Введение к работе
Актуальность проблемы Бурное развитие новой области медицинских знаний – хронофармакологии – обусловлено существенными достижениями хронобиологии последних трех десятилетий. Несмотря на относительную молодость этого направления, в настоящее время становится очевидным, что именно с ним во многом связан дальнейший прогресс фармакологической науки. Хронофармакологический подход позволяет индивидуализировать лекарственную терапию, повысить результативность лечения при одновременном снижении дозировок препаратов (Арушанян Э.Б., 2005,а; Заславская Р.М., 2000; Ohdo S. et al., 2011).
Недостаточная эффективность традиционной фармакотерапии в клинике нервных и психических болезней стимулирует к поиску новых препаратов (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2002). Между тем внедрение хронофармакологических подходов и на их основе оптимизация лечения с более полным пониманием механизмов действия психотропных препаратов может служить дополнительным фактором, способствующим решению проблемы.
Все исследования в области современной хронофармакологии идут по двум взаимосвязанным, но достаточно самостоятельным направлениям. Одно из них предусматривает исследование вмешательства лекарственных средств в структуру биоритмов с последующим их восстановлением либо поломкой. Второе направление занимается решением обратной задачи – изучением зависимости лекарственного эффекта от ритмических флюктуаций биологических процессов в организме. Это обуславливает колебательный характер лечебного действия и токсичности веществ.
Так, хронофармакологические подходы позволили обосновать унитарную концепцию развития антидепрессивного эффекта, согласно которой антидепрессанты способствуют нормализации патологически измененных ритмов у больных эндогенной депрессией (Арушанян Э.Б., 2002). Наличие информации о хронофармакологии антидепрессантов делает особенно ощутимым дефицит подобных знаний о действии анксиолитиков. Противотревожный эффект часто оказывают препараты, относящиеся к разным фармакологическим группам. Что их объединяет с хронобиологических позиций, и какие сдвиги в состоянии ритмических процессов они вызывают, до сих пор неизвестно.
В основе развития разных форм психической патологии, в частности неврозов и депрессии, лежит ряд общих механизмов. В обоих случаях приходится иметь дело с развитием десинхроноза (Арушанян Э.Б., 2005,а; Etain B. et al., 2011; McClung C.A., 2011). В качестве агента, вызывающего поломку колебательных процессов, может выступать любой стресс. При этом, вероятно, дизритмия и психоэмоциональные нарушения протекают параллельно, часто усугубляя тяжесть друг друга. В связи с этим представляется актуальным изучить хронобиологические и эмоциональные сдвиги, обусловленные стрессом, и влияние на них противотревожных средств.
Традиционные подходы в хронофармакологии предусматривают изучение прежде всего околосуточных колебаний в действии препаратов. Они обнаруживаются в активности многих групп лекарственных веществ, в том числе анксиолитиков (Жердев В.П. и др., 1987; Yannielli P.C. et al., 1996). Однако данные о зависимости действия последних от фазы суточного цикла немногочисленны и не всегда совпадают (Арушанян Э.Б., 2006).
Лекарственное восстановление нарушенного ритмостаза подразумевает вмешательство веществ в функцию структур, формирующих колебательные процессы. В настоящее время общепризнанно, что организацию флюктуаций осуществляют так называемые центральные аппараты управления биоритмами, к которым относят супрахиазматические ядра гипоталамуса и эпифиз (Алпатов А.М., 2000; 2000; Ohdo S., 2007; Hardeland R. et al., 2011). Расшифровка принципов деятельности механизмов управления биоритмами важна не только для разработки теоретических основ хронобиологии, но и для понимания природы хронопатологических явлений, причин нестационарности лекарственного эффекта и способов его модификации.
Цель исследования
Изучить хронофармакологические особенности действия препаратов с анксиолитическими свойствами.
Задачи исследования
1. Провести сравнительную оценку специфического действия препаратов с анксиолитическими свойствами, принадлежащих к различным фармакологическим группам.
2. Изучить влияние анксиолитиких средств на короткопериодные (временная динамика плавания) и длиннопериодные (циркадианный ритм двигательной активности) колебательные процессы в поведении животных.
3. Исследовать влияние анксиолитических препаратов на вариативность сердечного ритма у крыс.
4. Оценить действие анксиолитиков на психо-эмоциональные, дизритмические и иммунологические нарушения у крыс, обусловленные стрессом.
5. Исследовать суточные флуктуации в действии анксиолитических веществ.
6. Определить роль в специфических и хронотропных эффектах анксиолитиков центральных аппаратов управления биологическими ритмами (супрахиазматических ядер гипоталамуса и эпифиза).
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное изучение хронофармакологических аспектов действия препаратов, оказывающих анксиолитическое действие в сопоставлении с их специфической активностью. Обнаружено, что развитие противотревожного действия при использовании различных препаратов сопровождается сходными хронобиологическими эффектами.
Показано, что важным компонентом антистрессорного действия анксиолитиков является ослабление дезорганизующего влияния стресса на ритмическую организацию функций. Ритмстабилизирующая активность веществ совпадает с ослаблением тревожности и иммунологических нарушений, обусловленных стрессом.
Обнаружено, что эпифизарный гормон мелатонин в большинстве экспериментальных условий демонстрирует наиболее сбалансированное влияние на психо-эмоциональное состояние, организацию ритмических процессов и иммунологические показатели у крыс.
Показано, что у интакных крыс обнаруживаются колебания уровня тревожности в течение суток. Наибольшей выраженности она достигает в дневные часы, и в это же время максимальное действие оказывают анксиолитические препараты. Противотревожная активность в другие периоды суточного цикла зависит от фармакологических свойств отдельных веществ.
Обнаружено, что первичная дизритмия, вызванная разрушением супрахиазматических ядер гипоталамуса или удалением эпифиза, приводит к повышению тревожности животных и повышает их чувствительность к стрессу. При этом в условиях грубых нарушений в организации ритмических процессов, обусловленных дисфункцией центральных аппаратов управления биоритмами, резко снижается активность эталонного анксиолитика диазепама.
Научно-практическая значимость исследования
Получены сведения, расширяющие представления о механизме действия средств с анксиолитическими свойствами. Одним из компонентов их эффекта является влияние на различные по продолжительности биологические ритмы. При этом лекарственная нормализация ритмостаза может служить важным терапевтическим и профилактическим фактором при лечении невротических расстройств. Тем самым на основе представленных сведений формируется новый подход к пониманию генеза противотревожного фармакологического эффекта.
Полученные результаты существенно дополняют знания о хронобиологии стресса и антистрессорном действии лекарственных веществ. Ограничение стрессорной дизритмии является важным слагаемым терапевтического действия анксиолитических веществ разных классов. Показано, что в развитии и стационировании невротических расстройств важную патогенетическую роль играет десинхронизации биоритмов. Обнаруженные данные позволяют получить представление о тесной сопряженности и взаимной трансформации хронобиологических и эмоциональных сдвигов.
На основании полученных данных можно рекомендовать использование в клинике низких доз мелатонина для комплексной коррекции психоэмоциональных и особенно вегетативных расстройств, формирующихся на фоне стрессорной дизритмии. Отчетливые хронотропные свойства гормона носят модулирующий характер и способны ослаблять десинхроноз различного происхождения.
Представлены доказательства значимости нормальной работы центральных аппаратов управления биоритмами для обеспечения любой формы поведения и эмоциональной деятельности. Нарушение работы сугубо пейсмекерных образований мозга может приводить к выраженным расстройствам в психоэмоциональной сфере, что нужно учитывать в психоневрологической практике.
Личный вклад автора
Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализа данных литературы по теме, проведения практической части исследования и анализа полученных результатов. Автор принимал активное участие в подготовке основных публикаций по результатам работы.
Апробация работы
Работа апробирована и рекомендована к защите на межкафедральном заседании кафедр фармакологии и патологической физиологии Ставропольской государственной медицинской академии (протокол № от). Материалы диссертации представлены и обсуждены на X-XVI итоговых (межрегиональных) конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2002-2008), XXI международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2003), 2-м Съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва, 2003), Межрегиональной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003), научно-практической конференции «Век психического здоровья» (Ставрополь, 2007), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 4 журнальные статьи, из них 3 в перечне ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ, 6 статей в тематических сборниках и 10 тезисов в материалах российских и международных конференций.
Объем и структура диссертации
