Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Особенности взаимосвязи артериальной гипертензии и сахарного диабета (обзор литературы) 13
1.1 Распространенность и риски развития артериальной гипертензии и сахарного диабета 13
1.2 Механизмы взаимосвязи артериальной гипертензии и сахарного диабета 17
1.3 Критерии и методы диагностики артериальной гипертензии и сахарного диабета 25
1.4 Клиническое значение колебаний физиологических параметров организма 32
Глава 2 Материал и методы исследований 40
2.1 Общая характеристика обследованных больных 40
2.2 Методы обследования 42
2.3 Методика моделирования взаимосвязи артериального давления и уровня глюкозы в крови 47
Глава 3 Сравнительный анализ показателей мониторирования артериального давления при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа 51
3.1 Анализ показателей суточного ритма артериального давления 51
3.2 Показатели «нагрузки давлением» 58
3.3 Вариабельность артериального давления 61
Глава 4 Исследование вариабельности уровня глюкозы крови в динамике 70
4.1 Динамика изменения уровня гликемии при сахарном диабете 2 типа 70
4.2 Вариабельность уровня глюкозы крови у больных артериальной гипертензией и здоровых пациентов 75
Глава 5 Моделирование взаимосвязи уровня глюкозы крови в динамике и показателей артериального давления 81
5.1 Исследование корреляционных отношений между параметрами моделирования 81
5.2 Построение и анализ математических моделей взаимосвязи артериального давления и уровня глюкозы крови в динамике 88
5.3 Диагностика уровня гликемии по соотношению параметров артериального давления 95
Заключение 100
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Библиография 117
- Критерии и методы диагностики артериальной гипертензии и сахарного диабета
- Методика моделирования взаимосвязи артериального давления и уровня глюкозы в крови
- Вариабельность артериального давления
- Вариабельность уровня глюкозы крови у больных артериальной гипертензией и здоровых пациентов
Введение к работе
Актуальность темы. Разработка эффективных методов и средств ранней диагностики артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) является одной из актуальных проблем современной медицины, так как эти патологии относятся к числу наиболее распространенных в мире социально-значимых заболеваний [46, 98, 120, 129, 235]. В настоящее время до 50 % взрослого населения Европы, Азии, Америки страдают артериальной гипертензией, особенно в экономически развитых странах [69, 153, 158, 176,' 180]. Сахарный диабет охватывает в станах мира более 190 миллионов (от 2 до 6% населения) [44, 129, 186, 297]. По оценкам ВОЗ эта цифра достигнет 220 миллионов к 2010 году [155], а к 2025 году прогнозируется увеличение числа заболеваний до 300 миллионов человек [223]. В России, согласно статистическим данным, общее количество больных АГ превышает 41 миллион человек [2, 96, ПО], а больных сахарным диабетом — около 10 миллионов человек, при этом доля СД 1 типа составляет 10-15 %, доля СД 2 типа - 85-90 % [10, 17, 38, 81]. Наблюдается прогрессивный рост заболеваемости АГ и сахарным диабетом с возрастом, что связано с естественным старением организма [112, 122, 142, 184, 282].
Несмотря на значительный объем исследований в области кардиологии и эндокринологии, эпидемиологическая картина как АГ, так и сахарного диабета ухудшается с каждым годом [39, 40, 44, 74, 186, 265]. Отсутствием регулярных профилактических осмотров и интенсивных образовательных программ объясняется тот факт, что более 30% больных вообще не знают о наличии у них артериальной гипертензии, 15% больных знают о заболевании, но не лечатся, а 32% больных лечатся недостаточно [95, 123, 144]. Отмечается, что число зарегистрированных больных СД 2 типа, как правило, в 3-4 раза меньше их фактического количества, так как этот тип диабета активно проявляется лишь на пятый-седьмой год от начала заболевания [23, 74].
Значительное количество исследований, выполненных в нашей стране и за рубежом, подтверждает наличие взаимосвязи между эссенциальной АГ и сахарным диабетом [55, 62, 162, 192, 201, 218, 244]. Нарушения углеводного обмена выявляются у 20-30 % больных АГ, а повышенное артериальное давление (АД) фиксируется у 50-80 % больных сахарным диабетом [20, 77, 154, 204, 275]. До 70% больных сахарным диабетом умирают от инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности [61, 114, 119, 120, 125, 158, 164, 188]. При сахарном диабете высокий уровень АД становится мощным фактором развития сосудистых осложнений, прогрессирования диабетической нефропатии, нейропатии, ретинопатии [73, 94, 118, 119, 210, 224, 264, 289, 298]. Поэтому особое внимание уделяется больным, у которых сахарный диабет сочетается с АГ [1, 28, 136, 187, 220, 242]. Ранняя диагностика AT pi сахарного диабета 2 типа позволяет обеспечить своевременную профилактику и максимально возможную компенсацию тех метаболических нарушений, которые возникают при заболевании [46, 94, 98, 101, 158].
Учитывая высокую распространенность осложнений, инвалидности и смертности при сахарном диабете и артериальной гипертензии, принята Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 - 2011 годы)», которая предусматривает в числе приоритетных направлений снижение уровня заболеваемости и увеличение средней продолжительности жизни больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией за счет создания эффективной системы профилактики АГ и сахарного диабета в группах риска, разработку и реализацию обучающих программ для больных АГ и сахарного диабета (Распоряжение Правительства РФ от 11 декабря 2006 года № 1706-р).
Во многих работах авторы обращают внимание на корреляционную связь между концентрацией инсулина в крови и повышением уровня артериального давления [11, 137, 170, 241, 258, 300]. В качестве связующего звена рассматривается роль первичной инсулинорезистентности, наличие которой может служить патогенетической основой последующих
.-.7 метаболических нарушений, играющих этиологическую роль в развитии АГ
и сахарного диабета [7, 9^32,54^243, 274, 283, 291].
В последние годы значительное внимание уделяется изучению колебаний физиологических параметров организма для достижения различных прогностических и лечебных целей. [15; 29; 67, 150; 240, 285]. Наряду, с анализом нарушений ритма, сердца и проводимости при выборе тактики лечения используются1 количественные показатели мониторирования АД и уровня: гликемии [16, 26, 57,. 109, 257, 259]; Суточные мониторы АД различных моделей широко представлены на рынке, (наример, Meditech Card (X) Plore, Meditech Cardio' Tens, Meditech: ABRM). Актуальной остается проблема, совершенствования приборов для суточного контроля, уровня глюкозы в крови. Известно, что технология разового измерения содержания глюкозы с помощью тест-полосок не обеспечивает получения полноценной информации по изменению уровня сахара в. крови, в течение: суток,, а индивидуальные глюкометры, работающие по инвазивному принципу, не позволяют проводить, круглосуточного; мониторирования уровня глюкозы кровш .01.46]! Поэтому одной из важнейших задач в настоящее время рассматривается создание неинвазивных методов и приборов для измерения концентрации глюкозы в крови [62, 143].
Наиболее известные исследования в этом: направлении включают различные методы,, в том: числе: проведение инфракрасной спектроскопии глюкозы в биосредах, спектрофотометрию содержания глюкозы: в поте, измерение: времени спин-решеточной релаксации крови человека методом магнито-резонансного поглощения, использование специальных полимеров; которые, изменяют цвет в зависимости: от концентрации глюкозы в> крови []. Анализируются также корреляционные: связи, уровня глюкозы с температурой в отдельных точках тела, с составом слюны, слёзной жидкостью, концентрацией ацетона в составе выдыхаемого воздуха и др. []. Достоверность получаемых результатов подвергается сомнению, так как недостаточно исследованы физиологические процессы, на
8 которых основана работа датчиков. Имеются сведения о разработке
неинвазивного метода мониторинга концентрации глюкозы в крови при
помощи инфракрасного излучения, где в качестве источника излучения
используется инфракрасный светодиод на основе наноматериалов [13].
Данный способ находится в стадии исследования, отличается высокой
сложностью, приборное воплощение на его основе пока отсутствует.
Заслуживает внимания, по нашему мнению, неивазивный способ определения концентрации глюкозы в крови в зависимости от параметров пульсовой волны, так как на этой основе может быть создан прибор для неинвазивного определения концентрации глюкозы в крови (Патент РФ № 2317008, приоритет 13.03.2006 г., авторы Эльбаев А.Д, Курданов Х.А. и др.). Однако выполненные разработки ориентированы на измерения уровня глюкозы крови натощак и не отражают динамики колебательных суточных изменений уровня глюкозы, в крови. Поэтому мы считаем, что необходимо дальнейшее развитие исследований для совершенствования неинвазивных методов измерения уровня глюкозы в крови и создания надежных средств ранней диагностики АГ и сахарного диабета 2 типа.
На основании вышеизложенного в настоящей работе была поставлена цель: установить динамику и закономерности взаимосвязи вариабельности артериального давления и уровня глюкозы крови для оптимизации мероприятий по ранней диагностике артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа.
Достижение указанной цели предполагает решение следующих задач:
Изучение особенностей суточных колебаний артериального давления при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа.
Исследование вариабельности уровня глюкозы крови в динамике у больных сахарным диабетом 2 типа, больных артериальной гипертензией и у здоровых лиц.
3. Построение и выбор оптимальных математических моделей,
отражающих взаимосвязь между суточными показателями артериального давления и уровнем гликемии в динамике, оценка их адекватности.
4. Определение прогностического значения взаимосвязи
вариабельности артериального давления и уровня глюкозы крови в динамике
для оптимизации мероприятий по ранней диагностике артериальной
гипертензии и сахарного диабета 2 типа.
Работа выполнялась в соответствии с основными направлениями НИР Центра медико-экологических исследований - филиала государственного научного центра РФ - Института медико-биологических проблем РАН и Федеральной целевой научной программой Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» по теме «Неинвазивный способ определения уровня гликемии и автоматизированная система для ранней диагностики сахарного диабета», ГР ВНТИЦ № 030242614.0379.
Основные положения, выносимые на защиту диссертации
1. При артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа
наблюдается взаимосвязь вариабельности суточных показателей
артериального давления и уровня глюкозы крови.
2. Между параметрами артериального давления и уровнем глюкозы
крови, измеренными натощак и после пищевой нагрузки, имеется
достоверная корреляционная взаимосвязь.
3. Для определения закономерностей корреляционной связи между
вариабельностью артериального давления и уровнем глюкозы крови в
динамике целесообразно использовать методы математического
моделирования.
4. Математические модели, характеризующие динамику взаимосвязи между вариабельностью показателей артериального давления и концентрацией глюкозы в крови, могут использоваться для оптимизации
10 мероприятий по ранней диагностике артериальной гипертензии и сахарного
диабета 2 типа.
Научная новизна. На основании изучения суточных колебаний параметров АД и уровня глюкозы крови у больных АГ, больных СД 2 типа и здоровых людей впервые установлено наличие достоверной корреляционной связи между показателями АД и уровнем глюкозы крови в динамике. Для описания взаимосвязи биологических процессов, характеризующих вариабельность АД и уровня глюкозы крови, впервые разработана методика математического анализа с построением статистических контрольных диаграмм (названных картами Шеварта в честь ученого W. A. Shewhart). Впервые построены математические модели взаимосвязи показателей системной гемодинамики и уровня глюкозы в крови, измеренной натощак и после пищевой нагрузки, выбраны оптимальные модели, адекватно характеризующие базовые показатели в динамике.
Впервые разработана новая методика неинвазивной диагностики концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи на основе математических моделей взаимосвязи между показателями гемодинамики и уровнем глюкозы в крови с использованием компьютерной программы «Мониторинг». Подана заявка на изобретение «Способ неинвазивного определения концентрации глюкозы в крови» (№ 2007138988, приоритет 19.10.2007 г.).
Практическая значимость работы. Методика математического анализа с построением статистических контрольных диаграмм (карт Шеварта) позволяет прогнозировать границы вариабельности показателей АД и содержания глюкозы в крови, поэтому может использоваться для выявления лиц с факторами риска и осуществления профилактических мероприятий.
Математические модели, определяющие взаимосвязь содержания глюкозы в крови и коэффициента АД при исследованиях натощак и после
приема пищи, а также компьютерная программа «Мониторинг» могут использоваться в режиме реального времени для предварительной-диагностики уровня глюкозы в крови при определении нарушений углеводного обмена.
Внедрение в практику., Результаты научных исследований, полученные в диссертации, внедрены в практику клинической' работы терапевтического отделения- ГУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ КБР и-отделения клинической- медицины и физиологии Центра медико-экологических исследований - филиала Государственного научного центра РФ - Института- медико-биологических проблем Российской Академии Наук. Практическая реализация разработок позволила сократить затраты времени на обследование пациентов, повысить эффективность диагностики. Методические материалы и рекомендации, содержащиеся в диссертации, используются в учебном процессе и практической работе кафедры факультетской терапии медицинского факультета Кабардино-Балкарского
с*
%
государственного университета им. Х.М. Бербекова.
Публикации. По теме диссертации, опубликовано 10 печатных работ, одна из которых в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки"" РФ для публикации материалов диссертационных исследований: Диагностические аспекты взаимосвязи параметров гемодинамики и уровня глюкозы в крови // Клиническая физиология кровообращения. - 2006. - № 3 — С. 15-207соавторы-Эльбаев А.Д., Курданов Х.А./
Подана заявка на патент РФ «Способ неинвазивного определения концентрации глюкозы в крови» (№ 2007138988, приоритет 19.10.2007 г.).
Апробация диссертационной работы
Результаты диссертационной работы докладывались: - на Всероссийских научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспектива-2003», «Перспектива-2005», «Перспектива-2006» (г. Нальчик, 2004, 2005, 2006);
*
\
- на VII Всероссийской научной конференции РАЕ «Успехи современного
естествознания» (г. Сочи, сентябрь 2006 г.);
- на Всероссийской научной конференции Российской Академии Наук:
«Фундаментальные науки - медицине» (г. Москва, ноябрь 2006 г.);
на Международном конгрессе студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспектива-2007» (г. Нальчик, апрель 2007);
на IV Международной научной конференции РАЕ «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика» (Хорватия, г. Пула, июль 2007);
- на Всероссийской научной конференции Российской Академии Наук:
«Фундаментальные науки - медицине» (г. Москва, декабрь 2007 г.).
Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции сотрудников кафедры факультетской терапии медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова, отделения клинической медицины и физиологии Центра медико-экологических исследований - филиала Государственного научного центра РФ - Института медико-биологических проблем Российской Академии Наук, Государственного учреждения здравоохранения «Кардиологический центр» МЗ Кабардино-Балкарской Республики (г. Нальчик, декабрь 2007 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, три главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель литературы из 150 наименований отечественных и 152 наименований зарубежных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 43 рисунками.
і і
Критерии и методы диагностики артериальной гипертензии и сахарного диабета
Артериальная гипертензия является частью гетерогенного состояния, определяемого как атеросклеротический синдром с генетическими и приобретенными структурными и метаболическими нарушениями [46, 140, 191]. Заболевание АГ проявляется стойким повышением АД, что является ведущим его симптомом длительное время [1, 78, 100, 112, 286]. Прогноз АГ осуществляется с учетом современной классификации по уровню АД и стратификацией по степени риска [41, 46, 139, 191]. Классификация АГ по уровню АД приведена в таблице 1, стратификация АГ по уровням риска - в таблице 2 - в соответствии с рекомендациями экспертов ЕОАГ и ВНОК, 2003 г. [46, 191] и новыми Российскими рекомендациями , 2005 г. [24].
. . Уровни риска характеризуются вероятностью инсульта; или инфаркта; миокарда в ближайшие 10 лет: низкий риск - менее 15 %, средний риск -15-20 %, высокий риск - 20-30 %, очень высокий риск - 30 % и более; [46]: Критерии стратификации риска предусматривают анализ? факторов:, риска, поражений, органов-мишеней; наличие ассоциированных клинических состояний. К числу факторов риска, используемых в- стратификации; отнесены: уровень систолического и диастолического АД;.мужчины старше 55 лет и женщины старше 65 лет; дислипидемии (общий ХС 6,5 ммоль/л или ХС ЛИНП 4,0 ммоль/л, ХС ЛПВИ 1,0 ммоль/л у мужчин, ХС ЛПВИ 1,2 ммоль/л у женщин); семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминальное ожирение, С- реактивный белок 1 мг/дл [46, 191].
Тактика лечения больных AF нацелена на максимальное уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений за счет адекватного? снижения уровня артериального давления и коррекции всех выявленных факторов;, имеющих значение, в; определении;;прогноза1 [41, 46;, 49; 55, 97, 99? 105,184, 221, 222,. 236; 250; 281, 293; 294]; Алгоритм; лечения АЕ1 при? повторномй с рекомендациями EOAF и ЕОК (2003); Безусловным требованием, терапии АГ является достижение в общей популяции уровня АД менее. 140/90 мм= рт.ст., а для лиц с сопутствующим СД и почечной патологий - менее 130/85 мм рт.ст. [46, 191]. По данным Hipertension; Optimal Treatment Study (HOT) (1997).оптимальное значение диастолического АД составляет 83"мм рт.ст. Достижение такого уровня АД сопровождается уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений; однако;, связано; . cot значительными трудностями из-за;.ограничений к; применению; ряда; антигипертензивных препаратов у больных СД [136; 191]. Как;отмечается в;работах P;F. Оганова (1997 2000), в европейских странах только у 30% больных удается контролировать АД на уровне менее 140/90 мм рт.ст., а в, России этот показатель составляет около 5,7% [96, 98].
Основным методом измерения АД является метод сфигмоманометрии, обеспечивающий точность измерения АД ± 2 мм рт.ст. В последние годы появились электронные приборы, например, тонометры DS-126-D, DS-157, измеряющие АД на предплечье; тонометры WS-210, WS-320 , измеряющие АД на запястье (Япония). Однако автоматические приборы характеризуются более низкой точностью измерений (±3 мм рт.ст. по паспортным данным) и довольно высокой стоимостью. Техническое совершенствование приборов для измерения АД и повышение их точности входит в число первостепенных задач диагностики AF [27, 78, 107, 191].
Сахарный диабет рассматривается как сложное эндокринно-обменное заболевание, диагностика которого нацелена на своевременное лечение и предупреждение тяжёлых осложнений. Основой для диагноза сахарного диабета является наличие клинических симптомов - полиурия, полидипсия, снижение массы тела, зуд кожи, нагноения травматических повреждений, поражения периферической нервной системы, а также уровень глюкозы в капиллярной крови: натощак 6 ммоль/л, через 2 часа после приёма пищи или 75 г глюкозы 9 ммоль/л [17, 19, 38, 185]. В качестве дополнительного критерия используется показатель концентрации гликолизированного гемоглобина НЬАЕС [23, 225, 260]. У. здоровых людей его содержание в крови составляет 4-6 % от общего гемоглобина, а у больных СД - в 2-3 раза больше. Однако концентрация этого гемоглобина соответствует не уровню глюкозы в момент забора пробы крови, а усреднённому его значению за предшествующие 4-6 недель. Поэтому данный критерий эффективен для контроля углеводного обмена или подтверждения его компенсации в течение длительного времени [23, 38].
Методика моделирования взаимосвязи артериального давления и уровня глюкозы в крови
В данной работе была принята за основу гипотеза о достоверной корреляционной связи между концентрацией глюкозы в крови и показателями гемодинамики, которая базируется на наличии патогенетической связи между уровнем АД и нарушениями углеводного обмена при AF и сахарном диабете. Гипотеза проверена при исследованиях натощак [143]. Однако содержание сахара в крови натощак дает представление о секреторой функции остовкового аппарата поджелудочной железы в условиях физиологического покоя [17], а полученные данные не отражают колебательных изменений уровня- глюкозы крови в течение времени (гликемического профиля). Для изучения взаимосвязи между колебаниями параметров АД и уровнем глюкозы крови1 в динамике - была исследована линейная корреляция- и выбраны критерии; согласия для получения максимального коэффициента корреляции АД с глюкозой в крови. Построены математические модели, отражающие закономерности суточного изменения параметров АД и-концентрацииглюкозы крови.
Математическое моделирование позволяет рассматривать явления- с помощью математических функций, которые подчиняются определенным правилам формализации и служат базой для проведения последующих расчетов средствами вычислительной техники. Математические модели имитируют поведение моделируемого объекта в заданных или возможных условиях его реального существования, рассматривают и формализуют характеристики объекта, в упрощенном, схематичном виде.. Процедура получения математических моделей включает операции: выбор свойств объекта, которые подлежат отражению в модели, сбор исходной информации о выбранных свойствах объекта, синтез структуры и построение типа математической модели, оценку её точности и адекватности, анализ структуры и выбор оптимальной математической модели [72]. Для проведения моделирования определяется, прежде всего, признак, по которому оценивается, исследуемый процесс в соответствии с поставленной целью. На этапе синтеза структуры предусматривается создание общего представления о системе на основе соединения различных элементов объекта в единое целое, принимается определенная структура математической модели и выбираются исходные параметры для проведения анализа этой модели. Анализ структуры заключается определении свойствен исследовании работоспособности математической модели. На основании результатов анализа принимается решение о соответствии полученной модели поставленным задачам [72].
Описание объекта при« моделировании строится по иерархическому принципу, отражающему степень детализации свойств объекта. Количество факторов, включаемых в модель, свидетельствует о степени её приближения; к реальному объекту. Каждый уровень- описания системы характеризует вышестоящий уровень по определенным связям. Различают: выходные параметры, характеризующие свойства исследуемой системы; внутренние параметры, представляющие собой свойства элементов системы; внешние параметры, характеризующие свойства элементов внешней среды.
В соответствии с методикой исследований, предусматривающей установление корреляционной связи между показателями АД и уровнем глюкозы крови, в качестве признака, по которому оценивался изучаемый процесс, был выбран выходной параметр — концентрация .глюкозы в крови. Так как уровень глюкозы крови связан с пищевой нагрузкой, то при этом учитывался1 фактор времени, характеризующий измерения глюкозы в динамике: натощак, через 1 час и через 3 часа после приема пищи. К внутренним параметрам, характеризующим свойства элементов, системы, отнесены систолическое АД и диастолическое АД на левой и правой руках.
На показатели АД оказывают влияние в общем случае конкретные факторы риска, в том числе пол, возраст пациента, отягощенная наследственность, режим питания, наличие избыточной массы тела, пристрастие к алкоголю, курению, наркотическим веществам, состояние нервной системы, перенесенные заболевания, осложнения принимаемых лекарственных препаратов, а также факторы, характеризующие окружающую среду: географическое положение места жительства, время года, время суток, степень загрязнения окружающей среды, шум, вибрации, климатические условия: температура, влажность воздуха и др. [46]. Факторы риска относятся к внешним параметрам.
Описание объекта с учетом всех перечисленных внутренних и внешних параметров требует рассмотрения многочисленных сложных ситуаций и составления матричных моделей. Учитывая, что разрабатываемая в данном исследовании математическая модель предполагает описание объекта в конкретных условиях, на решение данной задачи были наложены ограничения. Было принято во внимание, что фактор пола представляет собой систематическую постоянную погрешность, и при заболеваниях АГ и СД 2 типа оценивается с равной вероятностью (см. таблицу 5), что подтверждают и данные эпидемиологических исследований [96, 154, 281]. Фактор возраста может рассматриваться как систематическая переменная по величине погрешность. Поэтому пол и возраст, а также другие факторы риска были отнесены к условно-постоянным величинам, которые усиливают или ослабляют действие внутренних параметров.
При построении математических моделей результаты обследования пациентов в каждой группе были систематизированы и подвергнуты статистическому анализу [35]. Функциональные аналитические модели построены в виде системы уравнений, связывающих выходные и внутренние параметры. Исходные значения параметров и область исследования при моделировании устанавливали на основании выборочных средних значений параметров. При оценке вероятности отклонений значений использовали нормальное распределение [35]. Все виды статистического анализа выполнялись с использованием программы STATISTICA 6.0 (США) [25]. Этапы проведения исследований показаны на рисунке 4.
Вариабельность артериального давления
При исследовании колебаний АД принято анализировать показатели вариабельности САД и ДАД в качестве независимых факторов риска поражения органов-мишеней [13]. В соответствии с нормативами [36, 57] вариабельность АД рассчитывается как стандартное отклонение САД и ДАД от средних значений за сутки, за день, за ночь. В норме вариабельность САД не должна превышать: за сутки 15,2 мм рт.ст., за день 15,5 мм рт.ст., за ночь 14,8 мм рт.ст.; вариабельность ДАД не должна превышать за сутки 12,3 мм рт.ст., за день 13,3 мм рт.ст., за ночь 11,3 мм рт.ст. [36]. Вариабельность считается повышенной, если она превышает нормальный уровень хотя бы за один период времени суток [13]. Средние показатели вариабельности и амплитуды САД и ДАД в группах больных АГ и СД 2 типа, рассчитанные за сутки, в дневные и ночные часы, приведены в таблице 12.
В наших исследованиях при определении показателей вариабельности АД были использованы математические методы анализа, включающие построение контрольных диаграмм статистической управляемости процессом; которые характеризуют изменчивость выборочных значений параметров, последовательно измеренных через определенные промежутки времени. Такие диаграммы называют контрольными картами Шеварта, в честь ученого W. A. Shewhart, который впервые применил на практике в 1931 г. описываемые здесь методы анализа [35].
При обработке данных мониторирования АД возникает задача установки средних значений параметров и контрольных пределов, в рамках которых произведенные измерения удовлетворяют своему предназначению. Рассматривается степень близости полученных показателей к заданным контрольным пределам. Если контрольные карты обнаруживают наличие систематической погрешности или оказывается, что выборочные значения находятся вне заданных контрольных пределов, то считается, что процесс вышел из-под контроля, и необходимы действия для поиска причины отклонений и обеспечения их компенсации. Для определения контрольных пределов применяют статистические принципы выборочного распределения. При нормальном законе распределения значений предел управляемости определяется как среднее значение ±3ст, где а - стандартное отклонение [35].
Исследования выполнялись в блоке программ STATISTICA 6.0: «Производственная статистика и Six Sigma», модуль «Диаграммы управления- качеством» [25]. В компьютерном варианте для текущего контроля полученных измерений наиболее часто используются две контрольные карты: Х-карта (карта наблюдений) и R-карта (карта диапазонов). Карты контроля были построены отдельно для показателей САД и ДАД в группах больных AF и СД 2 типа.
При построении Х-карты, отражающей динамику процесса, по горизонтальной оси откладываются номера соответствующих выборок, по вертикальной оси - выборочные средние значения исследуемых характеристик. Считалось, что при суточном мониторировании АД выборки проводились каждый час - 24 раза. Программа рассчитывает среднее значение параметра АД (X) и стандартное отклонение (а-сигма). Центральная- линия на Х-карте соответствует размеру, используемому в качестве стандарта (в данном случае - среднее значение САД или ДАД). Статистически устанавливаемые верхнее и нижнее предельные отклонения (контрольные пределы) проводятся на уровне (±3а) от центральной линии. Контрольные пределы могут быть назначены и на другом уровне, если это целесообразно при подведении результатов.
Слева строится гистограмма распределения показателей АД, которая позволяет определить среднее значение, закон распределения» отклонений, а также количество измерений, выходящих за пределы, ограниченные контрольными линиями (погрешность).
При построении R-карты по горизонтальной оси также откладываются номера соответствующих выборок (при суточном мониторировании АД - 24 выборки), по вертикальной оси - размахи соответствующих выборок, которые рассчитываются как разность между наибольшим и наименьшим значением параметра в выборке (в данном случае - амплитуда исследуемого параметра АД). Центральная линия R-карты (Rep) соответствует приемлемому, т.е. находящемуся в установленных пределах, среднему размаху измерения в выборках (среднее значение амплитуды САД или ДАД).
Таким образом, R -карта представляет собой-диаграмму изменчивости процесса: чем больше изменчивость, тем больше диапазон отклонения от среднего значения. Кроме центральной линии, на карте присутствуют дополнительно две горизонтальные прямые, обозначающие верхний и нижний контрольные пределы: нижний контрольный предел соответствует нулю, верхний контрольный предел проводится на уровне (+3а) от среднего значения. Слева строится гистограмма диапазонов отклонений, которая позволяет определить количество измерений, включенных в. контрольные пределы, И количество-измерений выходящих за их пределы (погрешность).
Нанесенные на диаграммы качества отдельные точки соответствуют выборочным значениям и соединяются прямыми линиями. Если результирующая кривая на графике выходит за верхний или нижний контрольные пределы, то это рассматривается? как указание на"наличие дополнительных систематических погрешностей, влияющих на показания исследуемого параметра.
Вариабельность уровня глюкозы крови у больных артериальной гипертензией и здоровых пациентов
При обследовании больных АГ, не страдающих сахарным диабетом, проводили 3 измерения содержания глюкозы в крови: натощак - в 8 часов (измерение 1), после принятия пищи - в 10 часов (измерение 2), через 3 часа после принятия пищи - в 13 часов (измерение 3). Аналогичные измерения проведены в контрольной группе здоровых людей. В это же время измеряли АД на обеих руках методом сфигмоманометрии и вычисляли средние значения систолического и диастолического АД у каждого пациента.
В таблице 15 показано распределение пациентов в группе больных АГ и в группе здоровых по уровню глюкозы крови в зависимости от времени обследования.
Изменения средних показателей уровня глюкозы крови в динамике в группе больных АГ показано на рисунке 23.
Изменения уровня глюкозы крови у больных АГ На рисунке 24 графически представлено соотношение уровней глюкозы крови в динамике у больных АГ по результатам трех измерений: натощак (8 ч.), после приема пищи (10 ч.), через 3 часа после приема пищи (13 ч.): средние значения, стандартные ошибки (±SE), стандартные отклонения (±1,96 SE).
В группе больных АГ при нормальном содержании глюкозы крови натощак от 3,5 до 5,5 ммоль/л (среднее значение 4,39±0,55 ммоль/л) уровень глюкозы крови после еды повышается до значений 6 - 9, 5 ммоль/л (среднее значение 7,19±0,76 ммоль/л), а через 3 часа после приема пищи снижается -среднее значение 5,0±1,56 ммоль/л (см. таблицу 16 и рисунок 24). Однако у отдельных больных при этом сохраняется повышенный уровень глюкозы в крови (более 6,5 ммоль/л), что может служить показателем нарушения толерантности к глюкозе (см. рисунок 23).
Динамика изменения уровня глюкозы крови в контрольной группе здоровых людей приведена в таблице 16 и показана на рисунке 25. а контрольной группе здоровых людей при среднем содержании глюкозы крови натощак 4,31±0,65 ммоль/л (измерение 1) уровень глюкозы крови после еды повышается до значений 6,76±0,64 ммоль/л (измерение 2), а через 3 часа после приема пищи снижается до нормальных значений 4,86±0,93 ммоль/л (измерение 3), что свидетельствует об отсутствии нарушения толерантности к глюкозе.
Таким образом, при первоначальном обследовании пациентов, не страдающих сахарным диабетом, проведение исследований глюкозы 3 раза в сутки: натощак, сразу после приема пищи и через 2-3 часа после приема пищи позволяет выявить отклонения от нормы и определить возможные нарушения толерантности к глюкозе.
По аналогии с диаграммами статистического контроля уровня артериального давления (см. раздел 3.3) построены диаграммы статистического контроля уровня глюкозы (карты Шеварта), позволяющие наглядно представить динамику изменения глюкозы крови в зависимости от времени проведения анализа. В качестве примера на рисунке 26 приведены карты контроля, построенные по результатам обследования больных АГ: измерения 1-50 проведены натощак, в 8 часов; измерения 51-100 - после приема пищи, в 10 часов; измерения 101-150 - через 3 часа после приема пищи, в 13 часов.
Рис. 26 - Диаграммы контроля уровня глюкозы у больных АГ: по вертикальной оси - уровень глюкозы, ммоль/л; по горизонтальной оси - порядковый номер и время измерения Диаграмма контроля уровня глюкозы содержат Х-карту и R-карту. На Х-карте приведена гистограмма распределения уровня глюкозы в крови и точечная диаграмма, которая характеризует изменение концентрации глюкозы в зависимости от времени проведения измерений: по вертикальной оси отложен уровень глюкозы крови, по горизонтальной оси порядковый номер и время измерения. При построении Х-карты определяется среднее содержание глюкозы в крови (5,527 ммоль/л - центральная линия), рассчитывается стандартное отклонение «сигма», в данном случае о= ±0,756 ммоль/л, а также проводятся контрольные границы на уровне ±3а от центральной линии (пунктирные линии). Площадь между центральной линией и нижней предельной границей характеризует нормальный уровень содержания глюкозы в крови: от 3,25±0,756 до 5,53±0,756 ммоль/л. Площадь между центральной линией и верхней предельной границей характеризует повышенный уровень содержания глюкозы в крови: от 5,53±0,756 до 7,8±0,756 ммоль/л. Выход за пределы контрольных линий свидетельствует о появлении дополнительных погрешностей, которые превышают допустимые статистические отклонения исследуемого параметра. При построении R-карты (Moving R), характеризующей отклонения измеренных показателей от среднего значения параметра, строится гистограмма вариабельности уровня глюкозы и точечная диаграмма. Определяется среднее значение отклонений (0,853 ммоль/л), рассчитывается стандартное отклонение: а=±0,645 ммоль/л. Проводятся контрольные границы (пунктирные линии), определяющие предельные статистические отклонения: нижняя линия соответствует нулю, верхняя линия строится на уровне +Зо от центральной линии (в данном случае 2,786 ммоль/л). Площадь, ограниченная контрольными линиями, характеризует предельно допустимый уровень вариабельности параметра: (2,786 ±0,645 ммоль/л). Выход за пределы контрольных линий свидетельствует о наличии дополнительных систематических погрешностей, например, нарушения толерантности к глюкозе у пациента.
