Введение к работе
Актуальность проблемы Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов (Насонова В А, 1997, Сигидин Я А с соавт , 2004, Насонов ЕЛ, 2006)
Проблема точной ранней диагностики РА, неразрывно связанная с изучением ближайших и отдаленных исходов заболевания, в настоящее время особенно актуальна, в связи с возможностью с помощью современных методов лечения затормозить развитие заболевания при условии раннего начала терапии
Учитывая решающее значение первых лет РА в прогрессировании патологического процесса, условно выделено понятие «раннего РА>^ и предложены клинические критерии для диагностики этой стадии болезни (Emery Р et al, 2002, 2003) Тем не менее, поиск иных ранних клинических критериев остается актуальным, как и оценка специфичности существующих
Одним из принципиальных диагностических подходов на ранней стадии РА может быть выявление иммунных нарушений, свойственных для РА, которые охватывают клеточное и гуморальное звенья иммунной системы (Насонов Е Л и соавт, 1997, 1998, Firestem G S , 1996)
Наиболее перспективными в плане диагностики РА представляется группа антикератиновых антител (АКА), среди которых выделяют «истинные» АКА, реагирующие с аминокислотой белка филлагрина - цитруллином (Schellekens G A et al, 1998) Имеются данные о значительной выявляемое АКА при раннем РА (от 49 до 91%) (Johnson GD et al, 1981, Schellekens G A et al, 1998, Pinheiro G С et al, 2003, Suzuki A et al, 2003), что указывает на возможную роль цитруллин-содержащих эпитопов в патогенезе РА Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду показали схожую с РФ чувствительность при РА и зарекомендовали себя как наиболее
специфический маркер для данного заболевания, однако сведения о частоте выявтения этих антител их диагностической ценности остаются довольно противоречивыми (Копил ов ЕЙ и соавт, 2001, Лапин С В с соавт, 2001, Заводовский Б В с соавт , 2006, Забек Я, 2003, Suzuki A et al, 2003) По-видимому, АЦЦП являются маркером и наиболее тяжелого с клинических позиций течения РА Данные об их связи с ранними клиническими проявлениями болезни часто весьма противоречивы, особенно при длительное га РА менее 6 месяцев, что является весьма актуальным и свидетельствует о необходимоеги дальнейшего исследования этого вопроса
В последние годы предложен важный подход к изучению иммунных реакций, который связан с количественным анализом биохимических изменений в имму некомпетентных клетках, индуцируемых цитокипами Изучаются более сіабильньїе лабораторные маркеры, уровень которых отражает активноюь воспаления и активацию клеточного иммунитета (Насонов Е Л соавт, 2000) Наиболее информативным параметром, отражающим активацию клеточного иммунитета при ряде заболеваний (втом числе РА), является неоптсрин При этом неоптерин лучше коррелирует с клинико-лаборагорными показателями активности и тяжести РА, чем ряд цитокинов (Насонов Е Л соавт, 2000, Степанец О В с соавт, 2003, Hannonen Р et al, 1986, Bonncm ЕМ et al, 1987) В связи с этим представляет особый итерес динамики уровня неоптерина у больных РА на ранних его стадиях, что, возможно, с одной стороны поможет углубить представления о профиле синтеза цигокшюв на данном этапе болезни, с другой - определить его диагностическое значение и роль как маркера прогрессирования эрозивного процесса
Одним из факторов, под влиянием которого осуществляется симуляция синтеза неоптерина, является интерферон гамма - важнейший противовоспалительный цитокин, вырабатываемый Т-лимфоцитами в процессе их активации (Wascher Н et al, 1989, Andert S E et al, 1992) Этому цитокину придаю! особенно важное значение в инициировании
аутоиммунной патологии (Boissier МС et al, 1995) Однако, данные, касающиеся роли ИФ-у в развитии и хронизации воспаления при РА, весьма немногочисленны и неоднозначны Отсутствуют данные, касающиеся изменения ИФ-у у больных РА на ранних стадиях болезни, его диагностического и прогностического значения, что представляется практическим важным, учитывая вероятную роль его в патогенезе РА
Цель и задачи исследования. Цель работы - определить диагностическую и прогностическую значимость клинических и иммунологических показателей (антител к циклическому цитруллиновому пептиду, интерферона-гамма и неоптерина) при раннем ревматоидном артрите Для достижения этой цели решались следующие задачи
Вьивить особенности клинико-лабораторных проявлений при раннем ревматоидном артрите
Определить содержание антител к циклическому цитрулчиновому пептиду, неоптерина и интерферона гамма у больных ранним ревматоидным артритом
Сопоставить клинические проявления и изучаемые иммунологические показатели у этой категории больных
Выявить комплекс наиболее значимых показателей для диагностики раннего ревматоидного артрита
Научная новизна исследования. В результате исследования получены новые сведения о клинических и иммунологических особенностях ревматоидного артрита на ранней стадии
Показано, что дебют иммуновоспалителыгого процесса при РА в большинстве случаев сопровождается увеличением концентрации неоптерина в сыворотке крови, содержания антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП), РФ IgM и IgG, что ассоциируется с увеличением тяжести
клинических проявлений (болевого синдрома и функциональной недостаточности суставов, возникновением анемического синдрома, тромбоцитоза), острофазовым ответом с увеличением синтеза СРВ и ускорением СОЭ, активностью РА и ростом рентгенологического прогрессирования
Особенностью РА на ранней стадии в большинстве случаев является также низкий уровень экспрессии ИФу, что часто сочетается с ростом концентрации антител к циклическому цитру ялиновому пептиду и тяжестью гечения РА по множественности и степени суставного поражения, функциональной недостаточности и рентгенологического прогрессирования
Повышенная экспрессия интерферона гамма у меньшей части больных РА на ранней его стадии оочеіаеіся с меньшим содержанием антител к циклическому цитруллиповому пептиду и более медленной склонностью к прогрессированию патологического процесса
Научно-практическая значимость работы Полученные данные о клинических и иммунологических особенностях ревматоидного артрита на ранней стадии способствуют ) гочнению механизмов развития болезни в ее дебюіе Лракіичееііое значение исследования заключается также в выделении значимых диагностических параметров, использование которых поможет верификации диагноза РА у больных ранним артритом (длительностью менее года) Определен комплекс клинико-лабораторных и иммунологических показателей для прогнозирования течения болезни и темпов прогрессирования деструктивного процесса в суставах у больных РА на ранней стадии болезни
Основные положения, выносимые на защиту.
1 У больных ревматоидным артритом на его ранней стадии (менее года) предикторами высокой активности воспалительного процесса и более быстрого рентгенологического прогрессирования РА являются мужской
поя, пожилой возрасг, высокий уровень активности РА по DAS28, взаимосвязанных с острофазовыми воспалительными и иммунологическими показателями (неоптерином, антителами к циклическому цитруллиновому пептиду, интерфероном гамма)
Диагностически и прогностически информативными для ранней стадии РА являются клинические показатели - давность артрита, уровень утренней скованности в суставах, оценка активности болезни по ВАШ и DAS28, рентгенологическая стадия, общевоспалительные лабораторные - уровень СОЭ, СРВ, эритроцитов и тромбоцитов иммунологические -концентрация неоптерина, антител к циклическому цитруллиновому пептиду, интерферона гамма, ревматоидного фактора IgG
Развитие иммунопатологического процесса на ранней стадии РА сопровождав гея активацией клеточного иммунитета, характеризующегося гиперпродукцией неоптерина, антителообразования (по уровню антител к циклическому цитруллиновому пептиду и ревматоидного фактора), снижением содержания интерферона гамма, что может служить предиктором высокой активности воспалительного процесса и более быстрого рентгенологического прогрессирования поражения суставов у этих больных
Внедрение результатов исследования. Me годики оценки суставного синдрома у больных ранним артритом, активности болезни, функционального состояния при раннем ревмаюидном артрите внедрены в работу кардиологического отделения МУЗ «Сорочинская ЦРБ», ревматологического и терапевтического отделений ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница»
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на VI Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжского-
Уральского военного округа (г Оренбург, 2005), областной научно-практической конференции ревматологов (г Оренбург, 2006), второй областной научно-практической конференции терапевтов (г Оренбург, 2006), неоднокра гао - на заседаниях областного отделения ассоциации ревматологов России (2004 - 2007 г), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (г Москва, 2007)
Публикации По геме диссертации опубликованы 11 работ, из них 6 - в центральной печати (из которых 1 - в журнале, рекомендованном перечнем ВАК)
Объем и струкіура диссертации. Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 тематических глав, включающих материалы, методы, результаты исследования и их обсуждение, а также - выводы и практические рекомендации Работа иллюстрирована диаграммами и 56 таблицами, содержит 4 іслипичеоких примера Указатель литературы включает 227 источников, из них 97 на русском языке, 130 - на иностранном языке
