Введение к работе
Актуальность научного исследования
Острые респираторные инфекции (ОРИ), включая грипп, занимают основное место в структуре инфекционной патологии детского возраста. Наличие большого количества стертых и бессимптомных форм гриппа, короткий инкубационный период, а также изменчивость возбудителя обусловливают эпидемический и пандемический характер распространения инфекции [K.M. Neuzil et al., 2000; A.E. Fiore et al., 2008, N. Lee et al., 2009]. Наиболее эффективным способом профилактики гриппа, особенно среди лиц высокого риска инфицирования, в том числе детей раннего возраста, является ежегодная вакцинация. При этом функциональное состояние организма во многом определяет интенсивность и характер иммунного ответа на вакцину. В последние годы возросло число детей, имеющих хроническую соматическую и инфекционную патологию, проблемой педиатрической практики является неуклонное увеличение числа часто болеющих детей – ЧБД [Н.А. Коровина и соавт., 2009; Г.А. Самсыгина, 2009; А.Л. Заплатников и соавт., 2010]. Нередко такие дети имеют отягощенное течение поствакцинального периода, а недостаточная напряженность сформировавшегося у них противогриппозного иммунитета не позволяет защитить их от возможного заболевания [О.В. Шамшева, 2006; Л.С. Намазова и соавт., 2008; М.П. Костинов, 2009]. При изучении причин низкой эффективности вакцинации у части детей установлены нарушения функций иммунной системы. В последние годы стали чаще регистрироваться вторичные иммунодефициты, связанные с неблагоприятным экологическим воздействием на организм человека [Л.В. Лусс, 2009]. Экологически обусловленные иммунодефицитные состояния, прежде всего, формируются у детей, проживающих в городах с высоким уровнем загрязнения окружающей среды металлополютантами. Одним из них является г. Владикавказ (Республика Северная Осетия-Алания) [Б.А. Ревич, 2007], где расположено одно из крупнейших российских предприятий цветной металлургии – ОАО "Электроцинк".
Профилактика гриппа у детей с экологически обусловленными иммунодефицитными состояниями может оказаться недостаточно эффективной, что требует нового подхода к ее проведению. Перспективным направлением является использование в схемах вакцинации иммуномодулирующих препаратов с целью стимуляции формирования у детей с различными нарушениями состояния здоровья полноценного поствакцинального иммунитета. Получены убедительные данные, свидетельствующие об эффективности применения вакцин в сочетании с полиоксидонием, ликопидом, ИРС-19, рибомунилом [С.М. Харит, 2007; В.Ф. Учайкин, 2008; Н.А. Коровина, 2009]. Использование препаратов с иммуностимулирующей активностью при вакцинации может изменять баланс эндогенных цитокинов в организме и оказывать позитивное влияние на формирование адаптивного иммунитета [Ж.И. Авдеева и соавт., 2010; С.А. Кетлинский, 2010; А.С. Симбирцев, 2010]. В связи с этим, препараты, содержащие в своем составе цитокины, можно рассматривать как потенциальные иммуноадъюванты [Медуницин Н.В., 2009].
В настоящее время накоплен опыт применения у детей препарата виферон, разработанного в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН [В.В. Малиновская и соавт., 1997-2010 гг.], содержащего в своем составе рекомбинантный интерферон альфа-2 (ИФН) и мембраностабилизирующие компоненты. Иммуностимулирующий эффект этого препарата доказан при различной патологии [Н.А. Коровина и соавт., 2007; В.Н. Тимченко и соавт., 2007; Т.А. Чеботарева, 2008]. Однако вопрос о влиянии виферона на процесс вакцинации против гриппа детей с измененной иммунологической реактивностью к началу проведения данной работы не изучен. Не освещены вопросы, связанные с характером нарушений иммунитета и особенностями иммунного ответа при вакцинации у детей, проживающих в условиях высокой техногенной нагрузки и у детей с измененным преморбидным фоном, подверженных высокому риску инфицирования.
Цель исследования: изучение особенностей иммунного статуса у детей, проживающих в условиях крупного промышленного города и оптимизация вакцинопрофилактики гриппа на основе рациональной тактики применения иммуномодулирующего препарата виферон дополнительно к вакцине.
Задачи исследования:
-
Определить основные показатели иммунного, в том числе, интерферонового статуса и провести анализ содержания макро- и микроэлементов в организме здоровых детей в возрасте 2-6 лет, проживающих в г. Владикавказ.
-
Разработать региональные диапазоны референсных нормативных параметров иммунограммы для детей 2-6 лет.
-
На основе разработанных референсных интервалов провести сравнительный анализ иммунного статуса часто болеющих детей, а также детей с хроническими очагами ЛОР-инфекции и аллергопатологией в зависимости от экологической характеристики района проживания.
-
Установить особенности клинического течения поствакцинального периода у детей, иммунизированных вакциной против гриппа в сочетании с вифероном.
-
Оценить состояние поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей в зависимости от способа вакцинации.
Научная новизна исследования:
Впервые проведено комплексное иммунологическое обследование детей, проживающих в г. Владикавказ с изучением функциональных особенностей их иммунной системы в условиях воздействия различных антропогенных факторов. Показано, что высокий уровень техногенной нагрузки на селитебные территории промышленного города сопряжен с высоким риском развития вторичных иммунодефицитных состояний. У 50% обследованных клинически здоровых детей выявлены нарушения в иммунном статусе, по сравнению с общепринятыми нормами, преимущественно в клеточном звене иммунитета.
Установлены два типа реакций иммунной системы здоровых детей в ответ на неблагоприятные экологические воздействия. Первый тип сопровождался незначительными отклонениями в иммунограмме или их отсутствием; второй - заключался в достоверном снижении общего количества лимфоцитов, числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), а также их субпопуляций с маркерами CD4+ и CD8+, повышении Т-клеток с активационными маркерами CD25+ и CD95+, а также снижении индуцированной продукции -ИФН.
Впервые, с учетом разработанной региональной нормы проведены сопоставления большого спектра иммунологических показателей и выявлены различия в иммунном статусе у ЧБД, пациентов с хроническими очагами ЛОР-инфекции и аллергопатологией. Установлено, что иммунный статус ЧБД характеризуется угнетением показателей клеточного звена иммунитета с одновременным повышением числа Т-клеток с маркерами активации (CD25+, CD95+) и клеток с фенотипом CD16+. В иммунном статусе детей с хроническими очагами ЛОР-патологии обнаружены более глубокие, чем у ЧБД отклонения в системе фагоцитоза, Т-клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. У детей с аллергопатологией выявлены, главным образом, нарушения клеточного звена иммунитета.
Впервые, в организме детей, проживающих в условиях техногенного воздействия крупного промышленного города, проведен анализ содержания широкого спектра макро- и микроэлементов. Установлены нарушения минерального обмена: снижение в образцах волос концентрации йодидов, меди, кобальта, хрома и марганца. Максимальные отклонения от нормативных показателей обнаружены в концентрации йода. При этом накопления токсичных элементов выявлено не было.
Впервые, у детей, показана высокая клинико-иммунологическая эффективность комбинированного с вифероном способа иммунопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в виде уменьшения частоты возникновения интеркуррентных заболеваний в поствакцинальном периоде, особенно у часто болеющих детей и детей с измененной иммунологической реактивностью, снижения частоты и тяжести течения острых респираторных инфекций в течение эпидемического сезона и более раннего формирования специфического иммунного ответа.
Практическая значимость работы:
Для использования в клинической практике разработаны региональные диапазоны нормативных параметров иммунограммы (референсные интервалы) здоровых детей в возрасте 2-6 лет, проживающих в г. Владикавказ (акт внедрения результатов научных исследований от 18.06.2010).
Обоснована необходимость использования препаратов йода в качестве массовой йодной профилактики у детей – жителей Владикавказа.
Определены показания к комбинированной вакцинации против гриппа с использованием препарата виферон. Препарат рекомендуется назначать детям, проживающим в экологически неблагоприятных районах, особенно, часто болеющим респираторными инфекциями.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У 50% клинически здоровых детей 2-6 лет, проживающих в г. Владикавказ, зарегистрированы вторичные иммунодефициты, связанные с преимущественными нарушениями в клеточном звене иммунитета, которые проявляются в снижении количества CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, увеличении числа Т-клеток с активационными маркерами CD25+ и CD95+, а также уменьшении продукции индуцированного -ИФН.
-
Иммунный статус ЧБД и детей с аллергопатологией характеризуется преимущественным нарушением показателей клеточного звена иммунитета, а у детей с хроническими очагами ЛОР-патологии регистрируются комбинированные нарушения, как в Т-клеточном, так и в гуморальном и фагоцитарном звеньях иммунитета.
-
Региональными особенностями микроэлементного статуса детей, проживающих в г. Владикавказ, является снижение в их организме концентрации йода, кобальта, хрома, меди и марганца.
-
Разработан новый способ профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей, проживающих в условиях промышленного города, заключающийся в применении препарата виферон в течение 5 дней до введения гриппозной вакцины, позволяющий снизить частоту интеркуррентных заболеваний в поствакцинальном периоде и ускорить формирование протективного иммунитета к вирусу гриппа типа В.
Апробация работы и публикации
Основные научные положения диссертации доложены и обсуждены на VIII и IX научных конференциях молодых ученых Северо-Осетинской государственной медицинской академии "Молодые ученые – медицине", на заседаниях Северо-Осетинского филиала Союза педиатров России (г. Владикавказ, 2009, 2010), на VI съезде педиатров Республики Узбекистан (Ташкент, 2009), на III Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2010).
По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.
Внедрение результатов исследования
Разработанные региональные нормы иммунологических показателей детей 2-6 лет и способ комбинированной вакцинации внедрен в педиатрическую практику лечебно-профилактических учреждений г. Владикавказ (акты внедрения от 20.05.2010 и 18.06.2010). Результаты исследования используются в учебном процессе на педиатрическом факультете ГОУ ВПО СОГМА (акты внедрения от 10.06.2010 и 21.06.2010).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 21 рисунком. В списке использованной литературы содержится 286 источников, из которых 170 отечественных и 116 зарубежных авторов.
