Введение к работе
Актуальность проблемы
На протяжении многих лет хроническая крапивница (ХК) является одной из актуальных медико-социальных проблем, в связи с широкой распространенностью, интенсивным ростом заболеваемости, резистентностью к традиционным методам терапии. Распространенность ХК колеблется от 0,1% до 5% популяции [Горячкина Л.А., Борзова Е.Ю., 2004; Ozdemir O., 2006; Maurer M. et al., 2011]. Длительное и упорное течение болезни, выраженный зуд, косметические проблемы приводят к утрате трудоспособности и снижению качества жизни больных ХК [Данилычева И.В., Ильина Н.И., 2001; Zuberbier T. et al., 2006; Maurer M., Ortonne J.P., Zuberbier T., 2009; Staubach P. et al., 2011]. Несмотря на то, что последние годы ознаменованы большими достижениями в области фундаментальных исследований по аллергологии, вопросы патогенеза, дифференциальной диагностики и назначения патогенетически обоснованной терапии при ХК представляют наибольшую трудность, что объясняется сложностью и многообразием механизмов, лежащих в основе этой патологии. Тактика лечения ХК различной этиологии и патогенеза должна существенно варьировать. Несомненно, препаратами первой линии в лечении дерматоза являются антигистаминные препараты (АГП) второго поколения, однако, более чем у 50% пациентов с ХК эффект от проводимой стандартной терапии отсутствует [Ozdemir O., 2006; Maurer M. et al., 2011]. Тем не менее, на практике лечение сводится, главным образом, к эмпирическому подбору АГП, которые больные вынуждены принимать в течение многих лет, а другие возможные лекарственные средства применяются, в основном, в экспериментальных целях. Появляются сообщения о том, что даже четырехкратное увеличение дозы АГП приносит незначительное облегчение больным с ХК, следовательно, существует большая потребность в разработке новых терапевтических подходов [Maurer M. et al., 2010]. Кроме того, вызывают опасение сведения, что длительный прием АГП и глюкокортикостероидов (ГКС) может иметь негативные последствия [Rodrguez del Ro P. et al., 2009; Chen Y.J. et al., 2012].
Среди всех форм ХК наиболее сложными для диагностики и лечения остаются психогенная, аутоиммунная и крапивница с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.
Дискутируется вопрос о существовании психогенной формы крапивницы, которая относится к психосоматическим заболеваниям [Gupta M., Gupta A., 1996; Panconesi E., Hautmann G., 1996; Guiller G., Chanal I., 1998; Sachdeva S. et al., 2011]. Интерес представляет исследование взаимосвязи психической сферы и иммунологических показателей у больных, страдающих хронической психогенной крапивницей (ХПК). Некоторыми авторами показана роль нейрогенного воспаления в патогенезе ХК, в развитии которого участвуют нейропептиды [Guillet G., Garcia C., Guillet M.H., 1998], однако в других работах участие данного механизма ставится под сомнение [Tedeschi A., Lorini M., Asero R., 2005]. В настоящее время отсутствует общее представление, цельная картина механизма развития нейрогенного воспаления при ХК и имеются лишь разрозненные работы, констатирующие факт существования нейрогенного воспаления в коже или освещающие отдельные звенья патогенеза, не разработано лечение с учетом этого механизма.
Хроническая аутоиммунная крапивница (ХАК) рассматривается многими авторами как самостоятельная клиническая форма ХК и считается, что распространенность ее составляет от 30 до 50% [Kaplan A.P., Greaves M., 2009; Altrich M., 2009]. Несмотря на то, что проведено немало работ по изучению данной формы, требуется определение дополнительных иммунологических диагностических критериев. Одним из малоизученных аспектов в патогенезе ХАК остается роль цитокинов. В литературе описаны различные способы лечения ХАК [Больц Е.А., 2012; Grattan C.E. et al., 1992; Montero Mora P. et al., 2004; Tedeschi A., 2007; Mitzel-Kaoukhov H. et al., 2010], поэтому особый интерес представляет сравнительное изучение их эффективности при данной нозологии.
Считается, что 20-30% больных ХК имеют непереносимость нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП), где задействован механизм нарушения метаболизма арахидоновой кислоты [Vervloet D., Pradal M., Castelain M.I., 1999; Mastalerz L. et al., 2004; Szczeklik A., Sanak M., 2006]. В Российском национальном согласительном документе для обозначения данной формы используется термин «крапивница с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам (ХК с ПЧНА)». Исследования в этом направлении очень немногочисленны [Mastalerz L. et al., 2004; Setkowicz M. et al., 2009] и дальнейшие изыскания в области этой проблемы позволят расширить представления о патогенезе ХК с ПЧНА, что откроет перспективы для назначения новых фармакологических лекарственных средств с учетом клинико-патогенетического значения лейкотриенов (ЛТ). На данный момент клиническая эффективность антилейкотриеновых препаратов при крапивнице является предметом дискуссии [Erbagci Z., 2002; Sanada S. et al., 2005; Wan K.S., 2009]. Все эти вопросы легли в основу данного исследования.
Цель работы – определить клинико-иммунологические особенности психогенной, аутоиммунной и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам, разработать дифференциально-диагностические критерии и алгоритмы лечения указанных форм с учетом патогенеза заболевания.
Задачи исследования
1. Определить особенности клинического течения психогенной, аутоиммунной и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.
2. Выявить и изучить новые аспекты патогенеза психогенной, аутоиммунной и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.
3. Разработать и обосновать клинико-диагностические маркеры для дифференциальной диагностики изучаемых форм хронической крапивницы.
4. На основании проведенных исследований предложить патогенетически обоснованные методы лечения больных психогенной, аутоиммунной и крапивницей с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.
5. Провести комплексную оценку эффективности новых методов терапии хронической крапивницы в сравнении со стандартными.
Научная новизна
Разработаны новые дифференциально-диагностические критерии психогенной, аутоиммунной и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам. Определены механизмы патогенеза изучаемых форм хронической крапивницы. Впервые выделены клинические варианты течения внутри изучаемых форм хронической крапивницы и обоснована их зависимость от сопутствующей патологии.
Доказано, что клинико-иммунологическими маркерами хронической психогенной крапивницы являются: связь со стрессорным фактором, выраженный кожный зуд, высокий уровень тревожных расстройств – 5 баллов и выше по шкале Гольдберга, наличие комбинации с соматоформной дисфункцией и повышение концентрации в сыворотке крови субстанции Р с пороговым значением 0,02 нг/мл. На основании комплексного клинико-иммунологического обследования в качестве ведущего звена патогенеза хронической психогенной крапивницы установлена роль нейрогенного воспаления.
Определены основные дифференциально-диагностические критерии хронической аутоиммунной крапивницы, заключающиеся: в положительной пробе с аутосывороткой (6,5 мм и более) и сочетании с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. Дополнительными критериями являются изменения показателей аутоиммунного воспаления: увеличение концентрации СРБ, С3 и С4 компонентов комплемента, ЦИК, АтТПО, АтДНК.
Выявлено, что клинико-иммунологическими критериями хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам являются: связь с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, тяжелое течение, частое сочетание с отеком Квинке, комбинация с хроническим полипозным риносинуситом и смешанной бронхиальной астмой, резко повышенный уровень лейкотриенов С4D4Е4 – от 0,85 нг/мл, В4 – от 2,35 нг/мл и более. Научно обосновано определяющее значение лейкотриенов С4D4Е4 и В4 в развитии данной формы крапивницы.
На основании выделенных дифференциально-диагностических критериев изученных форм хронической крапивницы, предложен алгоритм лечения в зависимости от клинико-патогенетического течения. Впервые с позиций нейроиммунных взаимодействий обоснована патогенетическая терапия гидроксизином у больных с хронической психогенной крапивницей. Доказано, что приоритетным направлением в лечении хронической аутоиммунной крапивницы следует считать использование отечественного внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин-IgG». Определены механизмы терапевтического влияния «Габриглобина-IgG». Доказано, что включение монтелукаста в комплексную терапию более эффективно при хронической крапивнице с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.
Практическая значимость работы
В результате проведенной работы предложен комплекс диагностических критериев изученных клинико-патогенетических форм хронической крапивницы для совершенствования диагностики и повышения эффективности терапии.
Предложены эффективные, этиопатогенетически обоснованные методы лечения указанных форм хронической крапивницы. Показано преимущество назначения гидроксизина у больных с хронической психогенной крапивницей по сравнению со стандартной терапией. В практическое здравоохранение внедрен новый способ лечения больных хронической аутоиммунной крапивницей с использованием внутривенного введения препарата «Габриглобин-IgG» (патент на изобретение № 2011101058/15 (001314) от 12.01.2011 г.). Комплексное лечение с применением монтелукаста при хронической крапивнице с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам позволяет повысить эффективность терапии, сократить частоту рецидивов, удлинить период ремиссии.
Положения, выносимые на защиту
1. Выявленные изменения клинико-иммунологических параметров: связь со стрессорной ситуацией, превалирование кожного зуда в качестве основного симптома заболевания, высокий уровень тревожных расстройств (5 баллов и более по шкале Гольдберга), наличие соматоформных дисфункций, концентрация субстанции Р 0,02 нг/мл и более, изменение показателей компонентов нейрогенного воспаления определяют клинические проявления и патогенез хронической психогенной крапивницы, которая встречается в 9,2% случаев. Гидроксизин способствует нормализации показателей нейрогенного воспаления, приводя к более быстрому разрешению клинических симптомов у больных хронической психогенной крапивницей.
2. Наиболее достоверными маркерами хронической аутоиммунной крапивницы, которая выявляется в 45,8% случаев, следует считать положительный результат пробы с аутосывороткой (не менее 6,5 мм), сочетание с хроническим аутоиммунным тиреоидитом, а дополнительными критериями являются изменения показателей аутоиммунного воспаления. Среди хронической аутоиммунной крапивницы выделены клинические варианты: собственно аутоиммунная крапивница и аутоиммунная крапивница в виде симптомокомплекса с другой сопутствующей аутоиммунной патологией, характеризующаяся более тяжелым течением и торпидностью к терапии. Патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным методом лечения больных хронической аутоиммунной крапивницей является применение иммуноглобулинового препарата «Габриглобин-IgG», который способствует регуляции цитокинового баланса и нормализации показателей аутоиммунного воспаления.
3. Наиболее характерными признаками хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам, встречающейся в 5,8% случаев, являются: анамнестическая связь с длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, тяжелое течение, частое сочетание с отеком Квинке, хроническим полипозным риносинуситом и смешанной бронхиальной астмой, повышенный уровень лейкотриенов С4D4Е4 от 0,85нг/мл, В4 от 2,35нг/мл и более. Установленная гетерогенность контингента больных этой формой крапивницы позволяет выделить клинические варианты болезни: только крапивницу и крапивницу в сочетании с полипозным риносинуситом и смешанной бронхиальной астмой, причем последний вариант характеризуется более тяжелым течением. Монтелукаст в составе комплексной терапии хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам показывает высокую эффективность и оказывает патогенетическое воздействие вследствие динамического изменения уровня лейкотриенов.
Внедрение результатов работы в практику
Предложенный алгоритм дифференциальной диагностики различных форм хронической крапивницы и методы ее лечения внедрены в работу аллергологических отделений и аллергологических кабинетов поликлиник ГБУЗ ПГКБ №4 г. Пензы и ГБУЗ «Пензенская областная больница имени Н.Н.Бурденко», а также в учебный процесс кафедры аллергологии и иммунологии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России.
Апробация работы
Диссертация обсуждена и одобрена на заседании межкафедральной комиссии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (протокол № 20 от 12 декабря 2012 года).
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (Самара, 2003), на III региональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2011), на VI Всемирном конгрессе по иммунопатологии и респираторной аллергии (Москва, 2011), на XV и на XVI юбилейной межрегиональных научно-практических конференциях ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2011, 2012), на XXII World Allergy Congress (Mexico, Cancun, 2011), на областной научно-практической конференции «Вопросы психотерапии и психосоматических расстройств» (Пенза, 2012), на XXXI World congress of internal medicine (Chili, Santiago, 2012), на международной виртуальной интернет-конференции «Медицина в 21 веке: тенденции и перспективы» (Казань, 2012), на WAO International Scientific conference (India, Hyderabad, 2012), на Всероссийской научно-практической конференции «Здравоохранение 21 века: проблемы и пути решения» (Саранск, 2012).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них 23 статьи опубликовано в рецензируемых журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 332 страницах, иллюстрирована 66 таблицами и 37 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 2 приложений. Библиографический список включает 459 источников, из них 93 отечественных и 366 зарубежных авторов.
