Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований – одна из наиболее актуальных в современной медицине (Чиссов В. И. с соавт., 2012; Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2009). Летальность онкологических больных связана с развитием эндогенной интоксикации, обусловленной интенсивными биохимическими процессами в опухолевой ткани и, как следствие, с продуктами их жизнедеятельности, которые повреждают мембраны клеток и ферментные системы в организме опухоленосителя (Абелев Г. И., 2008; Tassinari D. et al., 2005). Смещение прооксидантно-оксидантного равновесия, нарастающее параллельно опухолевой прогрессии, является одним из важнейших компонентов синдрома эндогенной интоксикации (Залесский В.Н., Великая Н.В., 2003; Зильбер Л.А., 2005; Looi M. L. et al., 2008; Patel B. P. et al., 2008). В связи со значительным количеством пациентов, выявляемых в поздних стадиях заболевания (Чиссов В.И. с соавт., 2012), вопросы паллиативного лечения остро стоят как перед медицинской общественностью, так и обществом в целом, и особую актуальность приобретает внедрение в клиническую практику методов эффективной коррекции синдрома эндогенной интоксикации.
Основными компонентами паллиативного противоопухолевого лечения являются лучевая терапия и химиотерапия, реализация эффектов которых сопровождается дополнительной активацией процессов ПОЛ (Yilmaz S., с соавт, 2006; Mercuro G. с соавт., 2007), что вносит существенный вклад в прогрессирование эндотоксикоза (Roszkowski K. с соавт., 2008). Однако разработка способов коррекции многочисленных нарушений в тканях организма, возникающих в результате противоопухолевой химио- и лучевой терапии, без снижения их противоопухолевых эффектов до настоящего времени остается актуальной задачей.
Перспективными направлениями в плане повышения переносимости противоопухолевого лечения онкологическими больными является разработка систем направленного транспорта химиопрепаратов в опухолевые клетки, а также создание и поиск новых эффективных лекарственных препаратов, способных предупреждать излишнюю активацию процессов ПОЛ и, как следствие, повышать резистентность организма к действию токсических продуктов жизнедеятельности опухолевой клетки (Othman A.I. et al., 2008; Prasad K.N., 2003; Joy J., Nair C. K., 2008). Эту задачу могут решить антиоксидантные препараты, но их внедрению в клиническую практику и схемы противоопухолевого лечения препятствует вероятность развития антагонистических взаимодействий и снижения эффективности противоопухолевого влияния. И хотя ряд авторов указывают на возможность повышения эффективности некоторых противоопухолевых препаратов при их совместном использовании с антиоксидантами, эти данные нельзя переносить на все элементы противоопухолевой полихимиотерапии и, учитывая разный механизм действия цитостатиков, и для каждой конкретной схемы комбинированного применения необходимо проведение собственного исследования (Сипров А.В., 2009; Микуляк Н.И., 2011; Leonetti C. с соавт., 2003).
Выполненная работа является одним из разделов комплексной программы исследований МГУ им. Н.П.Огарева «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях». Номер государственной регистрации темы 01200004103.
Цель исследования. Разработать методы повышения эффективности коррекции эндотоксикоза и переносимости противоопухолевой химиотерапии и лучевой терапии на спектре экспериментальных моделей неоплазии.
В ходе выполнения работы решались следующие задачи:
-
Изучить возможность коррекции побочных эффектов химиотерапии путем применения конъюгированных с ДНК форм химиотерапевтических препаратов на примере доксорубицина и цисплатина в условиях роста холангиоцеллюлярной карциномы крыс РС-1 (ХЦК).
-
Исследовать влияние отрицательных аэроионов кислорода (ОАИК) и их комбинации с базовыми компонентами химиотерапии на примере рубомицина на выраженность эндотоксикоза и некоторые показатели роста опухоли в условиях экспериментальной неоплазии.
-
Оценить возможность коррекции эндогенной интоксикации при использовании производного оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 в условиях роста злокачественной опухоли и лучевой -терапии в эксперименте.
-
Исследовать влияние комбинации производных 3-оксипиридина (мексидол, эмоксипин) и некоторых базовых химиопрепаратов на продолжительность жизни и некоторые показатели гомеостаза и роста опухоли мышей с меланомой В16 и карциномой легких Льюис (LLC), а также на выраженность эндогенной интоксикации, некоторые показатели опухолевой прогрессии, двигательную активность и уровень тревожности крыс на поздних сроках роста холангиоцеллюлярной карциномы РС-1.
Научная новизна. На спектре перевиваемых опухолей показано, что применение ДНК-конъюгированных форм химиопрепаратов изменяет характер их распределения с преимущественным накоплением в тканях с высокой митотической активностью (опухолевой и лимфоидной), оказывает меньшее токсическое воздействие на желудочно-кишечнй тракт и миокард, но обладает меньшей цитостатической активностью по сравнению с неконъюгированными препаратами.
Отмечено, что применение отрицательных аэроионов кислорода (ОАИК) в условиях экспериментальной неоплазии способствует снижению индекса массы опухоли и кахексии животных, оказывает ингибирующее воздействие на неоангиогенез, уменьшает выраженность эндогенной интоксикации, корригируя преимущественно нарушение белкового обмена, повышает противоопухолевую активность рубомицина.
Показана способность производного оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 снижать явления эндогенной интоксикации, корригируя гидрофильный и гидрофобный компоненты эндотоксикоза, и повышать антиоксидантную защиту тканей на фоне роста опухоли в эксперименте и при воздействии -терапии. Установлено, что введение ЛБК-149 в поздние сроки после облучения (через 10 суток), не снижает его противоопухолевого действия, уменьшая токсические проявления лучевой терапии и позволяя повышать дозу лучевого воздействия без нарастания радиотоксичности.
Показано, что применение производных 3-оксипиридина мексидола и эмоксипина в условиях опухолевой прогрессии на поздних сроках роста ХЦК РС-1 в значительной степени снижает выраженность эндогенной интоксикации и повышает противоопухолевый эффект базовых химиопрепаратов на фоне угнетения антиоксидантной защиты ткани опухоли, а также повышает двигательную, ориентировочно-исследовательскую активность и снижает тревожность животных по сравнению с монохимиотерапией. Установлена способность мексидола тормозить процессы неоангиогенеза в ткани опухоли. Показано, что комбинированное применение мексидола и эмоксипина с компонентами базовой химиотерапии на фоне быстрорастущих моделей опухолей меланомы В16 и карциномы легких Льюис увеличивает продолжительность жизни животных, а также усиливает противоопухолевую активность метотрексата, этопозида, повышает антиметастатическую активность рубомицина, 5-фторурацила и ограничивает развитие побочных эффектов химиотерапии.
Научно-практическая значимость работы
Полученные результаты исследования, выполненного на спектре моделей экспериментальной неоплазии, показывают перспективность применения лекарственных препаратов антиоксидантного действия для коррекции эндотоксикоза при злокачественных новообразованиях на поздних сроках роста и расширяют современные представления об итогах взаимодействия химиопрепаратов с препаратами-корректорами их токсичности.
Результаты работы демонстрируют целесообразность использования эмоксипина и мексидола для коррекции токсических проявлений у больных раком молочной железы, получающих противоопухолевую химиотерапию, обосновывают возможность дальнейших клинических исследований применения комбинаций базовых химиопрепаратов, а также противоопухолевой лучевой терапии с производными 3-оксипиридина – эмоксипином и мексидолом у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Положения, выносимые на защиту:
-
Применение конъюгированных форм базовых химиопрепаратов не обеспечивают достаточной коррекции эндотоксикоза в условиях экспериментальной опухоли из-за снижения противоопухолевого эффекта конъюгированных с ДНК форм и необходимости увеличения дозы препаратов.
-
Введение соединения ЛБК-149 в поздние сроки (через 10 суток) после сеанса облучения позволяет снизить побочные эффекты лучевой терапии и увеличить дозу облучения без снижения противоопухолевого эффекта.
-
Применение отрицательных аэроионов кислорода, соединения ЛБК-149, мексидола и эмоксипина на поздних сроках роста злокачественной опухоли в эксперименте способствует повышению эффективности коррекции эндотоксикоза, повышая антиоксидантную защиту органов и проявляя противоопухолевый эффект.
-
Применение мексидола и эмоксипина на поздних сроках роста ХЦК РС-1 снижает выраженность эндотоксикоза, повышает противоопухолевый эффект химиотерапии, повышает ориентировочно-исследовательскую активность, снижает тревожность животных по сравнению с монотерапией цитостатиками; их комбинация с некоторыми базовыми химиопрепаратами увеличивает продолжительность жизни животных с меланомой В16 и карциномой легких Льюис, усиливает противоопухолевую, антиметастатическую активность и ограничивает развитие побочных эффектов химиотерапии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XXXV-XLI науч. конф. «Огарёвские чтения» Мордов. гос. ун-та (Саранск, 2006-2012); XIV, XV, XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008, 2010); XI–XVI науч конф. молодых ученых, аспир. и студ. Мордов. гос. ун-та (Саранск, 2007-2012); Межрег. науч.-практич. конф. «Актуальные проблемы иммуногистохимической диагностики» (Саранск, 2007); VII Респ. науч.-практич. конф. «Наука и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2008);
4-ой конф. «Дни Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН в Самарской области» (Самара, 2008); Науч.-практич. конф., посвящ. 60-летию онколог. службы Респ. Мордовия (Саранск, 2008); VI Рос. науч.-практич. онкологич. конф. «Модниковские чтения» «Инновационные технологии ранней диагностики и лечения в медицинской практике» (Ульяновск, 2009); IV, VI, VII Регион. конф. молодых ученых-онкологов им. акад. РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009, 2011, 2012); Всерос. конф. «Нанотехнологии в онкологии 2010» (Москва, 2010); X Всерос. науч. конф. с междунар. участ. «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2011); Межрег. науч.-практич. конф., посвящ. 85-л. со дня рожд. проф. Н.И. Атясова «Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии» (Саранск, 2011).
Структура и объем работы. Диссертация включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, содержащий 276 источников, и приложение. Работа изложена на 230 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 37 рисунками и 50 таблицами.
