Введение к работе
Актуальность исследования. Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки – одно из самых распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ставшее весьма актуальным в последнее десятилетие (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Наумов А.В. и соавт., 2011; Маев И.В., 2012; Циммерман Я.С., 2012). В настоящее время язвенной болезнью (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) страдает практически каждый десятый житель европейских стран, США и России (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Демина Е.И., Белова И.И., 2010; Косарев В.В., Бабанов С.А., 2011; Верткин А.Л. и соавт., 2012; Маев И.В., 2012). Тенденция к снижению частоты ЯБ прослеживается в развитых странах, но не является характерной для жителей России (Маев И.В. и соавт., 2011). Более того, несмотря на снижение распространенности ЯБ в Западной Европе и Северной Америке, частота осложнений этой патологии не имеет тенденции к снижению (Маев И.В. и соавт., 2012). Например, частота рецидивов и возникновения длительно рубцующихся форм этого заболевания составляет 35% (Родина О.П., Моисеева И.Я., 2011). Высокая социальная значимость ЯБ обусловлена также тем, что большая часть (более 60%) заболевших – лица молодого и среднего возраста, наиболее трудоспособные и социально активные. Увеличение сроков лечения и развитие осложнений зачастую обуславливают потерю трудоспособности, а в ряде случаев и инвалидизацию таких больных (Чернин В.В., 2000; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Маев И.В. и соавт., 2012).
По современным представлениям, ЯБ является полиэтиологическим заболеванием, при котором в патологический процесс обязательно вовлекаются другие органы пищеварения и весь организм в целом (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Фадеенко Г.Д., 2004; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Замощина Т.А., 2012; Маев И.В. и соавт., 2012). Помимо бактерии Helicobacter pylori (H. pylori), в формировании ЯБ желудка и ДПК важную роль играют воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды, а также зачастую бесконтрольное применение лекарственных средств (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Щербаков П.Л. и соавт., 2011; Wroblewski et al., 2010; Sachs et al., 2011). Действительно, в последнее время частота так называемых болезней цивилизации («болезней адаптации») существенно увеличивается во всех экономически развитых странах, причем в развитии ЯБ особая роль отводится нервно-психическим факторам (Родина О.П., Моисеева И.Я., 2011). Кроме того, отмечается резкое увеличение числа больных с острыми и хроническими кардиоваскулярными, ревматологическими заболеваниям и с хроническим болевым синдромом, нуждающихся в приеме антикоагулянтов, антиагрегантов, глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые, как известно, имеют серьезные побочные эффекты эрозивно-язвенного характера (Пахомова И.Г., 2009; Наумов А.В. и соавт., 2011; Musumba et al., 2012). Так, например, среди побочных эффектов НПВС первое место занимают реакции именно со стороны ЖКТ, объединенные в специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия. Данный синдром лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС на слизистую оболочку, а в основном обусловлен системным действием лекарственных средств (Полунина Т.Е., 2011; Верлан Н.В., 2012). При этом даже применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах или в специальных лекарственных формах не исключает риск гастродуоденопатии (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2012). Отсутствие адекватного клинического мониторинга фармакотерапии, а также игнорирование высокого риска развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки ЖКТ приводит к лавинообразному нарастанию числа данных состояний в практике большинства специалистов (Наумов А.В. и соавт., 2011).
Как известно, в настоящее время арсенал лекарственных средств для лечения эрозивно-язвенной гастродуоденопатии довольно широк – в основном используют ингибиторы протонного насоса (омепразол, пантопразол и др.), блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин и фамотидин) и гастропротекторы (висмута трикалия дицитрат, сукральфат, синтетический аналог простагландина Е1 мизопростол и др.). Однако большинство применяемых средств дает выраженные побочные эффекты, в том числе рвоту, диарею, токсический гепатит, бронхоспазм, нарушения зрения, миалгию, артралгию и др. (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Замощина Т.А., 2012; Pilkington, 2012)
В связи с этим изыскание новых эффективных лекарственных средств для лечения указанной патологии, лишенных большинства описанных нежелательных побочных эффектов, является весьма актуальным. Поэтому поиск новых лекарственных средств с ульцеропротекторными свойствами продолжили в ряду органических соединений магния, впервые синтезированных во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ под руководством д.х.н., проф. С.Я. Скачиловой.
Цель исследования: сравнительное изучение фармакологического действия органических соединений магния при острых и хронических эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки различной этиологии.
Для достижения поставленной цели в процессе выполнения работы решились следующие задачи:
-
Исследование влияния органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на выраженность НПВС-гастродуоденопатии.
-
Оценка влияния органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на кровенаполнение слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки и на двигательную активность желудочно-кишечного тракта на фоне действия диклофенака (при курсовом введении).
-
Исследование влияния органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на выраженность гастродуоденопатии у мышей, вызванной иммобилизационным стрессом.
-
Оценка влияния органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на выраженность гастродуоденопатии у мышей, вызванной спирто-преднизолоновой смесью при интрагастральном введении.
Научная новизна исследования. Впервые установлено, что органические соединения магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 обладают ульцеропротекторными свойствами в условиях эрозивно-язвенного поражения желудка и ДПК у мышей, вызванного НПВС, причем на модели НПВС-гастропатии ЛХТ-507 действует более выражено. При эрозивно-язвенном поражении желудка, вызванного НПВС, по выраженности действия ЛХТ-507 превосходит препараты сравнения фамотидин, деанола ацеглумат, а также ЛХТ-527. При эрозивно-язвенном поражении ДПК (вызванного НПВС) ЛХТ-507 и ЛХТ-527 по выраженности действия не уступают фамотидину и деанола ацеглумату. Показано, что на фоне длительного курсового введения диклофенака ЛХТ-507 и ЛХТ-527 эффективно корригируют нарушения микроциркуляции в поврежденном желудке, не оказывая при этом влияния на данный процесс в тонкой кишке, а также примерно в равной степени способны стимулировать моторную активность ЖКТ. Обнаружено, что на модели гастродуоденопатии у мышей, вызванной иммобилизационным стрессом, ЛХТ-507 и ЛХТ-527 обладают ульцеропротекторными свойствами, причем ЛХТ-507 действует более выражено. По выраженности действия ЛХТ-507 при эрозивно-язвенном поражении желудка не уступает препарату сравнения фамотидину и превосходит деанола ацеглумат и ЛХТ-527. При поражении ДПК ЛХТ-507 не уступает препарату сравнения фамотидину, но превосходит и деанола ацеглумат, и ЛХТ-527. Также установлено, что на модели гастродуоденопатии у мышей, вызванной интрагастральным введением спирто-преднизолоновой смеси, ЛХТ-507 и ЛХТ-527 обладают гастропротекторными свойствами. По выраженности действия ЛХТ-507 не уступает препарату сравнения фамотидину, а также превосходит и деанола ацеглумат и ЛХТ-527.
Практическая ценность работы. Полученные результаты позволяют рекомендовать органические соединения магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 для дальнейшей разработки с целью создания новых эффективных лекарственных средств с гастро- и дуоденопротекторными свойствами.
Внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе кафедр цитологии, гистологии и эмбриологии, фармакологии и курсом клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарёва».
Работа выполнялась в рамках Приоритетного направления развития Национального исследовательского Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва «Энергосбережение и новые материалы» (утверждено приказом №757 Министерства образования и науки Российской Федерации 9 июня 2010 г.).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Наличие ульцеропротекторных свойств у органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на модели НПВС-гастродуоденопатии у мышей.
-
Способность органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 увеличивать содержание гемоглобина в ткани желудка (в отличие от тонкой кишки), а также примерно в равной степени стимулировать моторную активность желудочно-кишечного тракта на фоне длительного курсового введения диклофенака.
-
Наличие ульцеропротекторных свойств у органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на моделях гастродуоденопатии различной этиологии у мышей, вызванной иммобилизационным стрессом и применением спирто-преднизолоновой смеси.
Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, самостоятельно выполнены эксперименты по изучению ульцеропротекторных свойств химических соединений. При непосредственном участии автора проведено гистологическое исследование. Выполнена статистическая обработка и описание полученных результатов, сформулированы выводы. Публикации по результатам работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 86%).
Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского государственного университета, Саранск, 2010–2012), Всероссийской конференции по гастроэнтерологии и гепатологии (Нижний Новгород, 2010), XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина – человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2011), II Международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области» (Пенза, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ.
Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 129 страницах печатного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 172 отечественный и 81 иностранный источник. Работа содержит 9 таблиц и иллюстрирована 21 рисунком.
