Введение к работе
Актуальность темы. Множественная миелома (ММ) - это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. ММ составляет 1% от всех онкологических заболеваний и немногим более 10% среди всех гемобластозов [Андреева Н.Е. 2001; Голенков А.К. 1995; Калимулина Д.Х. и др. 2004].
До середины прошлого века лекарственных средств, эффективных при миеломе, не было. До появления алкилирующих агентов средняя продолжительность жизни больных ММ составляла от момента первых симптомов 17 мес, а от начала лечения 7 мес [Osgood Е.Е., 2001].
Благодаря значительным успехам в фундаментальных исследованиях, посвященных биологии ММ, на рубеже XXI века появились новые эффективные лекарственные препараты [Бударин А.Н. и др., 2006; Высоцкая Л.М.и др., 2008; ]. Целый ряд лекарственных средств разработан на основе воздействия на целенаправленные механизмы, посредством которых регулируется рост миеломных клеток и их апоптотическая смерть, состояние микроокружения костного мозга, межклеточная передача сигналов в миеломные клетки. К наиболее перспективным лекарственным препаратам относится бортезомиб.
Бортезомиб (PS-341) обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S. Протеасома 26S - крупный белковый комплекс, который катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточные концентрации. Так называемый «убиквитин-протеасомный путь» играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих.
Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз. Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большего числа типов опухолевых in vitro. Он также вызывает задержку роста опухоли in vitro в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.
Во II фазе клинических испытаний бортезомиб у больных с рецидивами и рефрактерной ММ показана эффективность препарата. У 35% пациентов получен эффект (минимальный эффект + полная ремиссия + частичная ремиссия) и в 59% случаев достигнута стабилизация. В исследование вошли 202 больных, в среднем получивших 6 программ химиотерапии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12 мес, медиана общей выживаемости - 16 мес, по сравнению с историческим контролем в аналогичной группе - 6-9 мес. Переносимость препарата была удовлетворительной. Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость, тошнота, диарея, тромбоцитопения, периферическая нейропатия, запоры, лихорадка, рвота [Ricardson Р,2003].
ЗАО «Фарм-Синтез» разработало отечественный генерический препарат бортезамиба препарат Миланфор, который имеет фармацевтическую эквивалентность Велкейду (бортезомиб, BEN VENUE Laboratories, Inc. (США). Разработка данного препарата соответствует провозглашенной Правительством РФ лекарственной политики, направленной на импортзамещение, что подтверждается фактом включения бортезомиба в список стратегически важных ЛС, производство которых должно быть налажено на территории РФ (Постановление Правительства РФ №1141-р от 6 июля 2010, подписано Председателем Правительства Российской Федерации В.Путиным). В соответствии с нормами Федерального закона №61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств» перед внедрением воспроизведенного препарата
бортезомиба Миланфор должны быть проведены сравнительные фармакокинетические исследования на животных и человеке ( исследования эквивалентности) для чего необходимо разработать методику количественного определения бортезомиба в биологических жидкостях.
Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель и задачи исследования. Изучение фармакокинетики воспроизведенного отечественного препарата бортезомиба Миланфор у животных и человека методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Провести качественную и количественную оценку субстанции бортезомиба.
-
Разработать методику количественного определения бортезомиба в плазме крови методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором.
-
В эксперименте на животных сопоставить влияние кроветворения препаратов бортезамиба Миланфор (отечественный воспроизведенный препарат) и Велкейд (оригинальный препарат).
-
Определить динамику концентрации бортезомиба в плазме животных и человека после однократного введения препаратов Миланфор (отечественный воспроизведенный препарат) и Велкейд (оригинальный препарат) и рассчитать фармакокинетические параметры модельно-независимым методом статистических моментов.
-
Провести сравнительное изучение экспериментальной и клинической фармакокинетики препарата Миланфор (отечественный воспроизведенный препарат).
Научная новизна. Разработаны методики количественного определения бортезомиба в лекарственной форме и в биологических жидкостях; впервые изучена экспериментальная и клиническая фармакокинетика нового отечественного воспроизведенного препарата
Миланфор; впервые установлена корреляция концентрации бортезомиба в плазме крови собак и больных.
Практическая значимость работы. Разработана методика, позволяющая с высокой точностью определять концентрации бортезомиба в плазме крови, обеспечивающая повышение контроля качества воспроизведенных лекарственных средств, содержащих бортезомиб.
В ходе исследований сравнительной фармакокинетики у животных и
больных с множественной миеломой сопоставлены основные
фармакокинетические параметры после однократного введения препаратов Миланфор и Велкейд. Это позволило сделать заключение о фармакокинетической эквивалентности отечественного воспроизведенного препарата Миланфор оригинальнлму препарату Велкейд и выпустить на отечественный фармацевтический рынок новый российский препарат, соответствующий мировым стандартам лечения.
Внедрение в практику.
Результаты исследования используются в аналитической и клинической практике в Центре клинической фармакологии и в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Публикации по работе. По результатам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 1 публикация в зарубежном издании.
Личный вклад соискателя.
Организация исследования на лабораторных животных, подготовка биологического материала к проведению аналитического исследования, разработка метода определения концентрации бортезомиба в биологическом материале, непосредственный анализ биопроб на ВЭЖХ, расчет фармакокинетических параметров с использованием компьютерной программы выполнялись непосредственно соискателем.
Статистическая обработка данных, анализ результатов исследования, иллюстрированный материал, написание диссертации выполнены автором самостоятельно.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной клинической фармакологии в России (Москва, сентябрь 2009 г), школе клинических фармакологов (Германия, Дрезден, октябрь 2010 г.), на 2-ом Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, октябрь 2010), на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних заболеваний Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Центра клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России (Москва, 2011 г.).
![Социологические методы изучения взаимосвязи стоматологического и общего здоровья студентов вузов [Электронный ресурс]](/i/i/4606/177054.png "Социологические методы изучения взаимосвязи стоматологического и общего здоровья студентов вузов [Электронный ресурс] Михайлова Марина Александровна")
