Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1. Крымская - Конго геморрагическая лихорадка. История изучения 11
1.2. Характеристика вируса и особенности эпидемиологии Крымской -Конго геморрагической лихорадки 19
1.3. Патогенез заболевания 22
1.4. Клиническая картина Крымской - Конго геморрагической лихорадки 26
1.5. Лабораторные аспекты Крымской - Конго геморрагической лихорадки 29
Глава 2 Материал и методы исследования 37
2.1. Больные Крымской - Конго геморрагической лихорадкой. Клиническая характеристика 37
2.2. Лабораторное оборудование, особенности взятия материала и методы исследования 44
Глава 3 Лабораторные показатели у больных Крымской - Конго геморрагической лихорадкой при разных методах лечения 56
3.1. Лабораторные показатели у больных с тяжелым течением, получавших базисную терапию 56
3.2. Изменение лабораторных показателей у больных с тяжелым течением, получавших и не получавших противовирусную терапию 70
3.3. Изменение лабораторных показателей у больных со среднетяжелым течением, получавших и не получавших противовирусную терапию 87
3.4. Клинические примеры 105
Заключение 109
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список литературы 151
Приложения 170
- Характеристика вируса и особенности эпидемиологии Крымской -Конго геморрагической лихорадки
- Лабораторные показатели у больных с тяжелым течением, получавших базисную терапию
- Изменение лабораторных показателей у больных с тяжелым течением, получавших и не получавших противовирусную терапию
- Изменение лабораторных показателей у больных со среднетяжелым течением, получавших и не получавших противовирусную терапию
Введение к работе
Актуальность проблемы.
За последнее десятилетие Крымская – Конго геморрагическая лихорадка (ККГЛ) приобрела особую актуальность в связи с активизацией природных очагов на юге России, Турции, Болгарии, Косово и других сопредельных территориях с регистрацией спорадических случаев и эпидемических вспышек среди людей (Онищенко Г.Г. и соавт., 2003, Онищенко Г.Г., 2004; Maletskaya O.V.,2009). К этому привело активное проведение сельскохозяйственных работ на новых территориях, сопряженное с проникновением человека в естественные биоценозы возбудителей болезней диких животных, в том числе и геморрагических лихорадок (ГЛ) (Чумаков М.П.,1977; Клюшников Ю.И. и соавт., 2000, Бутенко А.М., 2002, Петров В.А., 2003). Периодические возобновления эпидемических вспышек происходят на фоне абсолютного или относительного эпидемического благополучия (Онищенко Г.Г., 1998, 2000; Санникова И.В. и соавт., 2002, 2007). Длительные периоды благополучия влекут за собой ослабление контроля со стороны органов здравоохранения (Фельдблюм И.В., 1998, Петров В.А., 2000, Львов Д.К., 2000; Maletskaya O.V., 2009). Природные условия в сочетании с хозяйственной деятельностью и малые объемы обработок с целью уничтожения насекомых и их природных хозяев создают благоприятные условия для существования популяции переносчиков и, следовательно, для циркуляции вирусов ГЛ (Аристова В.А. и соавт., 2001, Петров В.А. 2002). Все вышеперечисленное произошло и в годы, предшествовавшие резкому обострению эпидемической ситуации с ККГЛ на юге России: в Ростовской области и в Ставропольском крае (Столбов Д.Н.,1965; Львов Д.К., 2000; Аристова В.А. и соавт., 2001, Онищенко Г.Г., 2000, 2004, Maletskaya, O.V., 2009). Из всех лихорадок ККГЛ наименее изучена и имеет наиболее тяжелое течение. Процент смертельных исходов при ККГЛ составляет до 80% (Санникова И.В. и соавт., 2002, 2007).
Первое полное описание лабораторных показателей при ККГЛ было выполнено в начале 2000 годов. Была изучена динамика свертывающей системы крови и гематологических показателей в зависимости от тяжести, формы и периода заболевания ККГЛ (Ковалевич Н.И., 2002; Санникова И.В., и соавт., 2002; Первушин Ю.В., и соавт., 2002). Однако первые исследования были проведены на ограниченном количестве больных. Небольшая численность погибших больных не позволила выделить прогностические критерии летального исхода на основании лабораторных показателей. Кроме того, в последние годы существенно изменились принципы лечения больных ККГЛ в связи с применением рибавирина. Рибавирин – противовирусное средство, его применение обеспечивает снижение вирусной нагрузки. В то же время рибавирин имеет ряд побочных эффектов. В частности, указывается, что рибавирин способен снижать содержание гемоглобина вследствие гемолиза (основной токсический эффект рибавирина; при этом возможно появление слабовыраженной анемии), приводит к лейкопении, гранулоцитопении, тромбоцитопении.
Все вышесказанное послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: обоснование комплекса методов лабораторной диагностики ККГЛ для прогноза исхода болезни и оценки эффективности ее терапии.
Задачи исследования:
1. Установить диагностическую ценность различных лабораторных показателей у больных ККГЛ и отобрать из них наиболее информативные.
2. Выявить лабораторные критерии прогноза течения заболевания у больных ККГЛ.
3. Оценить эффективность проводимой противовирусной терапии рибавирином на основании мониторинга клинико-лабораторных показателей.
4. Обосновать сроки повторного проведения лабораторных тестов при ККГЛ в предгеморрагическом и геморрагическом периодах.
Научная новизна исследования.
Впервые описаны изменения лабораторных показателей в динамике развития и лечения больных ККГЛ с использованием противовирусной терапии рибавирином. Разработан комплекс методов клинического лабораторного обследования для оценки тяжести заболевания, эффективности терапии и прогнозирования течения ККГЛ и доказана его диагностическая значимость. В результате исследования сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза научно обоснована возможность своевременного выявления, предотвращения или коррекции развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Определены сроки повторного проведения лабораторного исследования у больных ККГЛ в предгеморрагическом и геморрагическом периодах.
Практическая значимость работы.
Разработан комплекс методов лабораторного обследования, позволяющий прогнозировать исход болезни, оценивать эффективность проводимой терапии с использованием рибавирина. На основании лабораторных критериев безопасности расширены показания для применения рибавирина при ККГЛ.
Сравнение результатов обследования больных с различной тяжестью течения ККГЛ позволило оптимизировать ранее предложенную схему клинико-лабораторного исследования, что позволило минимизировать ошибки во внутрилабораторном и преаналитическом этапе. Установлено, что применение рибавирина не приводит к критическому снижению показателей гемопоэза и тромбоцитопоэза у больных ККГЛ, что позволяет сократить частоту и кратность проведения лабораторных тестов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Новый комплекс методов лабораторной диагностики больных Крымской – Конго геморрагической лихорадкой позволяет получить подробную характеристику состояния пациента, прогнозировать результат заболевания.
2. Ведущим симптомокомплексом у больных Крымской – Конго геморрагической лихорадкой является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с последовательным вовлечением сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, определяющий течение и прогноз болезни.
3. Применение новых методов лечения с использованием синтетического нуклеозида не ухудшает процессы гемопоэза и тромбоцитопоэза, способствует ускоренному восстановлению основных показателей крови и значительно повышает эффективность проводимой терапии.
Внедрение результатов исследования.
Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность центральных районных больниц Ставропольского края, ГБУЗ Ставропольского Краевого Клинического Центра Специализированных Видов Медицинской Помощи, ГБУЗ Краевой клинической инфекционной больницы г. Ставрополя, используются при обучении врачей клинической лабораторной диагностики на кафедре клинической лабораторной диагностики института последипломного и дополнительного образования Ставропольской государственной медицинской академии.
Апробация диссертации.
Материалы работы докладывались на 3 съезде научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2005); X итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2005); конференции "Стандарты и протоколы лабораторной диагностики "Лабораторная диагностика - 2005" (Москва, НИЦ ММА им. И.И.Сеченова, 2005); научно-практической конференции специалистов клинической лабораторной диагностики «Клиническая лабораторная диагностика и современные медицинские технологии» (Ставрополь, 2005); научной конференции, посвященной 40-летию факультета последипломного образования СГМА (Ставрополь, 2005); научно-практическом симпозиуме "Объем, организация и экономика лабораторного обеспечения медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения" в рамках Национальных дней клинической лабораторной диагностики (Москва, 2005); всероссийской конференции с международным участием "Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия" (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции общества специалистов клинической лабораторной диагностики «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2009); научно-практической конференции " Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года" (Москва, 2009); заседаниях Краевого научно-практического общества специалистов клинической лабораторной диагностики (Ставрополь, 2005 – 2011).
Личное участие автора.
Автором лично проведены исследования всех образцов плазмы и сыворотки крови традиционными методами (гематологическими, гемостазиологическими, биохимическими). Автор, входя в состав бригад санитарной авиации, осуществляла поездки по Ставропольскому краю с целью выполнения исследований. Автором проведено сравнение между собой групп больных в количестве 267 пациентов, различающихся методами лечения ККГЛ (с применением противовирусного препарата рибавирин и получающих традиционные методы). Автор самостоятельно осуществила всю необходимую статистическую обработку, активно участвовала в создании базы данных.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из них в журналах по перечню ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований», трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, приложения и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и содержит 22 таблицы. Библиографический список литературы включает 171 наименование (120 отечественных и 51 иностранный источник).
Характеристика вируса и особенности эпидемиологии Крымской -Конго геморрагической лихорадки
В 1945 г. М П. Чумаковым и сотрудниками была установлена вирусная этиология ККГЛ в результате воспроизведения этого заболевания у психических больных, нуждавшихся в пирогенной терапии. Было показано, что в крови больных ККГЛ и суспензиях клещей Hyalomma plumbeum содержится вирусный агент, способный после прохождения через мелкопористые фильтры вызывать заболевание с характерной для ККГЛ клинической картиной [55, 113, 114, 118, 164].
Возбудитель относится к семейству Bunjaviridae, роду Nairovirus. Его геном представлен 3-мя фрагментами одноцепочечной РНК, отрицательной полярности. Возбудитель относится ко 2-ой группе патогенов, и работы с ним требуют соблюдения соответствующих мер безопасности. Вирус устойчив к действию факторов окружающей среды, сохраняется при минус 20 - 70 С до 3 месяцев в мозге новорожденных белых мышей. В лиофилизированном состоянии он сохраняет активность в течение 2 лет. Локализуется вирус преимущественно в цитоплазме. Он чувствителен к действию высоких температур и растворителей липидов. Вирионы сферической формы 92 - 96 нм в диаметре. Инфекционность вируса проявляется в диапазоне рН 6,15 - 9,5. Максимальная активность находится в диапазоне рН 7,2 - 7,8. Наиболее чувствительны к вирусу клетки почек эмбриона свиней, сирийских хомячков и обезьян [88, 100, 132, 164].
По данным С.Я. Гайдамович и сотрудников, полученным в результате сравнения различных штаммов в перекрестных серологических реакциях с использованием моноклональных антител, среди изолятов вируса ККГЛ отмечается определенная антигенная вариабельность [60].
ККГЛ - природноочаговая инфекция, встречающаяся преимущественно в полупустынных, степных, лесостепных и припойменных районах с теплым климатом и показателями влажности 0,35 - 0,05 [36].
Переносчиками являются пастбищные иксодовые клещи 20 видов и 8 родов, включая Boophilus, Dermacentor, Rhipicephalus, Amlyomma, Argus, Ixodes, Haemaphysalis и Hyalomma. Однако наиболее частыми переносчиками вируса в Азии, Африке и Европе являются клещи рода Hyalomma. Наиболее часто встречается Hyalomma marginatum. Клещей рода Hyalomma отличает повышенная стойкость к акарицидам. Отличительными особенностями клеща Hyalomma marginatum являются длинный хоботок с прямоугольным основанием, тёмно-коричневый щиток на спинке, по бокам щитка расположены выпуклые глаза, которые хорошо видно невооружённым глазом. Ноги длинные, мощные, с просветлениями хитина [2, 37, 103, 118, 166].
Трансовариальная и трансстадийная передача возбудителя у клещей способствует его длительной персистенции в очаге. Мелкие животные (лесная мышь, малый суслик, заяц-русак, ушастый еж, мелкие грызуны) и птицы являются хозяевами - прокормителями преимагинальных стадий клеща и оказывают заметную роль в поддержании его популяции и перемещении на большие расстояния [1, 34, 67, 76, 89, ИЗ, И6, 171].
Первичное заражение клещей (преимагинальных стадий) осуществляется в течение зимы и лета. Возбудитель через определенный период начинает персистировать во взрослых клещах (имаго), которые нападают на крупных млекопитающих и на человека. Основная эпидемиологическая роль в передаче человеку вируса ККГЛ принадлежит взрослым клещам. Инфицирование домашних и диких животных протекает бессимптомно и нередко сопровождается кратковременной виремией с последующей выработкой специфических антител. Поэтому они рассматриваются как индикаторы циркуляции возбудителя ККГЛ в очаге. Путями передачи возбудителя человеку являются трансмиссивный и контактный (через кровь и кровянистые выделения больного человека, животного в фазе виремии) при попадании вируссодержащего материала на кожу и слизистые, а также при раздавливании напитавшегося клеща, снятого с животного. Зарегистрированы случаи внутрилабораторных вспышек ККГЛ, где предполагается воздушно-капельная передача агента [33, 142, 147, 157, 165].
В клещах вирус обитает практически постоянно, в том числе и в межсезонный период.
Для эпидемиологии этой инфекции характерно:
- природная очаговость и проявление заболеваемости в виде спорадических случаев, при этом очаги инфекции характерны преимущественно для полупустынным, степным, лесостепным зонам с теплым климатом;
- основным путем передачи является трансмиссивный (через укус клеща), что объясняет обычно спорадическую заболеваемость, рассеянность случаев заболевания в очагах;
весеннее - летняя сезонность (преимущественно май-август), обусловлена подъемом численности клещей - переносчиков вируса, именно в этот период;
- доказана возможность контактного (через кровь) пути инфицирования лиц, находившихся в близком контакте (при уходе или при оказании медицинской помощи) с больными;
- после перенесенной инфекции у населения формируется достаточно длительный напряженный иммунитет;
- заболевание регистрируется преимущественно среди лиц, занятых на сельскохозяйственных работах и имеющих риск тесного контакта с клещами.
В последние годы увеличилось количество больных, заражение которых произошло по бытовым причинам. Активное внедрение населения в природные очаги в летне-осенний период и сниженная информационно-пропагандистская работа среди населения увеличивают рост заболеваемости ККГЛ [83, 140].
Лабораторные показатели у больных с тяжелым течением, получавших базисную терапию
Больные, с тяжелым течением ККГЛ, поступали в стационар на 2 - 8 сутки с начала заболевания. Из них на 2 сутки поступали менее трети больных (29,5 %), на 3 сутки почти половина больных (48 %), на 5 сутки - 11,2 %. Период госпитализации у выживших пациентов с тяжелым течением продолжался от 20 до 37 дней.
У всех больных с тяжелым течением ККГЛ наблюдали разной степени выраженности ГС, развивающийся, как правило, на 5 - 7 сутки. Для ГС было характерно: положительный симптом щипка и жгута; наличие постиньекционных гематом, петехиальной сыпи, кровоточивости десен, носовых кровотечений. У подавляющего большинства пациентов отмечали геморрагии на коже, слизистых оболочках, гематомы, а у некоторых маточные и желудочно-кишечные кровотечения. Интенсивность кровотечений -разнообразная: от скудных до обильных, профузных. У всех больных наблюдали выраженную лихорадку и ССВО.
Лабораторные показатели были изучены у 47 больных с тяжелым течением ККГЛ получавших только базисную терапию (симптоматическое лечение и переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы). У 31 пациента (66 %) проведенное лечение закончилось выздоровлением (2-я группа). У 16 больных (34 %) несмотря на проводимую терапию, исход был неблагоприятен (1-я группа). Смерть больных наступала с 4-х по 10-е сутки заболевания. Количество умерших больных в различные дни заболевания приведены на рисунке 5. День смерти у больных 1-й группы, в среднем, приходился на 6 сутки болезни. Причиной смерти являлись полиорганная недостаточность и массивная кровопотеря.
Всем больным проводили исследования показателей периферической крови и системы гемостаза. Безусловно, изменения гемограммы имеют не специфический характер и не позволяют достоверно устанавливать диагноз ККГЛ, но специфическая диагностика в это время невозможна. В то же время динамика изменения показателей периферической крови при ККГЛ имеет ряд особенностей и может быть использована для установления предположительного диагноза и динамического наблюдения за больным. Результаты исследования гемограммы приведены в табл. 8.
В 1-й и во 2-й группах, у всех пациентов, наблюдали постепенное прогрессирующее снижение количества Л. На 4 сутки заболевания уровень Л был практически одинаков у всех больных с тяжелым течением ККГЛ и составлял 2,59 - 3,31 109/л (во 2-й и 1-й группе соответственно), что значительно и статистически значимо ниже, чем в контрольной группе 6,19 ± 0,14 109/л;(р 0,05).
На 6 сутки заболевания средние показатели Л достигали минимальных значений, составляя 2,40 - 2,80 109/л (соответственно во 2-й и 1-й группе). У больных с различными исходами (1-я и 2-я группы) при исследовании средних значений не наблюдалось статистически значимых изменений (р 0,05), что может быть связано с индивидуальной особенностью течения ККГЛ и разными сроками наступления неблагоприятных исходов. В то же время, у большинства пациентов 1-й группы (в 60 % случаев) непосредственно перед летальным исходом наблюдалось значительное падение Л, так у 4-х больных 1-й группы содержание Л достигало 1,0 - 1,1 10 /л.
Начиная с 8 суток заболевания, содержание Л во 2-й группе постепенно нарастало. Но и на 9 сутки заболевания (3,55 ± 0,20 10%; р 0,05), и на 13 сутки - (4,68 ± 0,20 109/л; р 0,05) количество Л статистически значимо отличалось, от уровня контрольной группы. Лишь к 18 суткам во 2-й группе наблюдали нормализацию количества Л рис. 6.
Анализ лейкограмм показал, что в случае поступления пациентов в первые дни ККГЛ, у подавляющего большинства (70 %) больных 1-й и 2-й группы наблюдали нейтрофильный лейкоцитоз.
В лейкограмме умерших больных наблюдалось статистически значимое снижение процентного содержания Нф в периферической крови за счет С/я, начиная с 4 дня болезни (44,40 ± 4,23 %; р 0,05 по сравнению с контрольной группой). В группе выживших больных содержание С/я нейтрофилов в эти же сутки болезни составляло в среднем, 60,62 ±2,19 %, различия между группами статистически значимы.
Практически у всех умерших больных в лейкоцитарной формуле обнаруживали Мц с 3 дня болезни в количестве от 0,5 до 6 %. У них же встречались с 6 по 9 день болезни Мл в количестве от 0,5 до 3 %, миелобласты обнаруживали у 4 пациентов на 8 и 9 день болезни. У некоторых больных 2-й группы с 6 по 18 дни болезни в лейкоцитарной формуле обнаруживали Мц в количестве от 1-5 %. Более выраженный сдвиг до Мл наблюдался у единичных больных.
В лейкограмме у больных ККГЛ с тяжелым течением нейтрофилез сочетался с увеличением содержания П/я. На 4 сутки содержание П/я форм в среднем составляло 7,28 - 10,41 %, (во 2-й и 1-й группах соответственно), статистически значимых различий между группами не было, однако их содержание было значительно выше, чем в контрольной группе, (1,80 ± 0,35 %; р 0,05). Максимальные значения во 2-й группе наблюдались на 6 сутки, когда содержание П/я в среднем доходило до 11,93 ± 1,08 %. Затем содержание П/я форм постепенно снижалось, но до 16 суток ККГЛ во 2-й группе их содержание было статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы.
Наблюдалось увеличение Лц у большинства больных 1 -й группы. Так, на 6 сутки средние показатели лимфоцитоза достигали 39,27 ± 2,35 %, что было статистически значимо выше, чем в контрольной группе 31,07 ± 1,24 %; р 0,05. Во 2-й группе статистически значимых различий с контрольной группой в содержании Лц нет.
ЛИИ во 2-й группе повышались значительно (иногда в 11 раз). ЛИИ 1 был значительно и статистически значимо повышен со 2-го дня заболевания и вплоть до 17 суток (0,84 ± 0,06; р 0,05, по сравнению с контрольной группой). При этом наиболее высокие значения наблюдали на 2 сутки (9,76 ± 1,27 ед.). Затем, после относительного снижения, на 9 день болезни фиксировали подъем ЛИИ (4,25 ± 0,76 ед.) за счет присоединения бактериальной инфекции (когда ЛИИ в 2 - 5 раз были выше, чем в контрольной группе). Исследование ЛИИ в группе умерших больных, показало максимальное повышение всего в 2 раза (табл. 9.).
Изменение лабораторных показателей у больных с тяжелым течением, получавших и не получавших противовирусную терапию
Рибавирин - противовирусное средство. Применение рибавирина обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Кроме того, риск развития геморрагии у больных, принимавших рибавирин, значительно сокращается [73]. В то же время рибавирин имеет ряд побочных эффектов. С точки зрения использования рибавирина при ККГЛ важным является его воздействие на систему кроветворения. Согласно инструкции по применению, рибавирин способен в ряде случаев снижать содержание НЬ вследствие гемолиза (основной токсический эффект рибавирина; при этом возможно появление слабовыраженной анемии), приводить к лейкопении, гранулоцитопении, тромбоцитопении [90]. Для оценки эффективности применения рибавирина у больных ККГЛ динамически изучили лабораторные показатели. А также, для оценки возможного отрицательного действия, исследовали лабораторные показатели у больных ККГЛ, получающих и не получающих противовирусную терапию рибавирином. Сроки поступления в инфекционный стационар у больных 2-й и 3-й групп статистически значимо не отличались и составляли, в среднем, 3 дня.
Продолжительность геморрагического периода у больных 2-3 групп длилась не более 5 дней.
В 3-й группе рибавирин, в зависимости от поступления пациента и установления диагноза, назначали в 1 - 8 сутки (в среднем на 3,4 ± 0,14 день от начала болезни). Продолжительность терапии рибавирином в среднем составила 5,5 дней. Средняя продолжительность пребывания в стационаре у больных с терапией рибавирином составила 15,8 ± 0,2 койко-дней. А у больных, получавших только симптоматическое лечение, пребывание в стационаре в среднем составило 28,6 ± 0,54 койко-дней. Таким образом, средний период госпитализации больных ККГЛ, получавших рибавирин, меньше. Врачи-инфекционисты назначали рибавирин с учетом следующих принципов:
1. Рибавирин назначали больным с подозрением на ККГЛ при наличии соответствующих эпидемиологических, клинических и лабораторных данных до получения результатов специфических лабораторных тестов, подтверждающих диагноз.
2. При подозрении на ККГЛ рибавирин назначали незамедлительно независимо от сроков поступления больного.
3. Использовали капсульную форму рибавирина (на момент исследования внутривенная форма препарата была недоступна).
4. Критериями отмены рибавирина являлось купирование лихорадки и геморрагических проявлений, возврат к нормальным значениям основных показателей гемограммы и гемостазиограммы.
5. При назначении рибавирина учитывали противопоказания, установленные для назначения препарата. При наличии данных в пользу ККГЛ оценивали степень опасности ККГЛ для жизни больного и соответственно обоснованность использования рибавирина в качестве противовирусного средства.
6. Рибавирин не использовали для лечения беременных женщин, а также детей и подростков (до 18 лет).
С начала ККГЛ у выживших пациентов 2-й и 3-й групп наблюдалось постепенное снижение Л в периферической крови. Результаты исследования показателей периферической крови у выживших больных, а также у больных ККГЛ в динамике лечения рибавирином приведены в табл. 11.
На 4-е сутки болезни Л находились на уровне 2,59 109/л, (в 2-й и во 3-й группах), что значительно и статистически значимо ниже, чем в контрольной группе 6,19 ± 0,14 109/л; р 0,05. Продолжая снижаться, Л к 6-м суткам составляли 2,40 - 2,63 109/л, (во 2-й и 3-й группах, соответственно). Статистически значимых различий между группами на 4-е и 6-е сутки заболевания не было. Во 2-й группе, у 14 пациентов лейкопения была ниже 2,0 109/л, а у пятерых больных достигала критических значений, всего 0,4 -0,6 10 9/л; р 0,05 (рис. 6.). После 7 суток уровень Л во 2-й и 3-й группах постепенно нарастал, оставаясь в среднем статистически значимо ниже, чем в контрольной группе.
К 9-м суткам уровень Л составлял 3,55 - 5,85 109/л, (во 2-й и 3-й группах, соответственно), различия между группами статистически значимы. Причем, в 3-й группе на 9-й день болезни количество Л статистически значимо не отличались от показателей контрольной группы. На 13-е сутки заболевания количество Л находилось на уровне 4,68 - 6,68 10 /л, (во 2-й и 3-й группах, соответственно). Таким образом, у больных, принимающих в терапии рибавирин, Л нормализовались раньше. При лечении рибавирином не наблюдали столь значительного падения уровня Л, как во 2-й группе.
В лейкограмме у выживших больных с тяжелым течением ККГЛ при поступлении наблюдалось повышенное процентное содержание Нф в 65 % случаев. На 4-е сутки количество С/я Нф несколько снизилось, но составляло 60,62 - 55,30 %, (во 2-й и в 3-й группах соответственно). На 6-й день болезни количество С/я нейтрофилов составляло 45,9 - 52,87 %, (в 3-й и во 2-й группах, соответственно). В дальнейшем, на протяжении остального срока наблюдения, уровень С/я Нф во 2-й и 3-й группах находился в пределах референсных интервалов (37 - 72%) и не отличался от значений контрольной группы.
Нейтрофилез сочетался с увеличением содержания П/я, что наблюдалось у большинства больных, поступивших в стационар с 1 по 4 день болезни. Так, содержание П/я на 4-е сутки составляло 7,28 - 12,20 %, (во 2-й и в 3-й группах соответственно), значительно и статистически значимо отличаясь от показателей контрольной группы, (1,80 ± 0,35 %; р 0,05). У некоторых больных процентное содержание П/я достигало катастрофических цифр. Так, у 4 пациентов 2-й группы содержание П/я увеличивалось до 15-39 %. К 6-м суткам количество П/я было повышенным и находилось на уровне 11,93 -10,30%, (во 2-й и в 3-й группах соответственно). На 9-й день болезни содержание П/я несколько снизилось, составив 8,4 - 10,11 % (в 3-й и во 2-й группах соответственно).
Содержание П/я Нф продолжало постепенно снижаться. В 3-й группе к 14-му дню болезни количество П/я снизилось, достигнув уровня контрольной группы. Во 2-й группе до 16-х суток болезни содержание П/я было статистически значимо выше, чем в контрольной группы. Анализируя лейкограммы, показано, что у больных принимающих рибавирин, снижение процентного содержания П/я наступает быстрее.
Мц обнаруживали в лейкоцитарной формуле у некоторых больных 2-й группы с 6 по 15 дни болезни в количестве от 1 - 5 %. Более выраженный сдвиг до Мл наблюдался у 4 больных. Мц обнаруживали у двух больных 3-й группы. При применении рибавирина Мл в лейкоформуле не наблюдали.
Изменение лабораторных показателей у больных со среднетяжелым течением, получавших и не получавших противовирусную терапию
Под наблюдением находились 202 человека: 105 человек, получающих базисную терапию, составили 4-ю группу (51,9 % от общего количества больных ККГЛ среднетяжелого течения), и 97 человек, получавшие базисную и противовирусную терапию - 5-ю группу (48,1 %, чуть меньше половины от общего количества больных со среднетяжелым течением ККГЛ). Средний возраст больных - 45 лет. Сроки поступления в инфекционный стационар у больных 4-й и 5-й групп статистически значимо не отличались, составляя соответственно 2,85 ± 0,13 и 2,99 ± 0,13 дни (р 0,05). Рибавирин в дополнение к базисной терапии назначали в среднем на 3 - 4 сутки от начала болезни.
Таким образом, 3-й день болезни соответствовал 1-му дню лечения рибавирином. Средняя продолжительность терапии рибавирином составляла 5,5 дней.
Больные со среднетяжелым течением ККГЛ поступали в стационары с выраженной лихорадкой, геморрагическими проявлениями разной степени выраженности. Геморрагический период в наблюдениях длился не более 5 дней. При среднетяжелом течении заболевания ГС, как правило, проявлялся в виде: положительного симптома щипка, жгута, постьинекционных гематом, выраженной лихорадки и интоксикационным синдромом. Окончательное решение об отнесении больных ККГЛ в группу со средним течением принималось специалистом инфекционистом на основании клинической картины выраженности симптомов заболевания [33, 47].
У всех больных со среднетяжелым течением с первых дней заболевания ККГЛ наблюдалось постепенное снижение Л периферической крови. Результаты исследования гемограммы и лейкограммы приведены в табл. 17.
На 4-е сутки заболевания уровень Л был практически одинаков у всех больных со среднетяжелым течением ККГЛ и составлял 3,20 - 3,73 109/л (в 4-й и 5-й группах соответственно), что значительно и статистически значимо ниже, чем в контрольной группе 6,19 ± 0,14 109/л (р 0, 05). Максимальное снижение Л у больных со среднетяжелым течением наблюдалось на 6-е сутки после начала заболевания. В 5-й группе максимальное снижение количества Л соответствовало 3-5 дню лечения рибавирином. Средние цифры Л в 4-й группе не падали ниже 3,09 10 /л, они были статистически значимо ниже, чем в контрольной группе, но выше, чем при тяжелой форме ККГЛ, (2,4 - 2,8 10 /л, во 2-й и 1-й группах соответственно), (рис. 13.). У больных принимающих противовирусную терапию, средние цифры Л в геморрагический период не снижались ниже 3,64 109/л. У некоторых пациентов 4-й группы в геморрагический период наблюдали достаточно выраженную лейкопению. Так, 18 больных уровень Л был ниже 1,88 109/л, а у 5-х больных составил всего 0,88- 1,0 10/л. На 6-е сутки заболевания среднее количество Л составляло 3,33 - 3,64 109/л (в 4-й и 5-й группах соответственно); р 0, 05, в сравнении с контрольной группой. На 4-е и 6-е сутки болезни различия между группами статистически значимы. Начиная с 8-х суток заболевания, содержание Л в группах постепенно нарастало. К 9-м суткам болезни уровень Л в группах составил 3,92 - 4,16 10 /л (в 5-й и 4-й группах соответственно); р 0, 05, статистически значимо отличаясь от показателей контрольной группы. На 13-е сутки болезни количество Л составляло 4,59-5,29 109/л (в 4-й и 5-й группах соответственно), различия между группами статистически значимы. Затем рост Л продолжался, достигая (к 14-м суткам в 5-й группе и к 16-м суткам в 4-й группе) уровня здоровых лиц. Таким образом, общая динамика показателя Л соответствовала таковой у больных ККГЛ с тяжелым течением, но снижение количества Л в группе среднетяжелых больных менее значительно. У больных, принимающих рибавирин, Л раньше достигали уровня здоровых лиц.
В лейкограмме у больных со среднетяжелым течением процентное содержание С/я нейтрофилов не отличалось от значений контрольной группы и не выходило за пределы референсных интервалов (37-72 %).
С начала ККГЛ у больных со среднетяжелым течением в лейкограмме наблюдалось повышение процентного содержания П/я нейтрофилов. Содержание П/я на 4-е сутки составляло 6,65 - 7,71 %, (в 4-й и в 5-й группах соответственно), значительно и статистически значимо отличаясь от показателей контрольной группы, (1,80 ± 0,35 %). На 6-е сутки П/я формы составили 7,88 - 8,14 %, (в 4-й и в 5-й группах соответственно; р 0, 05, в сравнении с контрольной группой). На 9-е сутки болезни содержание П/я несколько снизилось и составило 6,74 - 6,89 %, (в 4-й и в 5-й группах соответственно, статистически значимо отличаясь от показателей контрольной группы).
К 13-м суткам болезни уровень П/я нейтрофилов составлял 5,88 - 5,94 %, (в 4-й и 5-й группах соответственно). Статистически значимых различий на протяжении всего периода наблюдения между группами не было. С течением ККГЛ содержание П/я у больных среднетяжелой формой продолжало постепенно снижаться и к 15 суткам болезни достигло уровня контрольной группы.
У некоторых больных 4-й группы на 4 сутки, а также с 6 по 11 день заболевания появлялись Мц. У 17 больных 4-й группы на 7 - 11 сутки отмечался значительный левый сдвиг до Мл (1 - 5 %) и миелобластов (1 - 2,8 %). У больных 5-й группы в лейкоформуле не обнаруживали Мц. В общем, проявления левого сдвига у больных ККГЛ со средним течением заболевания менее выражены, чем у больных с тяжелой формой. Проявления левого сдвига у больных 4-й группы были более выражены, чем у пациентов с терапией рибавирином. Процентное содержание Лц у больных со среднетяжелым течением заболевания не отличалось от значений в контрольной группе и не выходило за пределы референсных интервалов (19 - 37 %).
Таким образом, исследование лейкограммы в динамике показало, что при поступлении наблюдалась нейтрофилия с повышением П/я и в некоторых случаях с умеренным сдвигом влево. У больных, получавших рибавирин (5-й группа), изменения в лейкограмме менее значительны. В целом же степень изменения Л и лейкограммы при среднетяжелой форме ККГЛ, менее значительны, чем у тяжелых больных.
Изменения ЛИИ представлены в табл. 18 - 19. У больных 4-й группы уровень всех ЛИИ повышен уже на 2 сутки заболевания.
Повышение ЛИИ 2, Нф/Лц сохранялось вплоть до 3-х суток, статистически значимо превышая уровень здоровых лиц. На протяжении остального срока наблюдения данные ЛИИ находились на нормальных и субнормальных цифрах.
ЛИИ 1 был повышен с 3-го по 9-й день болезни, статистически значимо отличаясь от уровня контрольной группы. На протяжении остального срока наблюдения данные ЛИИ находились на нормальных и субнормальных цифрах. У больных, находившихся на противовирусной терапии рибавирином, ЛИИ нормализовывались раньше. Так, например, ЛИИ 1 в 4-й группе на 9-е сутки болезни составлял в среднем 2,73 ± 0,28 ед., а в 5-й группе в эти же сутки -0,97 ± 0,24 ед.
Таким образом, в период выраженной интоксикации в начале заболевания определение всех ЛИИ достаточно эффективно для оценки интоксикационного синдрома. В дальнейшем, по мере снижения проявлений интоксикации, наиболее чувствительными надежным показателем является ЛИИ 1. У пациентов получающих в лечении рибавирин, выраженность интоксикационного синдрома меньше, чем у пациентов, леченных базисной терапией.
При поступлении НЪ у больных со среднетяжелым течением ККГЛ был на уровне 128,6 - 130,2 г/л, (в 4-й и 5-й группах соответственно), что было статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (137 ± 2,35 г/л). На 4-е сутки содержание НЬ у пациентов не менялось, составляя 131,6 - 130,9 г/л, (в 4-й и 5-й группах соответственно). Максимальное снижение НЬ в 5-й группе пришлось 6-й день болезни, составило в среднем 128,5 ± 2,5 г/л (рис.3.11). На 6-е сутки болезни содержание НЬ в 4-й группе находилось на уровне 130,8 ± 2,1 г/л. Статистически значимых различий между группами не было. Содержание НЬ к 9-м суткам заболевания составляло 124,8 - 129,2 г/л, (в 4-й и 5-й группах соответственно), статистически значимо отличаясь от показателей контрольной группы. У отдельных больных 4-й группы в разгар ГС наблюдалось снижение концентрации НЬ до 113 г/л (рис. 3.11). На 13-е сутки болезни концентрация НЬ составляла 120,8 - 132,3 г/л, (в 4-й и 5-й группах соответственно). Различия между группами статистически значимы на 9-е и 13-е сутки болезни. Средняя концентрация НЬ в 5-й группе на 13-е сутки болезни не имела статистически значимых различий с контрольной группой. В 4-й группе снижение НЬ сохранялось до 18 суток, затем наблюдался постепенный рост НЬ. ГС протекал тяжелее и дольше у больных не получающих рибавирин. У пациентов 5-й группы с 7-х суток болезни содержание НЬ статистически значимо выше, чем у пациентов, не получающих рибавирин (рис. 3.11).
Похожие диссертации на Клиническая лабораторная диагностика в прогнозе исхода и оценке эффективности проводимой терапии при Крымской-Конго геморрагической лихорадке
