Введение к работе
Актуальность проблемы
Агрегация тромбоцитов является важным звеном в физиологии и патологии человека. Агрегированные и адгезированные к сосудистой стенке тромбоциты служат основой для формирования тромба при повреждении сосуда. В то же время агрегация тромбоцитов является важным этиологическим моментом в патогенезе нарушений кровообращения. Это играет ведущую роль в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний (нарушений коронарного и мозгового кровообращения, патологии сосудов конечностей, брюшной полости и др.), в развитии тромбозов после хирургических операций, при нарушении кровообращения на фоне травм и др (Козинец и др. 1997, Панченко и др. 1999, Fukuoka et al. 2011).
В связи с изложенным, поиск средств, тормозящих агрегацию тромбоцитов, является важной проблемой современной медицины. Разработка эффективных антиагрегантов позволит значительно улучшить лечение инфаркта миокарда, тромботического инсульта (данные заболевания являются ведущей причиной смертности в развитых странах), тромбозов конечностей, послеоперационных тромбозов, нарушений кровообращения глаз и др (Fukuoka et al. 2011, Greenhalgh et al. 2010).
Существует ряд соединений, обладающих антиагрегационным эффектом. Тем не менее, реальный выбор препаратов ограничен сложностями, возникающими при употреблении различных антиагрегантов. Основными проблемами являются низкая избирательность некоторых из них, неоднозначность влияния на способность тромбоцитов к агрегации и антиагрегационную активность стенки сосуда, а также ограничения, обусловленные низкой стабильностью при хранении (Varon et al. 2009).
В мире активно разрабатываются антиагреганты нового поколения, обладающие высокой эффективностью и избирательностью действия, и способы их целенаправленного химического синтеза.
В последнее время интерес привлекает новый класс веществ, принадлежащих к группе тиадиазинов. Соединения, принадлежащие к классу тиадиазинов, обладают широким спектром фармакологического действия, которое определяется различными радикалами, включенными в структуру этих веществ (Aaron et al. 2009, Almajan et al. 2010, Bhat et al. 2009, Campillo et al. 1999, El Shehry et al. 2010, Liu et al. 2006) . В отдельных работах показано эффективное антитромботическое действие тиадиазинов как in vitro, так и in vivo (Martinez et al. 1999, Rehse et al. 1998, Scarborough et al. 2001).
Таким образом, работы, специально посвященные изучению фармакологии подобных веществ, являются одними из наиболее перспективных направлений для создания новых противотромботических средств. Однако к настоящему времени влияние этих субстанций на функциональную активность тромбоцитов исследовано недостаточно.
На кафедре органической химии Уральского федерального университета имени первого Президента России Б.Н. Ельцина разработана оригинальная методика синтеза 1,3,4-тиадиазинов, позволяющая получать принципиально новые соединения этого класса (Сидорова и др. 2006). Исследование влияния данных веществ на тромбоцитарную агрегацию ранее не проводилось.
Результаты исследований, изложенные в работе, могут способствовать выяснению связи между химической структурой синтезированных 1,3,4-тиадиазинов и характером и силой их воздействия на тромбоцитарную агрегацию. Чрезвычайно важным представляется выявление веществ, которые обладают наиболее сильным антиагрегационным эффектом с целью создания на их основе новых отечественных лекарственных препаратов, регулирующих способность тромбоцитов к агрегации.
Цель работы.
Целью данного исследования явилось выявление соединений, обладающих наиболее выраженным антиагрегационным действием, среди новых оригинальных 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов, некоторых представителей класса пиразолов и тиазолов.
Задачи работы.
-
Изучение влияния новых оригинальных 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов на агрегационную способность тромбоцитов в экспериментах in vitro. Выявление взаимосвязи «химическая структура соединений – антиагрегационное действие».
-
Исследование влияния предполагаемых метаболитов некоторых 1,3,4-тиадиазинов (класса пиразолов) на агрегацию тромбоцитов в опытах in vitro.
-
Изучение наиболее активных 1,3,4-тиадиазинов на агрегацию тромбоцитов кроликов в экспериментах ex vivo. Выявление взаимосвязи «химическая структура соединений – антиагрегационное действие».
-
Изучение действия наиболее активных 1,3,4-тиадиазинов на показатели плазменного гемостаза.
-
Предполагаемая оптимизация химической структуры 1,3,4-тиадиазинов для улучшения антиагрегационных свойств веществ.
-
Исследование антиагрегационной активности представителей класса тиазолов в экспериментах in vitro.
Научная новизна исследования и теоретическая значимость работы.
В работе впервые установлено наличие антиагрегационного эффекта у новых оригинальных 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов. Выявлена антиагрегационная активность некоторых предполагаемых метаболитов 1,3,4-тиадиазинов, относящихся к классу пиразолов.
В работе впервые изучено влияние наиболее активных оригинальных 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов на агрегационную способность тромбоцитов кроликов в экспериментах ex vivo и показатели плазменного гемостаза.
Проведен сравнительный анализ эффектов новых 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов и препаратов сравнения (ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля).
Показана взаимосвязь между химической структурой соединений и их антиагрегационной активностью. Также предложена оптимизация структуры 1,3,4-тиадиазинов для улучшения их ингибирующих свойств.
Впервые исследована антиагрегационная активность представителей класса тиазолов в экспериментах in vitro и показана взаимосвязь между их химической структурой и способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов.
Практическая значимость работы.
В результате проведенных исследований выявлены новые перспективные представители класса 2-циклоалкиламинозамещенных 1,3,4-тиадиазинов, обладающие наиболее выраженным ингибирующим влиянием на агрегационную способность тромбоцитов. Данные соединения могут быть использованы в качестве основы для создания новых лекарственных препаратов, ингибирующих тромбоцитарную агрегацию.
Апробация работы.
Основные результаты и положения диссертации были представлены на: научно-практической конференции «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению», Москва 2009 г.; на Научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения венозных и артериальных тромбозов», Санкт-Петербург 2010 г.; на III Сибирской научно-практической конференции гематологов «Баркагановские чтения», Барнаул 2010 г.; на ХVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва 2010 г.; на конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия», Санкт-Петербург 2010 г.; на IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», Казань 2012 г.
Публикации.
Основные положения и результаты работы отражены в 9 научных работах, в том числе: 3 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских диссертаций, 6 тезисов - в материалах российских и международных конференций и симпозиумов.
Личный вклад соискателя.
Автор самостоятельно выполняла анализ современной литературы по теме исследования, проводила необходимые эксперименты, получала и анализировала результаты, проводила статистическую обработку полученных данных и формулировала выводы. По результатам работы при непосредственном участии автора подготовлены публикации.
Структура и объем диссертации.
![Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысах](/i/i/4363/460006.png "Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысах Артемьева, Марина Михайловна")
![Роль коррекции ряда параметров гемостаза у детей с обструктивными уропатиями [Электронный ресурс]](/i/i/4353/189815.png "Роль коррекции ряда параметров гемостаза у детей с обструктивными уропатиями [Электронный ресурс] Синицына Ольга Анатольевна")
