являеіся индукция подпой ремиссии (Сиги-дии Я.Л., 1994 г., Prevoo M.L..L. с соавт., 1996 г.), однако такая возможность по-
является только в редких случаях. Поэтому, если ремиссии достичь не удается, то главными направлениями в лечении РА, а именно комбинированшюй терапии, являются подавление активности иммунновоспалителыюго процесса, профилактика дальнейших необратимых изменений в суставах и повышение качества жизни больного РА. Это положение сохраняет актуальность и в настоящее время.
Комбинация таких базисных препаратов - парентеральное золото (тауре-дон) и аминохинолиновые производные (плаквенил) - уже рассматривалась н литературе [Астапенко М.Г., 1966 г.; Sievers К. С соавт., 1963 г.; Scolt D.L. с со-авт., 1989 г.; Porter D.R. с соавт., 1993 г.]. Сохраняющийся до сегодняшнего дня интерес к этим двум давно известным и используемым в ревматологии лекарствам не случаен, поскольку со времен J. Forestier и до сих пор препараты золота остаются лучшими базисными препаратами для лечения больных РА [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1995 г.; Сигпдин Я.А., 1994 г.] . Аминохинолиновые производные, обладая очень мягким иммунодепрессивным действием значительно уступают по эффективности признанным препаратам золота, но выгодно отличаются минимальной токсичностью [Сигидин Я.А., 1994 г.]. Однако, вопрос о преимуществах этого сочетания в сравнении с монотерапией ими остается до настоящего времени нерешенным.
В то же время в течение ваг уже 60 лет успешною использования ауро терапии в лечении РА обсуждается эффективная и минимальная токсическая доза парентерального золота и до сих пор нет четких мнений по этому вопросу |Нере-стеньТ.И., 1979; J. Forestier, 1934; SiglerJ. с соавт., 1974 г.; Cats А., 1976 г.; Sharp J.T. с соавт., 1977 г.; Klinkhofl'A.V., Teufel А., 1995 г.]. В практической деятельности врача-ревматолога оптимальный режим дозирования к эффективность ау-ротерапии зависят от переносимости, что затрудняет широкое использование препаратов золота. Поэтому, немаловажной проблемой считается возможность выявления предрасполагающих факторов, маркеров побочных реакций ауроте-рапии [Берестень Т.Н., 1979 г.; Жуковская Г.Н., 1990 г.; Moutsopoulos 11.М с соавт., 1985 г.; Scopouli F.N., 1988 г.; Tisler М. с соавт., 1994 г.].
В последнее время в патогенезе РА уделяется внимание цигокишш и медиаторам воспалительного процесса, являющихся основными факторами транс-
формации острого и хронического иммунного воспаления. В частности, растворимые рсцешоры 1IJI-2 (рІІЛ-2р) рассмаїрнваюіся как показатели осірофазово-ю оінеіа. позволяя их использоваїь в качееіне криіериев 'эффективности базис-ноіі іерапии ІІІармсс Н.Я.. 1943. 1995 11.. Мслиелен Л.П.. 1996 і.... Keystone 1-:.С. с еоавт. 1988 г.; Rubin L.A. с соавт., 1990 г., 1993 г.; Crilly А. с соавг., 1993 г.; MatsumoloT.. 1993 i.|.
15 связи с вышеизложенным является актуальным изучение эффектипно-сп1 и нереносимосш лаішоіі комбинации башеных препарати, выбора ііііпі-мадыюп дозы парентерального золота, выяснения возможности прогнозирования побочных -эффектов ауротерапин и уточнения роли новых показателей ак-швиости заболевания, позволяющих использовать их в качестве критериев эффективности терапии у больных РЛ.
Усовершенствование базисной терапии РА за счет использования комбинации препаратов с разным механизмом действия — тауредона и плаквенила.
-
Пронесли сраішшс.імто оценкч іффекшвпосін и нереносимосш мо-ноіерапии іачрсдоном и комбинации ею с н.іакненилом и іечепие 12 месяцев исследования є учеіом режима доінрования пареніера.іьиоі о золо і а.
-
Изуиш. эффективное і ь п перепоеимоеіь ачроіераіпш при изучаемых режимах дозирования тауредона (сіапдаріпая схема п малые дозы).
-
Уючпип, значение апіи-Ro (SSA) аімшел как возможных маркеров побочных реакций.
-
Изучить значение растворимого рецептора ИЛ-2 как критерия активно-еш имммювоспалшельного процесса и пока кисля эффективности при изучаемых вариантах терапии.
I. Впервые в России проведем \тдубленный сравниіельпьій анализ тера-иевшческой )ффекмівносііі п нереносимосш 12 месячной монотсрапии тауре-допом и комбинации его с плаквенилом. влияния эшх вариантов терапии па клинические, лабораторные и рентгенологические параметры РА. Продемонстрирован высокий лечебный эффект обоих видов терапии. Показано, что комби-
нация тауредона и плаквснила не имела преимуществ перед ионотерапией тау-редоном ни по выраженности терапевтического эффекта, ни по переносимости. Прогрессирование рентгенологических изменений в костях и суставах через 12 месяцев исследования зависело от давности заболевания, рентгенологической стадии болезни и клинического эффекта терапии.
-
Впервые изучена эффективность и переносимость малых доз тауредона при длительном лечении больных 1'А. Установлено, что малые дозы препарат обладают достаточным лечебным эффектом преимущественно у нацистов с кожно-слизистыми побочными реакциями и могут быть использованы в качестве поддерживающей терапии на фоне уже достигнутого клинического улучшения.
-
Показано, что aimi-Ro (SSA) антитела не могут рассматриваться как маркеры побочных реакций ауротерапии.
-
Определено значение растворимого рецептора ИЛ-2 и установлена ею роль как критерия активности болезни и показателя эффективности мопотераиии тауредоном и его комбинации с нлаквенилом.
-
Комбинированная терапия тауредоном и нлаквенилом характеризуется выраженным лечебным эффектом у больных РА, но не обладает терапевтическим преимуществом в сравнении с монотерапией тауредоном.
-
Лечение малыми дозами тауредона возможно у больных с побочными эффектами, возникшими в результате ауротерапии, на фоне уже достигну і ого клинического эффекта. Оптимальная доза тауредона должна подбираться индивидуально, что позволяет значительно улучшить его переносимость при длительном назначении и сохранить лечебный эффект.
-
Концентрация рИЛ-2р в сыворотке периферической крови у больных РА отражает активность заболевания. РИЛ-2р может быть использован как показатель эффективности базисной терапии.
1. Показано, что комбинация тауредона и плаквенила по эффективное!и и переносимости равноценна моногераиин тауредоном и может бьпь использована в практике врача-ревматолога.
2. Предложена методика ауротсрапии в режиме малых доз, предусматри
вающая:
прсмеииую отмену препарата чоло і а до исчезновения побочной реакции;
.іечепне оеложиеинй в период оімепьі препараіа золота:
пропедепне десенсибилизации по схеме, начиная с малых доз с посіепси-ін.ім увеличением до хороню переносимом и зффскішшоіі дозы;
индивидуальный подбор опшма.тьной дозы ( іффекгпвной и минимальном і оке і и поп) препарат золо і а.
3. Определены показания к переходу на режим малых до? іауредопа:
побочные реакции легкой и умеренной степени выраженности;
кожпо-слпзнеіьіе побочные реакции:
достижение определенного лечебного зффекта.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Методика лечения РА как мопотсраиией. іак и комбинацией его с ітакнсішлом, а также применение режима малых доз тауредона при возникновении побочных реакций используется в клиническом отделении Института ревматологии РАМН.
ПУБЛИКАЦИИ. Материалы днссеріанип опубликованы и приняты в печам, it девя in початых рабо і ах (4 сіаіьп. І еіап.я подана в печаїь и 4 тезисы).
АПРОБАЦИЯ РАЕ>ОТЬ[. Маїерпа.п.і диссеріаппи представлены на Все-россиііской копференцни ревматологов (Москва, ноябрь 199? и 1996 гг.). на 4-м Российском коїирессе "Человек и лекаре і во" (Москва, апрель 1997 і.), доложены па обпіесіне ренматолоюіі (Москва, апрель 1997 г.) и па заседании Ученою С'овеїа Ипсіпіуіа ревмаюлої ни РАМН (май 1997 і.). II Всероссийском сьезде ревматологов (Тула, июнь, 1997 г.).
ОІЇЬЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на
страницах машинописного текста и сосіош из введения, маїсриалов и мето
дов, обзора литературы, 3 глав собственных данных, обсуждения, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Последний включает
оіечесівенпьіх и нносіранні.іх источников. Диссеріания и.т.тюсгрирова-
на таблицами. рисунками. фотографиями. Приведено клиниче-
ских примеров.
Работа выполнена в лаборатории клинической фармакологии с функциями Центра по изучению антирсвматпческих препаратов (руководитель - профессор Сигидин Я.А.) Института ревматологии (директор - академик Насонова 15.Л.) РАМН.
