Введение к работе
Актуальность темы
Воспаление является сложнейшей многокомпонентной реакцией организма на повреждение и относится к типовым патологическим процессам, описывающим общие закономерности развития ряда заболеваний различной этиологии и локализации: артриты, пневмонии, гепатиты, перитониты и другие заболевания (Сгаро J.D., 2003).
Современная концепция воспаления рассматривает этот патофизиологический феномен с позиции определенного участия в нем окислительного стресса. К настоящему времени накоплены клинические и экспериментальные данные, указывающие на реализацию патологических процессов в очаге воспаления, обусловленных активацией метаболитов кислорода (Муравлева Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А., и др., 2012; Rahman I., Adcock I.M., 2006; Le N.T., Corsetti J.P., Dehoff-Sparks J.L., Sparks C.E., 2012). При достаточно высоком уровне данного процесса и ослаблении активности антиоксидантных систем возможно вторичное повреждающее действие на соответствующие ткани (Pradeep H., Diya J.B., Shashikumar S., Rajanikant G.K., 2012).
Препаратами выбора при фармакотерапии воспалительной реакции являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием данных препаратов может приводить к развитию побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни (Brooks P.M., 1998). Многие экспериментаторы и клиницисты признают перспективным поиск путей повышения эффективности и снижения выраженности побочных эффектов НПВС, в частности, путем их комбинирования с антигипоксантами/антиоксидантами (Болехан А.В., 2006; Зарубина И.В., 2006; Мосесова Н.С., 2006; Новиков В.Е., Новиков A.C., Крюкова Н.О., 2010).
Имеются единичные данные о влиянии антигипоксантов на процессы воспаления (Антоненкова Е.В., 1996; Болехан А.В., 2006; Мосесова Н.С., 2006). Проявление антигипоксантных свойств может усиливать эффекты противовоспалительных средств. В связи с этим представляет интерес изучить влияние веществ с антигипоксантным и антиоксидантным действием на фармакодинамику НПВС.
Цель исследования
Поиск антигипоксантов, повышающих эффективность применения нестероидных противовоспалительных средств при остром воспалении у крыс.
Задачи исследования
1) Изучить влияние антигипоксантов (амтизол, гесперидин, ги- поксен, метапрот) и их комбинаций с НПВС на развитие каррагенин- и формалин-индуцированного отека конечности животных при однократном профилактическом и курсовом лечебном введении препаратов.
-
Изучить влияние антигипоксантов (амтизол, гесперидин, ги- поксен, метапрот) и их комбинаций с НПВС на ректальную температуру животных и процессы свободнорадикального окисления в сыворотке крови и в очаге воспаления.
-
Исследовать лейкограмму и СОЭ крови крыс при экспериментальном воспалении и его коррекции антигипоксантами и НПВС.
-
Определить массу и морфофункциональное состояние подколенных лимфатических узлов животных при каррагенин-индуцированном воспалении и его коррекции гипоксеном и НПВС.
-
Провести сравнительный анализ влияния антигипоксантов и их комбинаций с НПВС на развитие экспериментального воспаления.
Научная новизна исследования
Впервые проведено сравнительное изучение влияния отечественных антигипоксантов различного химического строения: амтизола, геспе- ридина, гипоксена, метапрота на развитие острого экссудативного карра- генин- и формалин-индуцированного воспаления.
Установлено, что гипоксен (натриевая соль [поли-{-2,5-дигидро- ксифенилен}]-4-тиосульфокислоты) и метапрот (2-этилтиобензимидазол) при комбинированном применении с АСК или диклофенаком потенцируют противовоспалительный эффект НПВС.
Показано, что противовоспалительное действие комбинаций ги- поксена и метапрота с НПВС по таким показателям, как выраженность отечной реакции и её продолжительность в месте введения флогогена, ректальная температура животных, показатели СРО в очаге воспаления и в сыворотке крови, изменения лейкограммы и СОЭ крови, масса ПЛУ и их структурно-функциональное состояние, превосходит противовоспалительный эффект монотерапии АСК или диклофенаком.
Получены новые научные сведения по фармакодинамике антигипоксантов и их комбинаций с НПВС при профилактическом и курсовом лечебном применении в условиях каррагенин- и формалин-индуцирован- ного воспаления.
Практическая значимость работы
Результаты проведенной работы дают экспериментальное обоснование для проведения клинических испытаний и, при положительном результате, для расширения показаний к клиническому применению отечественных лекарственных препаратов гипоксена и метапрота в качестве средств, повышающих эффективность НПВС при остром воспалении.
Выявленная способность ряда антигипоксантов (гипоксен, мета- прот) потенцировать противовоспалительное действие НПВС делает целесообразным дальнейшее изучение лекарственных веществ, обладающих антигипоксантной и антиоксидантной активностью, в качестве перспективных лекарственных средств, повышающих эффективность использования НПВС.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
-
Антигипоксанты/антиоксиданты гипоксен и метапрот в дозе 50 мг/кг на экспериментальных моделях острого воспаления конечности животных оказывают протективное действие, что проявляется уменьшением отека конечности и продолжительности воспалительной реакции, угнетением активности СРО в очаге воспаления и сыворотке крови.
-
Гипоксен и метапрот в дозе 50 мг/кг потенцируют противовоспалительный эффект АСК и диклофенака, применение которых в комбинации с антигипоксантами более эффективно купирует отек в очаге воспаления, корригирует изменения лейкограммы, СОЭ, массы и состояние структурно-функциональных элементов подколенных лимфатических узлов (ПЛУ), индуцированные введением флогогенов, по сравнению с монотерапией НПВС.
-
Наиболее выраженное противовоспалительное действие в условиях каррагенин- и формалин-индуцированного воспаления оказывают следующие комбинации антигипоксантов и НПВС: гипоксен + диклофе- нак > метапрот + диклофенак > гипоксен + АСК > метапрот + АСК.
Реализация результатов исследования
Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии при чтении лекций и проведении практических занятий по следующим темам: «Нестероидные противовоспалительные средства», «Антиоксиданты и антигипоксанты», а также в научной работе Центральной научно-исследовательской лаборатории Смоленской государственной медицинской академии и при подготовке информационно-методической литературы.
Апробация работы
Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС СГМА (2010-2013), на заседаниях проблемной комиссии «Фармакология, клиническая фармакология и фармация» СГМА (2010-2013), на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), на 39, 40 и 41 конференциях молодых ученых (2011, 2012, 2013), на международной конференции «Биология - наука XXI века» (Москва, 2012), на IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012), на научном конгрессе с международным участием «Медицина, фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2013), на совместном заседании кафедр фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, общей и медицинской химии, нормальной физиологии, патологической физиологии, патологической анатомии, клинической фармакологии и центральной научно-исследовательской лаборатории СГМА (2013).
Личное участие диссертанта
Личный вклад диссертанта состоит в непосредственном участии в получении исходных данных, постановке экспериментов. Автор лично участвовал в апробации результатов исследования, обработке и интерпретации экспериментальных данных, подготовке основных публикаций по выполненной работе.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Объём и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на 171 странице машинописного текста. Работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы. Диссертация документирована 24 таблицами и иллюстрирована 34 рисунками. Список литературы включает 278 научных источников, из них 198 отечественных и 88 работ иностранных авторов.
Похожие диссертации на Влияние антигипоксантов на фармакодинамику нестероидных противовоспалительных средств
-
