Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. MDR1 ген и Р гликопротеин: строение, механизм действия, локализация в тканях. 16
1.2. Физиологическая роль MDR1 гена. 21
1.3. Субстраты Р гликопротеина и регуляция работы гена MDR1 . 26
1.4. Полиморфизмы гена MDR1. Влияние носительства генотипов полиморфного маркера С3435Т на фармакокинетику субстратов 33 Р гликопротеина и риск различных заболеваний.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования. 40
2.1. Схема организации исследования. 40
2.2. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование. 40
2.3. Критерии диагнозов, определения. 42
2.4. Инструментальные методы обследования . 44
2.5. Исследования крови. 44
2.5.1. Биохимическое исследование крови. 44
2.5.2. Генотипирование по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1. 45
2.6. Статистическая обработка результатов. 46
2.6.1. Сравнение частот аллелей и генотипов. Критерий 2 46
2.6.2. Проверка соблюдения в выборках закона Харди– Вайнберга. 46
2.6.3. Оценка количественных и концентрационных различий. 46
ГЛАВА 3. Результаты исследования. 48
3.1. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития ОИМ у больных ИБС. 49
3.2. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития стабильной стенокардии и тяжестью ее функционального класса у больных ИБС. 52
3.3. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ИБС . 58
3.4. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития и тяжестью течения АГ у больных ИБС. 62
3.5. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития сахарного диабета среди больных ИБС. 66
3.6. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с показателями липидного спектра у больных ИБС. 67
3.7. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с параметрами ЭХО КГ у больных ИБС. 68
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов. 72
4.1. Взаимосвязь носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и риска развития ОИМ и стенокардии напряжения у больных ИБС. 74
4.2. Взаимосвязь носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 с риском развития ХСН и показателями ЭХО КГ у больных ИБС . 82
4.3. Взаимосвязь носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и степенью артериальной гипертензии у больных ИБС. 86
4.4. Взаимосвязь носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 с риском развития сахарного диабета и дислипидемии у больных ИБС. 89
Выводы. 91
Практические рекомендации
- Субстраты Р гликопротеина и регуляция работы гена MDR1
- Инструментальные методы обследования
- Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ИБС
- Взаимосвязь носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 с риском развития ХСН и показателями ЭХО КГ у больных ИБС
Субстраты Р гликопротеина и регуляция работы гена MDR1
В январе 2011 в журнале Nucleic Acids Res была опубликована статья китайских авторов, в которой они отразили результаты своей работы, посвященной анализу всех исследований в области генетических факторов риска ИБС. Они объединили и проанализировали все доступные многочисленные публикации (1300) об исследованиях более чем 300 известных к настоящему времени генов-кандидатов. Все гены-кандидаты были классифицированы по 12 функциональным категориям, основанным на их патогенетической роли в развитии заболевания: целостность эндотелия, половые различия, метаболизм гомоцистеина, иммунитет и воспаление, метаболизм липидов и липопротеинов, металлопротеиназы и ЕСМ, подавление оксидативного стресса, ренин-ангиотензиновая система, метаболизм глюкозы, тромбоз, патология гладкомышечных клеток сосудов и категория-другие. Также дана детализированная информация о каждом соответствующем исследовании (количество субъектов в группах случай-контроль, характеристика популяции, SNP, OR, P value и т. д.). Сделаны аннотации, включающие общую информацию о гене, его функции, местоположении в хромосоме и т. д.. Указывается также количество проведенных исследований по каждому гену и его полиморфным маркерам, а также обобщенные данные 11 общегеномных исследований, проведенных в мире к 2011 году. Также обращено внимание на то, что многие из исследованных генов-кандидатов взаимосвязаны между собой и формируют патогенетические цепочки. Обобщенные данные помещены в таблицы. Вся информация свободно доступна в Интернет: http://www.bioguo.org/CADgene/ [131].
Среди генов, включенных в базу данных CADgene, то есть генов, ассоциированных с риском ИБС, есть и MDR1 ген, кодирующий гликопротеин Р (отнесен к категории "Другие"). Позднее были опубликованы еще несколько работ, изучавших ассоциацию носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1.
Однако все эти исследования хоть и оценивали риск развития ИБС, ОКС или ОИМ, но лишь в связи с эффективностью или неэффективностью профилактической терапии препаратами, являющихся субстратами Р гликопротеина. Т. е. по сути дела изучалась фармакокинетика и фармакодинамика лекарств в зависимости от эффективности работы данного белка транспортера. Но знания о физиологической роли гена MDR1 в организме позволяют предполагать, что изменения в его структуре (полиморфизм) и как следствие изменения его функции могут выступать независимыми факторами риска развития различных форм ИБС.
MDR1 ген (multidrugresistence gene) (АВСВ1) кодирует белок, относящийся к суперсемейству белков–АТФ зависимых транспортеров (АТР binding cassette transporters). Впервые АВСВ1 ген в клетках млекопитающих был амплифицирован в 1985 году Riordan и соавт. [184]. Данный ген локализуется в хромосоме 7, в сегменте q21-21.1 и имеет длину от 6,3 kb до 210 kb (по данным Genebank и ряда других баз данных). Анализ различных клеточных линий человека показывает, что АВСВ1 ген содержит 28 экзонов размером от 49 до 587 bp (GenBank номер NT_007933). Результатом экспрессии MDR1 гена является кодирование информационной РНК длиной 4,5 kb и в дальнейшем синтез белка Р-гликопротеина [40; 72]. Р-гликопротеин был открыт в 1970 году Biedler и соавт., которые. обнаружили увеличение в 2500 раз резистентности клеток млекопитающих к актиномицину D и перекрестную резистентность к митрамицину, винбластину, винкристину, пуромицину, дауномицину, демеколцину и митомицину in vitro [38]. Позднее при изучении резистентности раковых клеток яичников китайских хомяков к противоопухолевой терапии выяснилось, что именно белок с молекулярной массой 170 kD, располагающийся в клеточной мембране, активно выводит лекарственные препараты во внеклеточное пространство [106]. Гликопротеин Р (Рgp) состоит из последовательности 1280 аминокислот. Механизм работы Р гликопротеина и его трехмерную пространственную организацию изучали с помощью электронной микроскопии у бактерий, хомяков [194; 188]. Но наиболее достоверную трехмерную стереоскопическую модель строения и функционирования Р-gp удалось получить при рентгенологической кристаллографии с высокой разрешающей способностью у мышей, т. к. строение данного белка у мышей на 87% совпадает с человеческим аналогом [20]. Установлено, что вторичная структура белка представляет собой две гомологичные половины, разделенные гибким, подвижным "мостиком", формируя своеобразный канал, "пронизывающий" перпендикулярно двухслойную клеточную мембрану. Канал имеет два портала, открытые в сторону цитоплазмы и на внутренний листок липидной мембраны, для входа субстрата. Каждая половина состоит из шести гидрофобных трансмембранных доменов, представляющих собой спирали, и нуклеотидсвязывающего домена, который играет роль АТФазы при гидролизе одной молекулы АТФ. Все 12 трансмембранных доменов локализуются в клеточной мембране и формируют довольно объемную пору внутри нее. Изнутри часть поры, обращенная в сторону внеклеточного пространства, "выстлана" гидрофобными и ароматическими аминокислотами, а половина поры, обращенная к цитоплазме, содержит полярные, заряженные аминокислотные остатки. Нуклеотидсвязывающие домены располагаются в цитоплазме [20; 77]. После того как субстрат извне путем простой диффузии попадает в мембрану, открывается вход в "каверну" внутри Р-gp и пропускает его внутрь, а субстрат, уже проникший в клетку, заходит в "каверну" через "ворота" со стороны цитоплазмы. Аминокислотный состав внутри каверны позволяет распознать огромное количество разнообразных субстратов и связать их. При этом "ворота канала", сформированного белком, обращенные в цитоплазму вследствие конформационных изменений полипептида смыкаются, не пропуская вещество внутрь клетки. Этот процесс активирует гидролиз АТФ, и с помощью выделившейся энергии Р-гликопротеин "выталкивает" субстрат во внеклеточное пространство. Таким образом гликопротеин Р–это помпа с однонаправленным действием, осуществляющая выброс из клеток различных субстанций. Предположительно для "выкачивания" одной молекулы субстрата необходима энергия гидролиза двух молекул АТФ [20; 21].
Инструментальные методы обследования
Артериальная гипертензия. Под артериальной гипертензией понималось неоднократно зафиксированное повышение систолического артериального давления (САД) выше 140 мм рт. ст. и/или диастолического давления (ДАД) выше 90 мм рт.ст. во время осмотра врачом, учитывались также и анамнестические данные, данные медицинской документации, предоставленные больными. Артериальной гипертензии 1 степени соответствовало САД 140-159 мм рт. ст. и/или ДАД 90-99 мм рт. ст., 2 степени–САД 160-179 мм рт. ст. и/или ДАД 100-109 мм рт. ст., 3 степени– САД 180 мм рт. ст. и/или ДАД 110 мм рт. ст. (Guidelines Committee. 2007 European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension, European Heart J 2007; 28: 1462-1536). К артериальной гипертензии также относили факт приема гипотензивных препаратов.
Перенесенный инфаркт миокарда диагностировался по анализу серии ЭКГ (наличие патологического зубца Q или комплекса QS в двух и более смежных отведениях, отражающих одну из зон кровоснабжения миокарда при наличии типичных симптомов острого инфаркта в анамнезе) и/или по данным Эхо КГ (наличие зон гипокинезии или акинезии миокарда левого желудочка), а также по данным медицинской документации предыдущих госпитализаций.
Стабильная стенокардия напряжения диагностировалась на основании критериев, предложенных Канадским сердечнососудистым обществом в 1976 году.
Недостаточность кровообращения диагностировалась на основании жалоб больного на слабость, утомляемость, одышку с затрудненным вдохом при физической нагрузке и в покое, наличия периферических отеков, согласно Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA).
Гиперлипидемия. Критериями гиперлипидемии были: общий холестерин 5,2 ммоль/л и/или ЛПНП 3,0 ммоль/л и/или триглицериды 1,7 ммоль/л (Guidelines Committee. 2007 European Society of Cardiology guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, European J of cardiovascular prevention and rehabilitation 2007; 4 (Suppl.2).
Сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе. Критериями являлись: наличие сахарного диабета в анамнезе, прием пероральных сахароснижающих препаратов и/или инсулина, либо увеличение уровня глюкозы плазмы крови натощак 7,0 ммоль/л более чем в одном анализе, либо постпрандиальный уровень глюкозы плазмы 11,1 ммоль/л и наличие симптомов сахарного диабета.
Ожирением считали выявление индекса массы тела Кетле (ИМТ), рассчитанного по формуле: ИМТ=Вес (кг)/Рост(м) 30 кг/м. Абдоминальным ожирением считали окружность талии у мужчин 102 см, у женщин 88 см.
Эхокардиографическое обследование проводилось на ультразвуковых аппаратах ACUSON-128XP/10 (США) по стандартному протоколу. Основной задачей была диагностика наличия постинфарктного кардиосклероза: выявление зон а- и гипокинеза. Также высчитывалась ФВ (нормальной считали ФВ55%), оценивались: конечный систолический и конечный диастолический размеры левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, размеры левого предсердия. За нарушение локальной сократимости принимали: акинезию – отсутствие сокращения сердечной мышцы, дискинезию – парадоксальное расширение (выбухание) ограниченного участка сердечной мышцы во время систолы, гипокинезию – локальное уменьшение степени сокращения.
У каждого больного брали 100 мкл венозной крови. ДНК выделяли стандартным фенольным методом с протеинкиназой К. Генотипирование проводили методом ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция и полиморфизм длин рестрикционных фрагментов. На первой стадии фрагменты гена, содержащие полиморфные участки, амплифицировали на программируемом термостате «Терцик МС2», производства НПФ ДНК-Технология (Россия). Затем продукты ПЦР подвергали обработке эндонуклеазами рестрикции II типа (рестриктазами). Специфичные праймеры и рестриктазы для полиморфного маркера С3435Т приведены в таблице №2. Праймеры для ПЦР подобраны с помощью программы PrimerSelect 4.051993-2000 DNASTAR Inc. и синтезированы в ЗАО «Синтол» (Россия). Рестриктазы закуплены у ЗАО «Хеликон» (Россия). Промежуточные и окончательные результаты выявляли с помощью электрофореза в вертикальных акриламидных гелях (5% гель длиной 5 см для продуктов амплификации и 10% гель длиной 15 см для продуктов расщепления рестриктазами при напряженности электрического поля 10 В/см). Время, необходимое для разделения фрагментов ДНК подбирали экспериментально. Длины фрагментов анализировали путем сравнения с маркерной ДНК. После окончания фореза гели окрашивали раствором бромистого этидия (50 нг/мл) и анализировали в ультрафиолетовом свете (312 нм).
Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ИБС
В проведенном исследовании изучена распространенность генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р среди больных различными формами ИБС. О репрезентативности нашей группы говорит то, что частоты генотипов СТ, СС и ТТ данного маркера согласуются с равновесием Харди-Вайнберга и реально отражают свойства целой популяции (р=0,063). Однако обращает на себя внимание высокий процент встречаемости генотипа 3435СТ и низкий процент генотипа 3435СС в выборке (65% и 11% соответственно), а также большая частота встречаемости аллеля Т (56,3%) против 43,7% для аллеля С. Это не вполне согласуется с результатами исследований полиморфизма С3435Т гена MDR1 в популяциях европеоидов, в которых обычно частоты аллелей С и Т приблизительно равны, а частота гетерозиготного генотипа СТ составляет ±50% [22; 16]. Одной из возможных причин такого несоответствия может быть относительная малочисленность нашей выборки по сравнению с масштабными популяционными исследованиями, мы не ставили перед собой задачу оценки распространенности данного полиморфизма среди всего населения. Кроме того, все лица, включенные в нашу выборку страдали ИБС в отличие от популяционных исследований, где нет строгих критериев исключения. А значит можно думать о том, что различия между частотами генотипов объясняются именно наличием данного сердечнососудистого заболевания.
В нашем исследовании не было контрольной группы, которая состояла бы из лиц, не страдающих ИБС. Поэтому мы сопоставили полученные нами частоты аллелей и генотипов с данными из популяционного исследования Игнатьева И.В. в 2007 году, в котором изучались межэтнические различия частот аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 в случайных выборках из 4-х этнических групп. Все включенные в исследование индивиды не имели на момент обследования каких-либо серьезных заболеваний или отклонений в развитии. По данным Игнатьева частоты аллелей С и Т популяции здоровых русских составили 50,4% и 49,6% соответственно; частоты генотипов СС–27,4%, СТ–46% и ТТ–26,6% при n=124 (где n–кол-во человек, включенных в исследование). Данные результаты соответствовали соотношению Харди-Вайнберга (р=0,67, =0,805) [4]. В результате проведенного анализа частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, полученные в ходе нашего исследования статистически значимо отличались от соответствующих показателей Игнатьева (р=0,0096, =13,376). Аналогичным образом сопоставлены частоты генотипов из нашего исследования и частоты генотипов С3435Т гена MDR1, опубликованных в работе Семенова А.В. в 2009 году, одной из задач которой было сопоставление распространенности генотипов данного полиморфизма у больных с гиперлипидемиями IIА и IIБ типа (n=82) и у здоровых добровольцев (n=50) [14]. Распределение частот генотипов в контрольной группе также статистически значимо отличались от частот генотипов в группе больных ИБС из нашего исследования: СС–26%, ТТ–16%, СT–58% против СС–11%, ТТ–24% и СТ–65% (р=0,05).
На наш взгляд, приведенные данные могут говорить о том, что столь существенные различия в частотах аллелей и генотипов обусловлены тем, что все пациенты из нашей выборки страдали ИБС в отличие от выборки Игнатьева И.В. и Семенова А.В.. И, следовательно, полиморфный маркер С3435Т гена MDR1 может быть ассоциирован с ИБС. В пользу данного утверждения говорят и результаты другого анализа. Одной из задач в исследовании Игнатьева И.В. в 2007 году было изучение распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, в группе больных с постоянной формой мерцательной аритмии, длительно принимающих дигоксин. В исследование были включены 103 больных хронической сердечной недостаточностью с постоянной формой мерцательной аритмии. Одним из критериев исключения было наличие порока сердца, кроме относительной митральной и/или трикуспидальной недостаточности [4]. Генез ХСН и мерцательной аритмии не уточняется. Однако, как известно, самой частой причиной ХСН и МА является ИБС. Следовательно, можно предположить, что большинство лиц из выборки страдали той или иной формой ИБС. Мы сопоставили частоты генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 из нашей выборки и из вышеописанной группы из исследования Игнатьева: СС–11%, СТ– 65%, ТТ–24% против СС–20%, СТ–53% и ТТ–27% соответственно. Выяснилось, что сравниваемые группы больных статистически значимо не отличаются между собой (2=3,710, р=0,156). Все это дает основания полагать, что заболеваемость ИБС может зависеть в том числе и от носительства какого-то конкретного генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена Взаимосвязь носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и риска развития ОИМ и стенокардии напряжения у больных ИБС.
В литературе нам удалось обнаружить всего 4 статьи, описывающих исследования, в результате которых выявлена связь носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 с риском развития ИБС.
В одном из исследований изучались эффекты терапии аторвастатином на экспрессию тРНК генов АВСВ1 и АВСС1 в мононуклеарах периферической крови 36 больных с гиперхолестеринемией. Установлено, что полиморфные маркеры гена АВСВ1 (C3435T и G2677T/A) ассоциированы с риском развития ИБС (р 0,05) [182]. Позднее были опубликованы результаты другого исследования, целью которого было изучение влияния полиморфизмов генов АВСВ1 и SLCO1B1 на эффективность терапии статинами для предотвращения ОИМ. Были включены лица с гиперхолестеринемией: 668 больных, перенесших ОИМ, и 1217 человек составили контрольную группу. Все они получали статины. Из 24 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) выявлено 2 полиморфных маркера гена АВСВ1 (MDR1) (rs3789244, p=0.01; rs1922242, p=0.01), достоверно влиявших на липидснижающую терапию и, соответственно, на риск развития ОИМ [174].
Проводилось еще одно исследование, включавшее 2208 пациентов, получавших клопидогрель. Изучалась эффективность дезагрегационной терапии после перенесенного ОИМ и ее влияние на риск смерти от любых причин, нефатальный инсульт или инфаркт миокарда в течение последующего года в зависимости от полиморфизмов генов, участвующих в метаболизме и транспорте клопидогреля. Пациенты, имевшие генотип ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, имели большую частоту неблагоприятных событий в указанный период по сравнению с носителями СС генотипа (15.5% vs. 10.7%; adjusted hazard ratio, 1.72; 95% confidence interval [CI], 1.20 to 2.47) [229].
В работе польских ученых изучалась эффективность терапии клопидогрелем у больных, перенесших ОКС и влияние на прогноз неблагоприятных событий (смерть, ОИМ, ОНМК) в течение 1,7 лет лечения в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1. Носители гомозиготного ТТ генотипа имели худшие показатели дезагрегации по сравнению с гомозиготами СС, а носители 34354СТ генотипа по сравнению с носителями 3435СС генотипа имели тенденцию к снижению дезагрегации. Однако не было различий по частоте неблагоприятных исходов терапии клопидогрелем в зависимости от носительства того или иного генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 [208].
Взаимосвязь носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 с риском развития ХСН и показателями ЭХО КГ у больных ИБС
Как известно, патогенез хронической сердечной недостаточности это сложный многокомпонентный процесс, задействующий большое количество механизмов компенсации снижения насосной функции миокарда. Сюда входят нейрогуморальные изменения: активация РААС, повышение продукции АДГ, активация симпатоадреналовой системы, снижение активности парасимпатической системы, дисфункция эндотелия, изменения в системе натрийуретических пептидов, гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активация апоптоза кардиомиоцитов и т. д., а также кардиальные: закон Старлинга и гипертрофия миокарда [13].
При активации РААС в патогенезе ХСН большую роль играют эффекты, опосредованные альдостероном. Альдостерон, в частности, усиливает апоптоз кардиомиоцитов, увеличивает синтез коллагена и процессы фиброза миокарда, потенцирует действия симпатоадреналовой системы, увеличивает реабсорбцию натрия и воды в почках, увеличивает риск аритмий сердца [13; 1].
Р-гликопротеин принимает участие в транспорте альдостерона через мембрану клеток коры надпочечников [35]. Носители генотипа 3435ТТ по данным некоторых исследований имеют более высокие плазменные концентрации альдостерона после стимуляции ангиотензином и поваренной солью по сравнению с носителями СС и СТ генотипов [240]. Кроме того в эксперименте с нокаутными мышами продемонстрировано, что Рgp регулирует поступление альдостерона в миокард, т. е. в его отсутствие увеличивается проницаемость гистогематического барьера для данного гормона [171].
В патогенезе хронической сердечной недостаточности установлена роль провоспалительных цитокинов-фактора некроза опухоли-, интерлейкина-1, интерлейкина-6. Под влиянием указанных цитокинов происходит: гиперпродукция азота оксида в миокарде, который оказывает прямое токсическое действие на кардиомиоциты, снижает сократительную функцию, активирует синтез соединительной ткани в миокарде и процесс его ремоделирования; усиливаются процессы апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры; играют ключевую роль в развитии синдрома кахексии у больных ХСН (в особенности ФНО- [13; 12; 11].
Все это в конечном итоге приводит к снижению сердечного выброса, снижению толерантности к физической нагрузке, появлению и усугублению симптомов сердечной недостаточности. Р-гликопротеин принимает участие в транспорте таких цитокинов, как интерлейкины 2, 4, 6, 12, фактор некроза опухоли- (ФНО), -интерферон из мононуклеаров и Т-лимфоцитов периферической крови [63; 170; 75; 116].
Также большое значение в развитии ХСН отводится апоптозу, аутофагии, запрограммированному некрозу кардиомиоцитов. Эти процессы являются следствием оксидативного стресса, гипоксии, ишемии-реперфузии при ИБС, а также исходом гипертрофии кардиомиоцитов при длительной нагрузке повышенным АД. В результате чего клетки миокарда гибнут замещаются соединительной тканью, и его сократимость снижается, приводя к ХСН [153; 160; 177; 158].
Как известно, Р-гликопротеин регулирует процессы, связанные с апоптозом [167; 169]. Данный транспортер подавляет апоптоз разными путями: нарушая активацию каспаз [207; 105; 103]; подавляя активность проапоптотических генов и усиливая активность генов, продукты которых обладают антиапоптотическй активностью [136]; нарушая активацию запрограммированной клеточной гибели блокадой сфигмомиелин керамидного пути активации [166] и т. д..
Учитывая вышесказанное, можно было бы ожидать, что изменения в работе гена MDR1, вызванные наличием того или иного полиморфизма (в частности, по маркеру С3435Т), могут существенно повлиять на течение ХСН у больных ИБС. Однако в нашем исследовании убедительных данных за это не получено. Выяснилось лишь, что носительство генотипа СТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, имеет тенденцию к ассоциации с менее тяжелым течением ХСН и меньшим риском ее возникновения (р=0,0522, точный тест Фишера) (рис №9). Это согласуется с результатами сравнительного анализа средних значений показателей систолической функции левого желудочка при ЭХО КГ в тех же группах. Показатели средних значений КДР и КСР, были достоверно меньше, а средние значения ФВ были достоверно больше у носителей генотипа СТ, чем у носителей СС+ТТ генотипов (р=0,0096, р=0,0004, р=0,0346 соответственно). Это означает, что систолическая функция ЛЖ у носителей генотипа СТ достоверно лучше, чем у носителей генотипов СС+ТТ.
