Введение к работе
Актуальность поиска путей повышения эффективности фармакотерапии внебольничных пневмоний (ВП) определяется широкой распространенностью данной патологии (Чучалин А.Г., Синопальников А.И. и др., 2010; Hoffkeh G. et al., 2010; Ewig S., 2011). Так, по статистическим данным пневмонии в России составляют более 30% в структуре общей заболеваемости (Здоровье населения России ..., 2010); реальная заболеваемость пневмонией в России может быть существенно выше приведенных данных (Дворецкий Л.И., 2006; Чучалин А.Г., 2010). В США по поводу ВП осуществляется около 10 млн. врачебных визитов в год, в странах Европы заболеваемость ВП составляет 2,6 - 4,7 % (Mandell L.A. et al.,2007; Lapikoi A. et al., 2009). При этом в последние десятилетия в результате ухудшения эколого-социальных условий наблюдается атипичное течение ВП с тенденцией к хронизации и генерализации патологического процесса, увеличение числа тяжелых форм с частыми рецидивами, что приводит к частичной или полной утрате трудоспособности значительных слоев населения (Синопальников А.И. и соавт., 2008; Кузьмин А.П., 2009; Колесников В.В. и со-авт., 2010; Barnes P.J., 2006; Anand N., 2009).
До настоящего времени остаются нерешенными до конца вопросы, касающиеся как этиологии и патогенеза ВП, так и эффективной профилактики и лечения этого, казалось бы, хорошо изученного заболевания (Новоженов В.Г. 2005; Жоголев С.Д. и соавт., 2008; Грищук А.В. и соавт., 2009; Белевитин А.Б., 2011; Menendez S. et al., 2005). Современная тактика фармакотерапии ВП предполагает использование широкого арсенала синтетических препаратов, в первую очередь - антибиотиков, применение которых зачастую сопровождается развитием побочных явлений и осложнений. По данным ВОЗ 2,5-5,0% из числа всех госпитализированных составляют больные с лекарственными осложнениями (Клиппел Д.Х., 2001). При этом, несмотря на использование современных сильнодействующих лекарственных препаратов, в настоящее время отмечается повышение резистентности к проводимой фармакотерапии, в связи с чем ВП плохо поддаются общепринятым методам лечения (Балябин A.M., 2007;
Елисеев Г.Н., 2007; Arthur G.R., 2003; Beck M.A., 2003). В этой связи актуальной проблемой является поиск путей повышения эффективности фармакотерапии ВП с ограничением риска развития негативных побочных реакций.
Известно, что одним из основных молекулярно-клеточных механизмов в патогенезе многих заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний органов дыхания, является активация процессов свободнорадикального окисления биомакромолекул (СРО) со снижением активности эндогенной антиоксидант-ной системы организма (АОС) (Меньшикова Е.Б. и соавт., 2008; Пшенникова М.Г. и соавт., 2008). Одной из ведущих эндогенных антиоксидантных систем организма является система глутатиона, важным компонентом которой является селен (Васильев А.В. и соавт., 2008; Whanger P.D., 2000; Kohrle J., 2000; Рарр L.V. et al., 2010). При этом ряд регионов России, в том числе Забайкальский край, является дефицитным по данному микроэлементу. Так, более чем у 80% обследованных в Забайкальском крае уровень селена в плазме крови составляет менее 70 мкг/сутки (при норме >115 мкг/л) (Никитина Л.П., 2004; Аникина Л.В., 2006 и др.). Алиментарный дефицит селена сопровождается снижением антиоксидантного статуса и неспецифической резистентности организма и, как следствие - подверженностью острым вирусным и воспалительным заболеваниям, что приводит к снижению уровня здоровья населения, проживающего в селендефицитных регионах.
Учитывая вышесказанное, перспективным направлением в решении проблемы повышения эффективности лечения ВП и снижения риска развития негативных побочных реакций является применение в комплексной терапии средств, обладающих выраженной антиоксидантной и адаптогенной активностью. При этом предпочтительным является использование средств растительного происхождения, обладающих рядом преимуществ перед синтетическими препаратами: широким спектром фармакологической активности, плавным нарастанием фармакологического эффекта, низкой токсичностью и способностью экранировать негативные побочные реакции химиотерапевтических препаратов (Кукес В. Г. и соавт., 2000).
В связи с этим разработаны новые растительные средства, обладающие адаптогенной и антиоксидантной активностью в виде биологически активных добавок к пище (БАД): «Астрагал» - драже, содержащее в качестве действующего вещества сухой экстракт из корневищ Astragalus dasyanthus Pall.; «Женьшень с астрагалом» - настойка из корневищ Panax ginseng С.А. Меу. (60 в.ч.) и Astragalus dasyanthus Pall. (40 в.ч.); «Арура-Тан № 7» - сбор из сырья Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim.) (20 б.ч.), Rhodiola rosea L. (20 б.ч.), Glycyrrhiza uralensis Fisch. (15 б.ч.), Vaccinium myrtillus L. (20 б.ч.), Thymus ser-pyllum L. (15 в.ч.). Основанием для выбора Astragalus dasyanthus Pall, в качестве антиоксидантного средства послужили сведения литературы о высоком содержании в его корневищах микроэлемента селена (Голубкина Н.А., 2006; Гичев Ю.Ю. и соавт., 2009; Козак М.Ф., 2009; Brown К.М. et al, 2000). Препараты Panax ginseng С.А. Меу. являются известными адаптогенными средствами, повышающими неспецифическую резистентность организма к действию экстремальных факторов. Многокомпонентный сбор «Арура-Тан №7» разработан на основе тибетской рецептурной прописи, рекомендуемой для лечения и профилактики заболеваний легких «Кунпан-Дудзи. Большой рецептурный справочник Агинского дацана» (2009).
Целью исследования явилось определение спектра адаптогенной активности, фармакотерапевтической эффективности и особенностей механизмов действия новых растительных средств «Астрагал», «Женьшень с астрагалом» и «Арура-Тан № 7», а также оценка влияния сочетанного применения указанных фитосредств и базисной терапии на течение внебольничных пневмоний.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:
- определить спектр адаптогенных свойств полученных фитосредств;
- оценить фармакотерапевтическую эффективность фитосредств при стресс-
индуцированных состояниях различного генеза;
выявить общие закономерности в механизмах их адаптогенного действия;
оценить влияние фитосредств в сочетании с базисной терапией на течение
внебольничных пневмоний у больных;
определить влияние фитосредств на интенсивность процессов свободноради-кального окисления и состояние эндогенной антиоксидантной системы у больных с внебольничной пневмонией;
разработать способ прогнозирования течения и исхода внебольничных пневмоний с учетом антиоксидантного статуса и энергетического обмена у больных с внебольничной пневмонией;
оценить фармакоэкономический эффект оптимизации базисной терапии внебольничных пневмоний с использованием растительных адаптогенных средств.
Научная новизна. Работа представляет систематическое экспериментально-клиническое исследование новых растительных средств: «Астрагал», «Женьшень с астрагалом», «Арура-Тан № 7». Установлено, что указанные фи-тосредства обладают широким спектром адаптогенных свойств, повышая неспецифическую сопротивляемость организма животных к действию экстремальных факторов различной природы. Курсовое введение указанных средств животным на фоне иммобилизационного и психоэмоционального стресса ограничивает развитие патологических изменений во внутренних органах и тканях животного, что связано с оптимизацией баланса стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем организма. Введение адаптогенных фитосредств на фоне интенсивной физической нагрузки оказывает выраженное актопротекторное действие, связанное с активацией процессов окислительного фосфорилирова-ния и снижением выраженности метаболического ацидоза. В условиях кислород-дефицитных состояний различного генеза испытуемые средства проявляют антигипоксические свойства. Указанные растительные средства обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, благодаря чему их курсовое введение животным на фоне экспериментальных иммунодефицит-ных состояний оказывает выраженное влияние, повышая активность основных звеньев иммунной системы. Установлено, что ведущими молекулярно-клеточными механизмами в действии указанных фитосредств является наличие у них мембраностабилизирующей активности, реализация которой связана с
антиоксидантными свойствами комплекса биологически активных веществ, с повышением активности эндогенной антиоксидантной системы, а также с оптимизацией энергетического обмена клеток.
В работе выявлены общие закономерности в течении ВП у больных, обусловленные интенсивностью процессов свободнорадикального окисления биомакромолекул, состоянием эндогенной антиоксидантной системы, жирнокис-лотного спектром липидов сыворотки крови и иммунным статусом организма. Установлено, что указанные нарушения более выражены на фоне алиментарного селенодефицита и сопровождаются нарушениями энергетического статуса клеток, в частности, соотношения адениловых нуклеотидов. На основании установленных закономерностей разработан и предложен способ прогнозирования течения воспалительного процесса при ВП, основанный на расчете отношения показателей макроэргов и антиоксидантных ферментов к продуктам СРО биомакромолекул. Доказано, что использование растительных адаптоге-нов в сочетании с базисной антибактериальной терапией повышает эффективность фармакотерапии ВП, способствуя более раннему выздоровлению больных, ограничению развития негативных побочных реакций, сокращению сроков пребывания в стационаре, что обусловливает существенный фармакоэко-номический эффект.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработан и предложен патогенетически обоснованный подход к повышению эффективности терапии ВП, заключающийся в использовании в составе комплексного лечения растительных адаптогенных средств, обладающих выраженной антиоксидантной активностью. Показана целесообразность определения селенового статуса и интенсивности процессов свободнорадикального окисления биомакромолекул у больных с ВП для выбора адекватных способов фармакотерапевтической коррекции и контроля эффективности проводимых фармакотерапевтических мероприятий. Разработан и предложен способ прогнозирования течения ВП в условиях селенодефицита, основанный на расчете отношения показателей макроэргов и активности антиоксидантных ферментов
к продуктам пероксидации биомакромолекул (патент РФ на изобретение № 2423694-2011). Разработаны и внедрены методические рекомендации для врачей «Селен и здоровье человека» (2007), «Применение «Астрагала» в терапии воспалительных заболеваний» (2009).
Внедрение результатов исследования в практику. Теоретические и практические положения диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» (акт внедрения от 05 сентября 2010 г). Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику пульмонологического отделения «ФГУ 321 ОВКГ СибВО» г. Чита (акт внедрения от 22 ноября 2008 г; от 15 марта 2010 г); 1095 военного госпиталя г. Борзя (акт внедрения от 17 апреля 2010 г), НУЗ «Дорожная клиническая больница ст. Чита-2» ОАО РЖД (акт внедрения от 10 июня 2010 г).
Диссертационная работа выполнена в рамках тематического плана НИР Забайкальского государственного университета г/б 5 № 01.2.00901075 «Исследование неблагополучных ситуаций, влияющих на состояние здоровья населения Забайкалья», а также по заданию Министерства образования и науки РФ г/б № 1.2.11 «Клинико-экспериментальное исследование влияния основных патологических эколого-антропогенных факторов, определяющих здоровье молодого поколения, проживающего в Забайкальской биогеохимической провинции».
Основные положения, выносимые на защиту
средства растительного происхождения «Астрагал», «Женьшень с астрагалом», «Арура-Тан № 7» обладают широким спектром фармакологических свойств (противовоспалительным, иммуномодулирующим, антигипоксическим, психотропным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим), а также адап-тогенной активностью, повышая неспецифическую сопротивляемость организма к действию экстремальных факторов различной природы;
курсовое введение адаптогенных средств животным в экспериментально-терапевтических дозах оказывает фармакотерапевтическое влияние при интенсивных физических нагрузках, иммобилизационном стрессе, иммуносупрес-
сивном состоянии, бронхолегочных патологических состояниях;
базисными молекулярно-клеточными механизмами в адаптогенном действии растительных средств является их способность ингибировать процессы свободнорадикального окисления биомакромолекул, повышать активность эндогенной антиоксидантнои системы организма и, тем самым, стабилизировать мембранные структуры клеток;
особенности течения ВП у больных зависят от интенсивности процессов свободнорадикального окисления биомакромолекул, жирнокислотного спектра липидов сыворотки крови, иммунного статуса и состояния антиоксидантнои системы;
алиментарная недостаточность селена у больных с ВП сопровождается более выраженными изменениями в указанных системах, утяжеляя течение заболевания, на что указывает степень выраженности синдрома интоксикации, обусловленной распространенностью пневмонической инфильтрации;
расчет отношения показателей макроэргов и антиоксидантных ферментов к продуктам СРО биомакромолекул позволяет прогнозировать течение и исход заболевания;
применение адаптогенных растительных средств в комплексном лечении ВП способствует более быстрому восстановлению системы СРО/АОС, жирнокислотного состава липидов сыворотки крови и нормализации иммунной системы больных и тем самым позитивной клинической динамике и ускорению сроков разрешения пневмонии;
сочетанное применение базисной терапии и растительных адаптогенных средств сокращает сроки лечения ВП, ограничивает побочные реакции базисной терапии и снижает ее себестоимость.
Апробация работы. Основные положения и выводы диссертационной работы доложены и обсуждены на международных конференциях: «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2007); «Особенности формирования здорового образа жизни: факторы и условия» (Улан-Удэ, 2009); «Современные проблемы аллергологии,
иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов на Дону, 2009); «Экология. Здоровье. Спорт» (Чита, 2009); «Family Health in the XXI century» (Elat, 2008, Hurghada - 2009); «Международный день здоровья» (Киев, 2010); «Медичні і психолого-педагогічні основи формування здорового образу життя» (Словянськ, 2010); «Здоровье для всех» (Пинск, 2010, 2011, 2013); «Факторы риска окружающей среды» (Кишинев, 2010); «Current situation and future trends of drug research and development from natural sources» (Ulaan-Bator, 2010); «X Сатпаевские чтения» (Павлодар, 2010, 2011), «Человек и лекарство» (Москва, 2011); «Ліки - Людині: сучасні проблеми створення, вивчення і клінічної апробації лікарських засобів» (Харків, 2011); VIII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Бишкек, 2011); «Third international conference: Current advances in microbiology and immunology» (Ulaan-Bator, 2012); VII конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины» (Москва, 2012); VI конференции «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития» (Москва, 2012); «Медицинские и естественные науки: актуальные проблемы теории и практики» (Казахстан, Павлодар, 2012), а также ряде региональных и всероссийских конференций и симпозиумов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 87 научных работ, в том числе: 32 статьи - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 2 монографии, 2 наименования методических рекомендаций, получен 1 патент РФ и 1 положительное решение на получение патента РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 290 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 581 работу, из которых 381 - отечественных и 200 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 71 таблицей и 8 рисунками.
