Введение к работе
Актуальность исследования. Лекарственные средства широко используются для лечения патологии человека в репродуктивный период жизни. Одним из недостатков как недавно внедренных в практическую медицину, так и давно используемых лекарственных препаратов является их неблагоприятное воздействие на течение беременности и развитие плодов (Schardein J.L. 1980; Pastuszak A. Et al., 1993; Карпов О.И., 2003; Tomson T. et al., 2009; Czeizel A.E. et al., 2009; Langer O. et al., 2007; Wells P.G. et al., 2010). Исследование тератогенных свойств лекарственных веществ стало обязательным после «Талидомидной катастрофы», поэтому изучение репродуктивной безопасности на доклиническом этапе исследования новых лекарственных веществ является актуальным.
Производные пиримидина являются перспективным классом химических веществ для поиска и внедрения в практическую медицину новых лекарственных препаратов. Широкое применение в практической медицине нашли метилурацил, пентоксил, калия оротат и др. Одним из перспективных среди пиримидиновых производных является отечественный препарат ксимедон, синтезированный Н.Г.Пашкуровым и В.С.Резником в ИОФХ КФАН АН СССР им. А.Е.Арбузова в 1964 году.
Ксимедон проявляет широкий спектр фармакологических эффектов: иммуномодулирующее (Слабнов Ю.Д. 1998; Малышев К.В. 2000), антиапоптозное (Черепнев Г.В. 1999, 2002), антиоксидантное (Слабнов Ю.Д. 1996; Валеева И.Х. 2004), антимутагенное (Черепнев Г.В., 2000), радиопротекторное (Цибулькин А.П. 1992), ноотропное свойства, сочетающиеся с анксиолитическим и антидепрессантным действием (Хафизьянова Р.Х. 2006), гипохолестеринемическим действием в экспериментальных условиях (Камбург Р.А. 1993), способность стимулировать регенерацию периферического нерва (Хафизьянова Р.Х. 1996). В клинических исследованиях показана его способность проявлять противоожеговое действие, ускорять процессы регенерации при остеомиелите, корригировать нарушение иммунного статуса при дерматитах и дерматозах, стимулировать заживление язв при декомпенсированной форме хронической венозной недостаточности, улучшать функциональное состояние и клинические параметры при полинейропатиях у больных с сахарным диабетом и др (Ларионов М.В 2006; Кадырова Л.Р. 2004).
Несмотря на длительное применение в клинической практике лекарственного препарата ксимедона в качестве противоожогового средства, а также на наличие широкого круга научных публикации, патентов на изобретения и выполненных диссертационных работ экспериментального и клинического характера, в которых утверждается перспективность применения его для коррекции различных патологических процессов и заболеваний остается открытым вопрос: допустимо ли использование ксимедона в репродуктивном периоде у женщин? Поэтому, исследование влияния ксимедона на организм беременных крыс и развитие их плодов является вполне назревшим и обоснованным как с теоретических, так и практических позиции медицины.
Цель исследования. Изучение влияния ксимедона на процессы пренатального развития крысы и его взаимоотношения с тератогенами: циклофосфамидом и натрия салицилатом.
Задачи исследования:
-
Изучить влияние ксимедона на течение беременности и развитие плодов при введении крысам с 6 по 16 дни гестации в дозе 30 мг/кг.
-
Исследовать влияние ксимедона на течение беременности и развитие плодов при введении крысам на протяжении всего срока гестации.
-
Оценить тератогенные свойства циклофосфамида в различных дозах при введении беременным крысам.
-
Изучить воздействие различных доз натрия салицилата на течение беременности и развитие плодов крыс.
-
Оценить взаимоотношение ксимедона с тератогенами: циклофосфамидом и натрия салицилатом.
Научная новизна.
Впервые изучено влияние ксимедона на организм беременных крыс и развитие плодов при введении его в терапевтической дозе в различные сроки гестации и доказано отсутствие эмбриотоксических свойств препарата.
Впервые исследовано взаимоотношение ксимедона с тератогенами циклофосфамидом и натрия салицилатом и установлено, что препарат не проявляет антитератогенного действия и не усиливает общетоксические и эмбриотоксичесикие свойства этих веществ, что свидетельствует о возможности сочетанного его применения как с циклофосфамидом, так и натрия салицилатом.
Личный вклад автора. Определен алгоритм исследования, предполагающий изучение тератогенных свойств ксимедона и эмбриотоксических свойств циклофосфамида и натрия салицилата для моделирования тератогенеза, также оценки взаимоотношения ксимедона с этими тератогенами. Проведен анализ научной литературы, определены методики. Экспериментальные исследования и статистическая обработка их результатов, представленные в диссертации, полностью выполнены автором.
Научно-практическая ценность работы. Итоги работы являются обоснованием возможности использования ксимедона в акушерстве и гинекологии, а также у женщин в период беременности. Результаты исследования расширяют представления о сложности разработки проблемы лекарственной коррекции и профилактики тератогенного эффекта ксенобиотиков.
Экспериментальные данные могут быть использованы для дальнейших исследований, направленных на раскрытие механизмов, лежащих в основе тератогенных эффектов циклофосфамида и натрия салицилата. Циклофосфамид в дозе 10 мг/кг при однократном введении на 12 сутки гестации и натрия салицилат в дозе 300 мг/кг при курсовом однократном ежедневном введении на 9,10,12,13 сутки беременности крысам позволяют моделировать тератогенез для поиска антитератогенных веществ.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Ежедневное введение ксимедона в дозе 30 мг/кг беременным крысам с 6 по 16 дни и с первого по 19 сутки гестации не сопровождается эмбриолетальным, тератогенным действием и задержкой развития плодов.
-
Ксимедон, вводимый с 6 по 16 день гестации в дозе 30 мг/кг беременным крысам, не влияет на тератогенный эффект циклофосфамида, вводимого на 12 день гестации.
-
Ксимедон, вводимый с 6 по 16 день гестации в дозе 30 мг/кг беременным крысам, не корригирует тератогенный эффект натрия салицилата, вводимого на 9, 10, 12, 13 дни гестации .
-
Курсовое введение ксимедона беременным крысам не повышает токсические и тератогенные свойства циклофосфамида и натрия салицилата.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены: 77-ой Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 2003); межвузовской конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2003); 78-ой Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 2004); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 года); 2-ой Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы здоровья и среды обитания современного человека» (Ульяновск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005); XI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2006); Второй международной конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств» (Казань, 2010); на заседаниях проблемно-предметной комиссии КГМУ (Казань, 2007, 2010).
Публикации. Материалы по теме диссертации опубликованы в 14 научных работах, в том числе три статьи – в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикации – 2,1 у.п.л., в том числе авторское участие 1,3 у.п.л.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка использованной литературы, включающего 102 отечественных и 104 иностранных источников. Диссертация содержит 99 рисунков и 59 таблиц.
