Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина инвалидности и смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет (Чазов Е.И., 2002; Грацианский Н.А.,2006; Хубутия М.Ш., 2008). В патогенезе ССЗ все большее значение придают «метаболическому синдрому», включая в него нарушения липидного, углеводного метаболизма, объясняя эти нарушения изменением гормональной регуляции со стороны инсулина (инсулинорезистентность) и гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин) (Гинзбург М.М., 2002; Дедов И.И. 2006; Аметов А.С., 2010). Хроническое воспаление сосудистой стенки с поражением интимы сосудов и активным вовлечением эндотелия также все чаще называют причиной ССЗ. К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее разрыву и, как следствие, развитию острого коронарного синдрома (ОКС) стали относить воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами (Титов В.Н., 2009). В клинической практике нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике острых нарушений коронарного кровотока с инфекционным эндокардитом (Уланова В.И., Мазуров В.И., 2005). Воспалительная реакция признается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ИБС. О хроническом воспалении сосудистой стенки судят по уровню в системном кровотоке С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А), гомоцистеина и других маркеров повреждения сосудистой стенки. Эпидемиологические и клинические исследования показали, что величина базового уровня СРБ непосредственно связана с риском развития тяжелых ССЗ и их осложнений – острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта (Шевченко О.П., 2006).
Эндотелий сосудов - активный орган, дисфункция которого является одним из важнейших компонентов патогенеза практически всех ССЗ, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ИБС, хроническую сердечную недостаточность, эндокардит. Возникновению клиники нестабильной стенокардии предшествует изменение функции эндотелия, проявляющееся нарушением равновесия между выделением сосудорасширяющих факторов и синтезируемых эндотелием вазоконстриктивных веществ. В частности, эндотелин-1 (ЭТ-1), синтезируемый эндотелиальными клетками, в физиологических условиях действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Эндотелин-1 имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, что предполагает возможность определения его как маркера повреждения сосудов сердца и риска развития ОКС. Остается атуальным сопоставление изменений маркеров повреждения сосудистой стенки с показателями липидтранспортной системы крови.
Наряду с общепризнанными маркерами острого и хронического повреждения сосудов и миокарда, появились новые маркеры, которые отражают реакцию клеточных ассоциаций на повреждение – натрийуретический гормон, прокальцитонин, С-реактивный белок, PAPP-A, эндотелин, фактор некроза опухоли- (ФНО-) и другие. Маркеры воспаления сосудистой стенки, повреждения эндотелия и миокарда могут нести полифункциональный характер, отражая единый патогенез различных клинических проявлений ССЗ, таких как метаболический синдром, гипертоническая болезнь, ИБС, инфекционный эндокардит. Очевидно, что маркеры повреждения ССЗ могут иметь прямое диагностическое и прогностическое значение, как по течению заболевания, так и по эффективности применяемой терапии, однако необходимо четко установить диагностическую значимость каждого из маркеров дисфункции и повреждения сердечно-сосудистой системы.
Цель исследования:
Выявление информативности лабораторных маркеров для оценки патогенеза, диагностики, мониторинга, прогноза и эффективности терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Задачи исследования:
-
У больных с метаболическим синдромом исследовать динамику изменений показателей инсулинорезистентности, лептина, адипонектина и показателей липидного метаболизма в период активного лечения, направленного на снижение массы тела.
-
У больных, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией, изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда.
-
У больных с острым инфарктом миокарда изучить динамику маркеров повреждения и выявить наиболее информативные.
-
У больных с хронической сердечной недостаточностью изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения миокарда.
-
У больных с гипертонической болезнью изучить динамику маркеров повреждения сосудистой стенки.
6. У больных с инфекционным эндокардитом изучить динамику лабораторных маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда, отражающих выраженность воспаления и развитие сердечной недостаточности
7. Определить прогностическое значение маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда у больных с ССЗ.
8. Определить наиболее информативные лабораторные маркеры для оценки эффективности терапии больных ССЗ гиполипидемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и при симптоматическом лечении.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Лабораторные маркеры позволяют диагностировать практически все этапы патогенеза ССЗ и контролировать эффективность лечения.
2. Белковые маркеры липидного транспорта более показательны, чем традиционные показатели нарушений липидного метаболизма (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) в контроле корреции липидного метаболизма.
3. Уровень эндотелина-1 и динамика его изменений при нестабильной стенокардии является наиболее информативным лабораторным тестом среди таких маркеров как СРБ, РАРР-А, гомоцистеин для контроля клинического течения заболевания и прогноза течения нестабильной стенокардии.
4. Среди иммунохроматографических экспресс-тестов в качестве раннего маркера ОИМ наиболее высокой чувствительностью и специфичностью обладает определение сердечного белка, связывающего жирные кислоты, превышая диагностическую эффективность хроматографических тестов определения КК-МВ, тропонина I и миоглобина.
5. Достоверность диагностики острого коронарного синдрома зависит не только от наличия современных методов, точности определения кардиомаркеров и других биохимических, иммунологических и гематологических показателей у больных. Исключительно важную роль играет четко выстроенный алгоритм диагностики, в основе которого лежит последовательность в проведении лабораторных и инструментальных исследований.
6. Уровень мозгового натрийуретического пептида может быть использован для оценки тяжести и объективизации функциональных классов хронической сердечной недостаточности, что позволяет выявлять ранние нарушения функции миокарда, диагностировать хроническую сердечную недостаточность на начальных стадиях.
7. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между уровнем лептина и концентрацией инсулина имеется корреляционная зависимость. Гиперлептинемия и гиперинсулинемия связаны между собой через нарушение взаимодействия гормонов с клеточными мембранами (лептино- и инсулинорезистентность). Лептинорезистентность может быть причиной развития ожирения. Гипоадипонектинемия может быть лабораторным предиктором развития инсулинорезистентности и дислипидемии
8. У пациентов с гипертонической болезнью показатели нарушений липидного обмена не коррелируют с тяжестью гипертензии, при этом ожирение и сахарный диабет 2-го типа являются дополнительными факторами повышения ХС-ЛПНП, индекса атерогенности и снижения концентрацияи ХС-ЛПВП.
9. У больных с инфекционным эндокардитом уровень прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида (BNP) отражают тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение по выживаемости больных.
Научная новизна:
На основе динамического наблюдения за комплексом лабораторных маркеров доказано, что широкий спектр клинических проявлений ССЗ и эффективность их лечения может с высокой чувствительностью и специфичностью определяться в клинико-диагностической лаборатории.
Впервые доказано, что изменения концентрации эндотелина-1 в крови тесно коррелируют с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии, выявлена достоверная значимая положительная корреляционная связь между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ-1 в крови. Уровень эндотелина-1 у пациентов, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией в течение 4 месяцев наблюдения был достоверно (р<0,05) выше, чем в группе лиц без ИБС (0,24 фмоль/мл) и верхней границы референтного интервала (0,34 фмоль/мл). Более тяжёлое, диагностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождалось увеличением (в 3 раза от референтного интервала) концентрации эндотелина-1.
Для ранней диагностики острого инфаркта миокарда приоритетными являются данные о высокой диагностической ценности иммунохроматографического экпресс-определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты; превышающего диагностическую ценность иммунохроматографических экспресс-тестов определения КК-МВ, миоглобина и тропонин I.
Доказана возможность стратификации рисков обострений и неблагоприятных прогнозов у больных хронической сердечной недостаточностью по изменению мозгового натрийуретического пептида.
На основе многофакторного анализа доказана значимость определения гормонов жировой ткани лептина и адипонеткина в прогнозе эффективности лечения ожирения у больных метаболическим синдромом.
Наибольшую прогностическую значимость для прогноза течения инфекционного эндокардита имеет определение прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида, меньшую - определение СРБ и ФНО-. У больных с инфекционным эндокардитом при поступлении в клинику и в дальнейшем умерших уровень прокальцитонина был более чем в 10 раз выше, чем в группе выживших пациентов.
Практическая значимость:
Результаты настоящего исследования будут способствовать углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного обмена, маркеров воспаления и повреждения сосудистой стенки у больных острым коронарным синдромом на фоне терапии статинами, начиная с раннего периода заболевания и в лечебно-восстановительный период.
Доказана гиполипидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни обострения ИБС. Вместе с этим необходимо строгое наблюдение за возможными осложнениями, в частности регулярный лабораторный контроль за изменениями в крови АСТ, АЛТ, КК в лечебно-восстановительный период.
Продемонстрировано, что определение уровня СРБ в качестве маркера прогноза при ИБС возможно лишь при применении высокочувствительных иммунохимических тестов.
Выявлено значение определения концентрации эндотелина-1 (в ЭТ-1) крови для дальнейшей тактики ведения больных, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией (НС). Определена целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (Диротона) в комплексной терапии ИБС в зависимости от уровня ЭТ-1.
Практическое значение имеет доказательство связи у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между метаболическими показателями, количеством жировой ткани и типом ожирения, что будет способствовать более эффективному подбору терапии, направленной на снижение веса.
Выраженное повышение прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида (Nt-pro-BNP) у больных с инфекционным эндокардитом – лабораторный признак возможного летального исхода. Стойкое повышение концентрации ФНО- свидетельствовует о переходе инфекционного эндокардита в хроническую стадию без обострения и требует постоянного наблюдения за пациентами.
Внедрение в практику. Данные, изложенные в работе используются в учебном процессе на кафедрах клинической лабораторной диагностики, терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России; кафедре терапии ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый московский медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России»; в практической работе сотрудников кардиологических и терапевтических отделений ГКБ им. С.П.Боткина (г. Москва), в работе клинико-диагностической лаборатории ЗАО “Вымпел-Медцентр” (г.Москва).
Личный вклад автора. Результаты, представленные в работе, получены лично автором. Выполнены биохимические и иммунохимические исследования по определению показателей липидного обмена, специфических белков, гормонов и интерлейкинов с использованием различных диагностических тест-систем. Автор сам наладил определение иммунохроматографических тестов в отделении неотложной кардиологии, организовал и курировал работу медицинского персонала отделений кардиологии, терапии и клинико-диагностических лабораторий для определения маркеров повреждения миокарда и сосудистой стенки у больных острой и хронической сердечной недостаточностью, гипертонической болезнью, инфекционным эндокардитом.
Автором лично планировались исследования, формировалась база данных и проводилась статистическая обработка и обобщение полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007г.); на научно-практической конференции «Инфекционный эндокардит: диагностика, медикаментозные и хирургические методы лечения, профилактика» (Москва, 2007г.); на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008г.); на научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской клинической больницы им. С.П.Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице (Москва, 2010г.).
Обсуждение диссертационной работы Ройтмана А.П. проведено на совместной научной конференции кафедр клинической лабораторной диагностики, биохимии, терапии и подростковой медицины, иммунологии, общей патологии и патофизиологии БГОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, кафедры терапии ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый московский медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России, кафедры клинической лабораторной диагностики ФУВ ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России и сотрудников городской клинической больницы им. С.П.Боткина города Москвы 16 ноября 2011 года.
Публикации. По результатам исследований имеется 65 публикаций в отечественной и зарубежной печати, отражающих основные положения диссертации; в изданиях, рекомендуемых ВАК – 20 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включая 2 главы обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит таблицы, рисунков, диаграммы. Работа изложена на страницах машинописного текста. Список литературы включает источников, из которых отечественных и зарубежных авторов.
