Введение к работе
Актуальность
В настоящее время депрессивные расстройства имеют огромную медицинскую и социальную значимость. По данным ВОЗ (2006), из 870 млн. человек, проживающих в европейском регионе, около 100 млн. испытывают состояние тревоги и депрессии (Оганов Р.Г. с соавт., 2004; Чуркин А.А., 2009; Шайдукова Л.К., 2011).
На протяжении последних 20 лет депрессия признается серьезной проблемой общественного здоровья в России, при этом в наибольшей степени с 1999 по 2005 год вырос уровень первичной (на 28,4%) и общей заболеваемости (на 40,8%) аффективными непсихотическими, в том числе депрессивными расстройствами (Александровский Ю.А., Ромасенко Л.В., 2009; Чуркин А.А., 2009).
Высокие уровни распространенности, характерные для депрессивных расстройств (Чуркин А.А., 2009; Rogawski M.A., Loscher W., 2004), наиболее тяжелые трагические последствия депрессий – суицидальные попытки и самоубийства (Крыжановский, 1995); низкая эффективность терапии, приво- дящая к рецидивам, хронизации процесса и, в ряде случаев, к инвалидизации (Тювина Н.А., 2009; OlieJ.P., etal., 2007); приводят к необходимости изучения механизмов пато- и саногенеза депрессивных расстройств и определяют актуальность исследований, направленных на разработку комплексного, патогенетически обоснованного подхода к лечению депрессий.
Изучение эффективности фармакотерапии депрессий актуально и для нашего региона в связи с аутоагрессивным поведением пациентов, страдающих данным заболеванием. В республике Мордовия критический уровень частоты суицидов, установленный ВОЗ (20 на 100 тыс. населения) в 2009 году был превышен в 1,5 раза и составил 30,7 на 100 тыс. населения (Подсеваткин В.Г., 2007, 2008,2009, 2010).
Особого внимания вследствие возрастания плотности населения, урбанизации, информационного прессинга, роста частоты возникновения чрезвычайных ситуаций заслуживают стрессобусловленные депрессивные расстройства невротического и психотического уровней. (ЕРБ ВОЗ, 2006; Бобров А.С., Маганова Е.Г., 2010; Kasper S., McEvenB., 2008).
Патогенетические механизмы развития стресс – обусловленных депрессий включают наряду с нарушением моноаминергической медиации, нейроиммунную и эндокринную дисфункции, и, как следствие, гипоксию тканей и нарушения в системе антиоксидантной защиты (Подсеваткин В.Г., Балашов В.П., 1996; Подсеваткин В.Г. и др., 1997; Подсеваткин В.Г. с соавт., 2000, 2008, 2009; С.Н. Мосолов, 2002; Кирюхина С.В., 2010; Смулевич А.Б., 2010; Kasper S., McEven B., 2008).
При этом в клинической практике основу лечения депрессий составляют антидепрессанты (Casten, 2005; Dumanetal., 2006), а фармакологические препараты, воздействующие на нейроиммунные, эндокринные и гипоксические нарушения (антиоксиданты, антигипоксанты, иммунокорректоры), практически не используются, что возможно связано с отсутствием достаточно надежных доказательств их эффективности как в виде монотерапии, так и в сочетании с антидепрессантами (Бобров А.С., Маганова Е.Г., 2010).
В связи с этим, поиск оптимальных терапевтических подходов, воздействующих на основные механизмы патогенеза стрессобусловленных депрессий невротического и психотического уровней, в том числе нейроиммунный и цитокиновый дисбаланс, является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.
Цель и задачи исследования.
Цель настоящего исследования – на основе изучения основных патогенетических механизмов развития тревожно-депрессивных расстройств в эксперименте оценить эффективность комплексной патогенетически обоснованной терапии с применением пароксетина, диазепама, тимогена и мексидола в условиях гипербарической оксигенации у больных невротическими и реактивными депрессиями.
При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
1) На экспериментальных моделяхтревожности в тестах «Порсолта» и «Норковая камера» изучить эффективность антидепрессантов различных фармакологических групп в виде монотерапии и в комплексе с анксиолитиком, иммунокорректором, антиоксидантом и ГБО.
2) Определить механизмы действия исследуемой фармакологической комбинации в коррекции депрессивного поведения животных на основе изучения динамики показателей клеточных и гуморальных иммунных реакций сыворотки и форменных элементов крови мышей.
3) Исследовать клиническую эффективность антидепрессанта парок- сетина в комбинации с антиоксидантом мексидолом, иммунокорректором тимогеном, анксиолитиком диазепамом и гипербарической оксигенацией в сравнении с традиционной психофармакотерапией у пациентов с невротической и реактивной депрессией.
4) Изучить цитокиновый статус пациентов, клеточные и гуморальные иммунные реакции, системные параметры иммунитета в динамике на фоне традиционной психофармакотерапии депрессивных расстройств невротического и психотического уровней.
Работа выполнена по плану НИР Мордовского государственного университета в рамках научного направления «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии», научной темы «Изучение механизмов развития стресс–обусловленных психических расстройств и разработка новых фармакологических подходов к их лечению». Номер госрегистрации 01.2.007 04781.
Научная новизна
В работе изучен иммунотропный эффект комбинированной терапии пароксетином, диазепамом, мексидолом и тимогеном, в сочетании с гипербарической оксигенацией, стресс – обусловленных депрессивных расстройств в рамках невротической и реактивной депрессии.
На основе поведенческих показателей тревожности всесторонне оценены эффекты различных групп антидепрессантов, как с точки зрения коррекции депрессивного поведения животных, так и показателей иммунного статуса, и выявлено наиболее эффективное лекарственное средство.
Проведено экспериментальное обоснование эффективности комбинированной терапии, включающей пароксетин, диазепам, мексидол, тимоген и ГБО, с учетом ее благоприятного влияния на иммунологические маркеры (фагоцитарные иммунные реакции, общую комплементарную активность сыворотки крови, ЦИК) и психофизиологические показатели стресс – индуцированных тревожно – депрессивных расстройств.
Установлено, что по сравнению с монотерапией антидепрессантами, разработанные схемы комплексного лечения более быстро и полно восстанавливали нарушенные показатели психического статуса пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, что происходило параллельно нормализации клеточных иммунных реакций и параметров цитокинового статуса. Показаны механизмы лечебного действия комбинации антидепрес- сантов и анксиолитиков с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО на основе роли иммунных нарушений в патогенезе стресс – обусловленных депрессивных расстройств невротического и психотического уровней.
Новизна результатов диссертации подтверждена 1 патентом на изобретения РФ, разработанным в процессе выполнения диссертационного исследования.
Практическая значимость работы
1) Доказана целесообразность использования комбинации анти- депрессантов и анксиолитиков с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО, что позволяет оптимизировать лечение больных с депрессивными психическими расстройствами, в частности уменьшить проявления побочных эффектов антидепрессантов и анксиолитиков.
2) Коррекция стресс-обусловленных иммунных нарушений при невротической и реактивной депрессиях средствами комплексной терапии позволяет ускорить редукцию психопатологической симптоматики, купировать аутоагрессивные тенденции пациентов. Благодаря полученным результатам существенно расширяются представления о фармакологии антидепрессантов, анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарического кислорода.
3) Разработаны рациональные схемы комбинированного применения исследуемых фармакологических средств (гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров в комплексе с анксиолитиками и антидепрессантами), отработаны режимы дозирования при стресс-обусловленных депрессивных расстройствах невротического и психотического уровней, сформулированы показания и противопоказания к их использованию.
Внедрение результатов диссертационного исследования
Материалы диссертационного исследования применяются в клинической работе ГУЗ «Мордовская республиканская психиатрическая больница» (г. Саранск) в комплексном лечении больных невротическими и реактивными депрессиями.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебно-методический процесс кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ФГБОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».
Положения, выносимые на защиту
-
Антидепрессанты в условиях моделирования тревожно – депрессивных расстройств усиливают стресс – индуцированные нарушения поведенческих реакций животных, вызывают дисбаланс иммунных реакций. Комплексное применение антидепрессантов, анксиолитиков, иммунокорректоров, антиокси- дантов и ГБО корригирует стресс-опосредованное тревожное поведение лабораторных грызунов и оптимизирует ряд иммунологических нарушений.
-
В патогенезе стресс-обусловленных депрессивных расстройств одними из ведущих компонентов являются дисфункции фагоцитарных иммунных реакций и нарушения цитокинового статуса, степень выраженности которых снижается в ряду реактивная депрессия > невротическая депрессия.
-
Комбинированное воздействие пароксетина, диазепама, ГБО, мексидола и тимогена у больных со стресс-обусловленными депрессивными расстройствами в сравнении с традиционной психофармакотерапией приводит к более быстрой и полной редукции основных психопатологических симптомов, эффективно купирует проявления аутоагрессивного поведения пациентов, корректирует нежелательные эффекты антидепрессантов и анксиолитиков, восстанавливает нейроиммунные взаимодействия.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII – IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование – XXI век» (Москва, 2006-2008); на XII –XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006 – 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен 1 патент РФ на изобретение нового способа лечения.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 172 страницах машинописного текста и построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и указателя литературы, включающего 272 источника, в том числе 145 отечественных и 127 иностранных авторов. В работе представлены 34 рисунка и 24 таблицы.
