Введение к работе
Актуальность проблемы: Вирусные гепатиты в современной медицине продолжают сохранять лидирующие позиции среди всех инфекционных заболеваний. Актуальность проблемы обусловлена повсеместным распространением, изменением структуры вирусных гепатитов с тенденцией к росту хронических форм патологии, а также социально-экономическими потерями, связанными с дороговизной курации пациентов. Несовершенства диагностики, терапии и профилактики вирусных гепатитов обусловливают высокие уровни заболеваемости, инвалидизации и летальности населения. Академиком Н.Д. Ющук на IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням данная проблема названа «тяжелым бременем для России».
Ключевыми открытиями второй половины XX века определена самостоятельность вирусов В, С, D и ассоциированных с ними заболеваний, которые имеют особое социальное значение, как основные факторы хронических поражений печени, приводящие к высокому уровню летальности при развитии декомпенсированного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Отечественные корифеи гепатологии и инфекционной иммунологии: Е.М. Тареев, А.А. Ярилин, В.А. Козлов, В.К. Козлов, А.Ф. Блюгер, С.Н. Соринсон, В.И. Покровский, В.Т. Ивашкин, А.Г. Рахманова, В.В. Малеев, И.С. Фрейдлин, P.M. Хаитов и др. раскрыли многие принципиальные вопросы этиологии, эпидемиологии, патогенеза, верификации диагноза, течения и исходов хронических вирусных гепатитов (Абдурахманов Д.Т., 2011; Жданов К.В., 2011; Соболевская О.Л., 2011; Ющук Н.Д. с соавт., 2012).
Участие иммунной системы в развитии инфекционного процесса, персистенции вирусов и их мутаций, в формировании исходов и осложнений болезней в настоящее время не подлежит сомнению. Однако нерешенных проблем остается достаточно много.
Одной из современных особенностей вирусных гепатитов, является возможность развития сочетанной (микст) инфекции. Общие эпидемиологические особенности парентеральных гепатитов благоприятствуют сочетанию различных гепатотропных вирусов у одного инфицированного. Имеются данные, что
сочетание вирусов В и С наиболее опасно в плане неблагоприятного прогноза заболевания (Афиногенова В.П., 2011; Громова Н.И., 2012; Есмембетов К. с соавт., 2012; Zuberi B.F. et al, 2008).
Эти факты характеризуют особую важность комплексного изучения проблемы микст-гепатитов. Сведения о механизмах взаимодействия гепатотропных вирусов, роли иммунных факторов в развитии основных патогенетических синдромов при сочетанных инфекциях отрывочны и противоречивы. Для более глубокого понимания патогенеза хронических вирусных микст-гепатитов необходимо изучение их клинико-иммунологических особенностей, что позволит уточнить сложные патогенетические механизмы прогрессирования заболевания, оптимизировать существующую диагностику и терапию этой категории пациентов.
Цель исследования: Изучить клинико-иммунологические особенности хронических вирусных гепатитов сочетанной этиологии и обосновать возможность иммунокоррекции выявленных нарушений.
Задачи исследования:
-
Выявить особенности в функционировании ведущих факторов врожденного и адаптивного иммунитета: клеточного (субпопуляции лимфоцитов периферической крови - CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, NK, NKT, CD25+, CD95+, HLA-DR+) и гуморального (системные уровни иммуноглобулинов А, М, G, циркулирующих иммунных комплексов - ЦИК, матриксной металлопротеиназы-9 и ее комплекса с тканевым ингибитором - MMP-9/TIMP-2) у больных хроническими вирусными гепатитами моно- и микст-этиологии.
-
Провести сравнительный анализ сывороточного содержания цитокинов IFNy и TGFP-1 у больных хроническими вирусными гепатитами моно- и микст-этиологии с учетом клинико-биохимических показателей, вирусной нагрузки возбудителей, степени фиброза печени.
-
На основе анализа взаимосвязей ведущих клинико-биохимических и иммунологических показателей изучить дополнительные критерии прогрессирования хронического иммунного воспаления у больных хроническими вирусными гепатитами сочетанной этиологии.
-
Оценить клинико-биохимическую и иммунологическую эффективность препарата из древесины маакии амурской у пациентов хроническими вирусными гепатитами.
Научная новизна:
Выявлены общие закономерности и особенности иммунного ответа и иммунорегуляции в группах пациентов хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) с моноинфекцией и разным сочетанием вирусных агентов. Наибольшие изменения иммунного статуса (недостаточность иммунного ответа по клеточному типу, со снижением ИРИ и повышением содержания CD95+, HLA-DR+ на фоне активации гуморальных факторов) установлены у пациентов с ХВГ микст-этиологии. Определено значение дисбаланса системы матриксной металлопротеиназы-9 с ее тканевым ингибитором TIMP-2 в сочетании с нарушением продукции цитокинов (IFNy, TGFp-1) в формировании фибротических изменений ткани печени. «Продвинутые» стадии фиброза печени чаще регистрировались при сочетанных формах ХВГ (%2=11,204; v=l; р=0,000).
Теоретическая и практическая значимость работы: Установлены различия выраженности иммунного воспаления и степени прогрессирования фиброза печени у пациентов ХВГ сочетанной этиологии по сравнению с моно-инфекцией, что расширяет представление о механизмах иммунопатогенеза поливирусной инфекции. Определены дополнительные прогностические иммунологические критерии развития фиброза печени у пациентов моно- и микст-гепатитами, выражающиеся в дефиците эндопротеазы-9 при усилении продукции ингибитора ТГМР-2, более значимые при микст-гепатитах. Обоснована целесообразность применения препарата из древесины маакии амурской в терапии пациентов с ХВГ для коррекции иммунной дисфункции.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Нарушения в иммунном гомеостазе у пациентов с ХВГ сочетанной этиологией по сравнению с моно-инфекцией характеризуются более глубокими изменениями параметров клеточного и гуморального факторов иммунитета.
-
Особенности иммунного воспаления у пациентов с ХВГ сочетанной этиологии характеризуются различными нарушениями клеточного иммунитета на фоне активации гуморальных факторов и зависят от доминирования репликации конкретного вирусного агента. Для тройной инфекции B+D+C отклонения в иммунном статусе наиболее выражены, что связано с синергизмом вирусных агентов и подтверждает формирование деструктивного потенциала, ведущего к фиброзу печени при полиинфекции. Гепатиту В+С свойственны умеренные
иммунологические сдвиги, отличающиеся от других групп микст-гепатитов повышением активационного маркера CD25+, а также CD19+ и NKT-клеток, и увеличением продукции IFNy, что свидетельствует о наличии компенсаторных механизмов активации клеточного иммунитета. Выраженность иммунных нарушений в группе больных ХВГ B+D характеризуется значительным угнетением клеточной активации (CD25+ иМСТ) и связана с доминированием репликационной активности HDV.
-
Дисбаланс в системной продукции цитокинов IFNy, TGFp-1, матриксной металлопротеиназы-9 и ее комплекса с тканевым ингибитором являются важными звеньями развития хронического иммунного воспаления и прогрессирования фиброза печени.
-
Результаты пилотного исследования гепатопротектора из древесины маакии амурской показали его иммуномодулирующие эффекты и возможность применения препарата для коррекции иммунных нарушений у пациентов с ХВГ.
Апробация материалов работы: Результаты работы были представлены на научно-практических конференциях и симпозиумах международного, российского и регионального уровня: I, II, III, IV и V Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013); VII, XI, XII, XIII, XIV Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2006, 2010, 2011, 2012, 2013); VIII Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием (Владивосток, 2011); XVI, XVII, XVIII Российских конгрессах «Гепатология сегодня» (Москва, 2011, 2012, 2013); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (Абакан, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2011» (Санкт-Петербург, 2011); 14-ом Международном Конгрессе по Иммунологии (Kobe, Japan, 2010). Материалы диссертации легли в основу двух методических рекомендаций, утвержденных Департаментом здравоохранения Приморского края и ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России, внедренных в практику работы инфекционной службы края: 1) «Иммунологические методы ранней диагностики фиброза печени при хронических моно- и микст-вирусных гепатитах» / Е.А. Путилова, И.С. Горелова, В.А. Иванис, Л.Ф. Скляр -
Владивосток: ВГМУ, 2012. - 20с; 2) «Хронические вирусные гепатиты сочетанной этиологии: аспекты эпидемиологии, иммунопатогенеза, клиники и диагностики» / И.С. Горелова, Е.А. Путилова, Л.Ф. Скляр, В.А. Иванис -Владивосток: ВГМУ, 2012 - 52с.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.
Личный вклад автора: Анализ данных литературы по теме диссертации, курация, клинико-биохимическое обследование пациентов, лабораторно-иммунологические исследования (70%), статистическая обработка полученных результатов и их анализ, написание диссертации выполнены лично автором.
Объем и структура диссертационной работы: Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 339 источников, из них 253 отечественных и 86 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 14 рисунками.
![Клинико-лабораторные особенности течения фульминантной формы вирусных гепатитов B и D с учетом связывающей способности сывороточного альбумина [Электронный ресурс]](/i/i/4325/184065.png "Клинико-лабораторные особенности течения фульминантной формы вирусных гепатитов B и D с учетом связывающей способности сывороточного альбумина [Электронный ресурс] Кузнецов Павел Леонидович")
