Введение к работе
Актуальность проблемы. Адаптация представляет собой сложный и многогранный процесс приспособления организма к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды, в котором участвуют все органы и системы организма. Если центральные механизмы включения симпато-адреналовой или гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем исследованы подробно (Меерсон Ф.З., 1986; Павлов С.Е., 2000), то психофизиологические механизмы адаптации и пути их фармакологической коррекции с использованием препаратов, обладающих адаптогенными свойствами изучены ещё недостаточно. Это побуждает к более детальному исследованию нейропсихотропных свойств адаптогенных средств.
Как известно, к адаптогенам относят биологически активные вещества естественного (в основном растительного) происхождения, стимулирующие способность организма противостоять внешним и внутренним неблагоприятным факторам среды (Сейфулла Р.Д., Кондрашин И.М., 2011). И сегодня, по-прежнему остро стоит проблема поиска такого рода средств с целью повышения в разных ситуациях физических возможностей организма человека и обеспечения адекватного уровня его психоневрологической активности.
В последние годы внимание исследователей привлекают адаптогенные свойства целого ряда натуральных средств, которые получают из растений, произрастающих преимущественно в регионе Дальнего Востока (женьшень, родиола, элеутерококк и др.) (см. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2009; см. Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Вещества такого рода повышают сопротивляемость организма к вредному влиянию различных факторов химической, физической и биологической природы (Aslanyan G. et al., 2010; Panossian A. et al., 2010; Jia L. et al., 2009). В практику фитотерапии недавно введен комплексный препарат тонизид, в состав которого входит целый ряд растительных адаптогенов (Лишманов Ю.Б. и др., 2008). Спектр фармакологической, в том числе психотропной активности такого препарата изучен не достаточно, что дополнительно делает необходимым всестороннее изучение его свойств.
В 80-е годы XX века сотрудниками кафедры фармакологии Ставропольского мединститута началась приоритетная разработка психофармакологии ведущего гормона мозговой железы эпифиза – мелатонина (Арушанян Э.Б., 2007). Установлено, что благодаря биоритмологическому действию, мелатонин является веществом, среди прочего регулирующим и поддерживающим адаптационные возможности организма (Левин Я.И., 2007; Арушанян Э.Б. и др., 2006; Snchez-Barcel E.J. et al., 2010; Kalsbeek A. еt al., 2006; Pevet P. et al, 2006).
Указанные обстоятельства побуждают провести сравнительную оценку профиля нейропсихотропной активности гормонального адаптогена (мелатонин) и различных растительных адаптогенных средств в опытах на животных и исследованиях на людях.
Кроме того, коль скоро эпифиз представляет собой адаптогенный орган, приспосабливающий деятельность организма к меняющимся фотопериодическим процессам во внешней среде, в том числе за счёт поправочной регуляции поведения (см. Арушанян Э.Б., 2007), представляется целесообразным изучение его вклада и в действие растительных адаптогенов.
Известно, что активность психотропных средств различных классов обнаруживает существенную зависимость от фактора времени, в частности, от состояния циркадианного периодизма (Арушанян Э.Б., 2005). Согласно данным литературы, препараты естественных адаптогенов обладают хронотропной активностью, которая сводится к модуляции биоритмических процессов (см. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2009; см. Арушанян Э.Б., 2007; Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004; Huang L.Z. et al., 2011; Fintelmann, Gruenwald, 2007; Tokunaga et al., 2007; Ha et al., 2002). Однако остается до конца не изученным вопрос, подчиняется ли действие адаптогенных средств требованиям второго постулата хронофармакологии, предполагающего возможность колебаний силы фармакологического ответа в зависимости от того, на какую фазу низкочастотных биоритмов (с периодом сутки и более) он приходится. Отсюда вытекает необходимость оценки фармакологии адаптогенов в разные фазы суточного цикла, что и определило одну из задач настоящего исследования.
Несомненно, важным является определение психотропных свойств адаптогенных веществ не только в норме, но и при церебральной патологии (Мирзоян Р.С., Саратиков А.С. и др., 2005; Воронина Т.А., 2000). По немногочисленным литературным данным, у адаптогенных веществ растительного и гормонального происхождения имеется способность ослаблять когнитивные расстройства, являющиеся непременными спутниками органических заболеваний головного мозга (Погорелый В.Е. и др., 2002; Yuan Q.L. et al., 2007; Zhang Q. et al., 2006). Это побуждает более детально исследовать возможные нейропротективные свойства мелатонина и растительных адаптогенов у животных, в условиях экспериментального органического поражения мозга в форме острого геморрагического инсульта (ГИ) и черепно–мозговой травмы (ЧМТ). Решение данного вопроса представляется целесообразным с учетом хронобиологического фактора, а также с определением вклада эпифиза в происхождение защитных свойств адаптогенов.
Цель исследования
В опытах на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах провести сравнительную оценку спектра нейропсихотропной и хронотропной активности адаптогенных средств растительного (тонизид, элеутерококк, билобил) происхождения и мелаксена – препарата эпифизарного гормона мелатонина, а также определить возможность нейропротективного действия адаптогенов на моделях органической церебральной патологии и его зависимость от функции эпифиза.
Задачи исследования
1. В сравнительном плане оценить психотропные свойства естественных адаптогенов гормонального и растительного происхождения.
2. Установить значение фазы суточного цикла для выраженности ответа на адаптогенные вещества.
3. Выявить возможный вклад мозговой железы эпифиза в действие естественных адаптогенов.
4. На моделях ГИ и ЧМТ изучить особенности психотропного, хронотропного и нейропротективного действия естественных адаптогенов.
Научная новизна исследования
Впервые в экспериментальных условиях и в исследованиях на людях в сравнительном плане изучен спектр психотропной активности адаптогенных веществ естественного происхождения (гормонального и растительного). В рамках данного исследования, впервые проведена комплексная оценка психотропного действия комбинированного препарата растительных адаптогенов тонизида.
Впервые показано, что эффективность изученных средств находится в прямой зависимости от фактора времени. Психотропные свойства мелаксена гораздо сильнее выражены в вечерние часы, тогда как эффект тонизида нарастал по мере накопления препарата и отчетливее проявлялся в начале суточного цикла.
Удаление эпифиза у животных приводит к ограничению психотропной активности адаптогенных препаратов. На таком фоне снижалось их активирующее влияние на двигательную сферу, исследовательское поведение, показатели памяти и тревожности.
На моделях органической церебральной патологии впервые установлена суточная динамика нейропротективной активности мелаксена и тонизида: действие первого лучше выражено в вечерние, а второго в утренние часы. При повторном введении они ограничивают смертность животных, а также выраженность поведенческих, неврологических и морфологических нарушений.
Впервые установлено, что эпифизэктомия значительно утяжеляет течение ГИ. На таком фоне выявлено более резкое ослабление нейропротективных свойств естественных адаптогенов. Полученные факты позволяют предполагать участие эпифиза в патогенезе органических заболеваний головного мозга и в реализации защитного эффекта адаптогенных средств.
В исследованиях на людях впервые показано, что мелаксен оптимизируя когнитивные функции, особенно выраженно улучшает процессы запоминания и подвижность нервных процессов. Тонизид по всем параметрам влияния на познавательную деятельность, за исключением памяти, действует эффективней, чем элеутерококк.
Научно-практическая значимость исследования
Обнаруженные особенности психофармакологической активности мелаксена, тонизида, билобила и элеутерококка уточняют традиционные сведения о фармакодинамике адаптогенных средств и позволяют расширить перечень показаний для их клинического применения. Для оптимизации их действия необходимым представляется учет суточного периодизма, что позволит получать более отчетливый эффект, уменьшить дозировки веществ, минимизировав тем самым их побочные свойства.
Доказанные в эксперименте на моделях ГИ и ЧМТ нейропротективные возможности веществ служат основанием рекомендовать их апробацию в плацебо-контролируемых исследованиях с целью дальнейшего применения в ангионеврологической практике для лечения органических заболеваний головного мозга. Это должно повысить результативность традиционной фармакотерапии такого рода церебральной патологии при минимуме нежелательных реакций, учитывая низкую токсичность препаратов и обеспечить фармакоэкономический эффект.
Факты, полученные на животных с удаленным эпифизом, позволяют уточнить представление о хронобиологических особенностях инсульта, и обратить серьезное внимание на возможность участия мозговой железы в генезе заболевания и в действии адаптогенных средств.
Личный вклад автора
Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализа данных литературы по теме, проведения практической части исследования, анализа полученных результатов и подготовки публикаций.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на 1-ом Всероссийском съезде по хронобиологии и хрономедицине (Владикавказ, 2008), Всероссийском смотре-конкурсе научно-технического творчества молодых ученых «Эврика-2009» (Новочеркасск, 2009), международной конференции «Украинская школа эндокринологии» (Харьков, 2009), XVI, XVII, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010, 2011), XIV международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации», (Москва, 2009), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009), II Всероссийской конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» (Пятигорск, 2010), 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых "Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии" (Волгоград, 2010), XV, XVI, XVII, XVIII, XIX итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых СтГМА (Ставрополь, 2007,2008, 2009, 2010, 2011).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 28 работ, из них 10 журнальных статей, из которых 8 в журналах, входящих в перечень ВАК, и 18 тезисов в материалах российских и международных конференций.
Объем и структура диссертации
![Изучение фармакологической активности производных пирроло[1,2-[А]]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадиккальные свойства](/i/i/4463/390174.png "Изучение фармакологической активности производных пирроло[1,2-[А]]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадиккальные свойства Ельцова Лариса Витальевна")
