Введение к работе
Актуальность темы.
Как известно, злокачественные новообразования прочно занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во многих странах мира, в том числе и в России.
Наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин является рак молочной железы, который составляет 32% всех первично выявленных случаев рака и развивается в течение жизни у 12,6% женщин (Чиссов В.И., 2006 г.). Несмотря на значительные успехи в ранней диагностике и лечении рака молочной железы, заболеваемость и смертность от этой патологии продолжают расти. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка мероприятий по предупреждению данного заболевания.
Во второй половине ХХ века сформировалось новое профилактическое направление - химиопрофилактика злокачественных новообразований (Sporn M.B. и соавт., 1976). Оно подразумевает использование биологически активных веществ различной природы с целью направленного ингибирования процесса канцерогенеза на различных этапах его развития и предотвращения возникновения злокачественных новообразований. В научной литературе оно известно также как «лекарственная» (Лазарев Н.В., 1966), «химическая» (Wattenberg L.W., 1978), «биохимическая» (Шабад Л.М., 1979), «фармакологическая» (Джиоев Ф.К., 1980) профилактика рака. В настоящее время это направление интенсивно развивается (Беспалов В.Г., 2007). В 2005 году на 58-ой Ассамблее ВОЗ химиопрофилактика была признана одной из ключевых составляющих в комплексе мер профилактики рака молочной железы (Nieburg H.E., 2005).
Несмотря на значительное число исследований, посвященных идентификации соединений с антиканцерогенной активностью, арсенал подобных средств пока достаточно ограничен. Поиск новых химиопрофилактических средств, сочетающих высокую эффективность и безопасность при длительном применении, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Важным представляется также выявление основных механизмов антиканцерогенного действия потенциальных профилактических средств с целью решения вопроса об их применении в качестве «универсальных» химиопрофилактических средств или средств «нацеленной» профилактики злокачественных новообразований (Александров В.А., Беспалов В.Г., 1991).
Серьезными достижениями в области химиопрофилактики следует признать внедрение в клиническую практику в 1998 г. тамоксифена по показанию - профилактика рака молочной железы, и в 2003 г. целекоксиба по показанию - профилактика рака толстой кишки. Важное значение имеют клинические исследования возможности применения ингибиторов ароматазы для профилактики рака молочной железы в группах повышенного риска, начатые в нашей стране и за рубежом (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2006).
Основанием для разработки подходов к химиопрофилактике рака молочной железы являются имеющиеся к настоящему времени данные о патогенезе данного заболевания. Основные представления в течение многих лет базируются на «эстрогенной теории», что определяет в качестве одного из основных принципов предупреждения рака молочной железы антиэстрогенное воздействие (Jorvan V.C., 1998, Veronesi U., 2007). Среди других возможных факторов, лежащих в основе развития гормоноассоциированных опухолей, важная роль принадлежит метаболическим нарушениям и, особенно, нарушениям обмена жиров и углеводов (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2003). В связи с этим определенное значение в ингибировании канцерогенеза молочной железы могут иметь соединения, оказывающие нормализующее влияние на метаболические сдвиги в организме, в частности, некоторые противоатеросклеротические (фибраты, статины) (Rashid M., 2009; Shibata M.A., 2004) и противодиабетические препараты (бигуаниды, тиазолидиндионы) (Анисимов В.Н., 1982; Sato H., 2000).
Предполагается, что риск возникновения рака молочной железы можно снизить путем применения средств, ингибирующих процессы перекисного окисления липидов и снижающих количество свободных радикалов; влияющих на процессы репарации генетических структур клеток; участвующих в регуляции иммунных процессов, реакциях адаптации, то есть повышающих противоопухолевую резистентность организма. C этой целью, согласно данным ряда исследований, можно использовать микронутриенты с антиоксидантной активностью - витамины А, С, Е, селен, цинк, а также некоторые компоненты диеты – соединения фенольной структуры, содержащиеся в овощах и фруктах, пищевые волокна, сине-зеленые водоросли, -3 полиненасыщенные жирные кислоты и др. Одним из ключевых направлений профилактики онкологических заболеваний в последнее годы является поиск путей противодействия опухолевому неоангиогенезу. Перспективными соединениями регуляции тканевого гомеостаза являются ингибиторы металлопротеаз (антибиотик митомицин, некоторые противоопухолевые препараты), нестероидные противовоспалительные средства, а также ряд соединений растительной природы (фитиновая кислота, соевые белки).
Таким образом, представляется актуальным углубленное изучение эффективности различных подходов к химиопрофилактике рака молочной железы при помощи средств с антиэстрогенной, антиоксидантной, антиангиогенной, гиполипидемической, иммуномодулирующей активностью. Идентификация подобных средств и определение преобладающих механизмов антиканцерогенного действия позволят определить четкие дифференцированные подходы к профилактике этого грозного заболевания, как в группах повышенного риска, так и в общей популяции женщин.
Цель исследования
Комплексное сравнительное изучение химиопрофилактической активности и возможных механизмов антиканцерогенного действия ряда синтетических и природных соединений, отбор эффективных и безопасных средств, перспективных для фармакологической профилактики рака молочной железы.
Задачи исследования
1. Изучить характер нарушений гормонального, метаболического и иммунного статуса в динамике канцерогенеза на модели рака молочной железы, индуцированного у крыс N-метил-N-нитрозомочевиной (MНM).
2. Оценить антиканцерогенное действие лекарственных средств с антиэстрогенной активностью на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс MНM.
3. Изучить влияние лекарственных средств, корригирующих нарушения жирового и углеводного обмена, на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс MНM.
4. Изучить химиопрофилактическую активность мелоксикама и каптоприла, оказывающих регулирующее влияние на клеточную пролиферацию и проницаемость сосудов, на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс MНM.
5. Изучить влияние ряда соединений растительного происхождения и микронутриентов на экспериментальный канцерогенез молочной железы.
6. Изучить основные механизмы химиопрофилактического действия исследуемых соединений по влиянию на нарушенные показатели гормонального статуса, липидного обмена; интенсивности процессов перекисного окисления липидов и активности системы антиоксидантной защиты; состояния иммунной системы при экспериментальном канцерогенезе молочной железы, индуцированном у крыс МНМ.
7. На основании результатов проведенных исследований отобрать наиболее эффективные и безопасные соединения, перспективные для дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств химиопрофилактики рака молочной железы.
Научная новизна исследования.
В диссертационной работе впервые на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного N-метил-N-нитрозомочевиной изучены изменения гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности у лабораторных животных в динамике химического канцерогенеза молочной железы. Показано, что в динамике канцерогенеза развивается комплекс выраженных взаимосвязанных нарушений функционирования основных систем организма, обеспечивающих противоопухолевую защиту организма.
В работе на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного МНМ, изучена химиопрофилактическая активность ингибитора ароматазы III поколения летрозола и проведено сравнительное исследование его эффективности с первым официально зарегистрированным химиопрофилактическим средством тамоксифеном.
Впервые на модели канцерогенеза молочной железы изучена химиопрофилактическая активность: ловастатина и омеганола, как средств, регулирующих липидный обмен; агониста PPAR--рецепторов розиглитазона; селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла.
Впервые проведено сравнительное изучение химиопрофилактической активности нетоксичных соединений растительного происхождения из групп полифенолов, монотерпенов и крестоцветных.
Впервые показана возможность коррекции выявленных нарушений гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности при помощи изученных соединений. Выявлены новые аспекты механизма действия и фармакологической активности исследуемых соединений, имеющие определенное значение в реализации их химиопрофилактической активности. Обоснован дифференцированный подход к применению химиопрофилактических средств в группах риска и в общей популяции женщин на основании преимущественных механизмов антиканцерогенного действия.
В результате проведенных исследований впервые определены средства, наиболее эффективно ингибирующие канцерогенез молочной железы, и научно обоснована необходимость их дальнейшего исследования с целью внедрения в клиническую практику в качестве средств химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы.
Научно-практическая значимость
Работа включает экспериментальный материал по изучению химиопрофилактического действия ряда соединений синтетического и природного происхождения, а также их фармакологической активности в отношении основных систем, регулирующих поддержание гормонального и метаболического гомеостаза и опосредующих противоопухолевую защиту организма.
Научная значимость полученных данных состоит в углубленном изучении механизмов канцерогенеза. Показана роль и взаимосвязь нарушений функционирования эндокринной, иммунной систем, жирового обмена, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в канцерогенезе молочной железы. Полученные данные расширяют представления о возможных механизмах действия рассматриваемых препаратов, при помощи которых реализуется их антиканцерогенная активность.
Результаты, полученные при изучении химиопрофилактической активности средств с антиэстрогенным действием, дают основание рекомендовать их клиническое исследование в качестве средств «нацеленной» химиопрофилактики в группах риска развития рака молочной железы.
Полученные в диссертационном исследовании данные позволяют рекомендовать применение ловастатина, каптоприла, розиглитазона, мелоксикама в качестве средств первичной и вторичной профилактики рака молочной железы у женщин с соответствующей патологией (сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертензия, ревматические заболевания и др.).
Микронутриенты и вещества растительного происхождения с антиоксидантным и иммуномодулирующим действием могут быть рекомендованы в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс на кафедрах фармакологии с клинической фармакологией, патологической анатомии, патологической физиологии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, медицинском факультете КБГУ, в НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. По результатам исследований оформлены две заявки на изобретение.
Апробация работы
Результаты исследования доложены и обсуждены на Международном научном форуме “Онкология на рубеже XXI века” (Москва, 1999), III Международном конгрессе “Парентеральное и энтеральное питание” (Москва, 1999), Международном экологическом симпозиуме “Белые ночи-2000” (г. Санкт-Петербург, 2000), I-ом Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов (Москва, 2006), XIV и XV Российских национальных конгрессах “Человек и лекарство” (Москва, 2007, 2008), VI Международной конференции “Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий” (г. Владикавказ, 2007), 65-й научно-практической конференции “Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины” (г. Волгоград, 2007), II Всероссийской конференции “Проблемы женского здоровья и пути их решения” (Москва, 2008), X Юбилейной научной сессии СОГМА «Актуальные вопросы теоретической и практической медицины» (Владикавказ, 2009), на расширенном заседании кафедр фармакологии с клинической фармакологией, нормальной физиологии, патологической анатомии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, гигиены и медицинской экологии, ЛОР-болезней, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 10 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 305 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, пяти глав, включающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который включает 441 источник (84 отечественных и 357 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 31 рисунком, содержит 39 таблиц.
![Влияние комбинированного применения циклофосфана и эмоксипина на степень эндотоксикоза и рост холангиоцеллюлярного рака РС-1 и меланомы В-16 в эксперименте [Электронный ресурс]](/i/i/4590/210620.png "Влияние комбинированного применения циклофосфана и эмоксипина на степень эндотоксикоза и рост холангиоцеллюлярного рака РС-1 и меланомы В-16 в эксперименте [Электронный ресурс] Скопин Павел Игоревич")
