Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Дислипидемии: роль липидных нарушений в прогрессировании атеросклероза 11
1.2. Эластические свойства артериальной стенки: скорость пульсовой волны, факторы влияния на жесткость сосудов, эндотелиальная дисфункция, прогностическая значимость 15
1.3. Влияние гиполипидемической терапии на маркеры атеросклероза: сосудистую жесткость и дисфункцию эндотелия 26
1.4. Фармакоэкономические аспекты гиполипидемической терапии...42
Глава 2. Материалы и методы 44
Глава 3. Оценка изменений липидного спектра, сосудистой жесткости артерий эластического и мышечного типа и вазомоторной функции эндотелия в группе пациентов с дислипидемией, артериальной гипертензией и ФР и в группе пациентов с дислипидемией и ИБС/эквивалентами ИБС 66
3.1 Сосудистая жесткость у пациентов с дислипидемией и артериальной гипертензией 66
3.2. Сосудистая жесткость у пациентов с дислипидемией и ИБС/эквивалентами ИБС 72
3.3. Эндотелийнезависимая и эндотелийзависимая вазодилатация у пациентов с дислипидемией 78
Глава 4. Влияние курсовой терапии препаратом ловастатин на показатели липидного спектра и жесткость сосудов эластического и мышечного типа у пациентов с дислипидемией Па/Пв типа 86
Глава 5. Влияние курсовой терапии препаратом симвастатин на показатели липидного спектра, жесткость сосудов эластического и мышечного типа и функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией Па/Пв типа 96
Глава 6. Влияние курсовой терапии препаратом флувастатин на показатели липидного спектра и жесткость сосудов эластического и мышечного типа у пациентов с дислипидемией Па/Ив типа 109
Глава 7. Влияние курсовой терапии препаратом аторвастатин на показатели липидного спектра, жесткость сосудов эластического и мышечного типа и функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией Па/Пв типа 119
Глава 8. Влияние курсовой терапии препаратом ципрофибрат на показатели липидного спектра и жесткость сосудов эластического и мышечного типа у пациентов с дислипидемией Па/Пв типа 132
Обсуждение результатов собственных исследований 141
Выводы 160
Практические рекомендации 162
Список литературы 163
- Дислипидемии: роль липидных нарушений в прогрессировании атеросклероза
- Сосудистая жесткость у пациентов с дислипидемией и артериальной гипертензией
- Влияние курсовой терапии препаратом симвастатин на показатели липидного спектра, жесткость сосудов эластического и мышечного типа и функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией Па/Пв типа
- Влияние курсовой терапии препаратом аторвастатин на показатели липидного спектра, жесткость сосудов эластического и мышечного типа и функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией Па/Пв типа
Введение к работе
По данным Всемирной кардиологической федерации 2006 года ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирает примерно 17,5 триллионов человек, причем 80% инфарктов приходятся на страны с низким ег средним уровнем дохода [98]. Эпидемиологические данные по России свидетельствуют, что неблагоприятная ситуация с профилакгхикой и лечением атеросклероза, приводит к ежегодной смерти более 1 і^иллиона человек (примерно 700 человек на 100 тысяч населения). Среди сердечнососудистых заболеваний ведущее место занимают ИБС (51%) и ^мозговой инсульт (27%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий [3, 36]. В основе атеросклероза, лежит, прежде всего, нарушение обмена липидов, которое приводит к увеличению жесткости сосудов, образованию атеросклеротических бл^ппек и стенозированию просвета сосудов.
В крупных эпидемиологических исследованиях (Фреми^Егемское, MRFIT) была выявлена прямая корреляция между конце^іхрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ИБС [39]. С пов&пнением общего холестерина связано 4,4 млн. смертей в год и 7,9^о общей смертности. Одним из действенных методов профилактики атеросклероза и снижения риска смертности от ИБС и мозгового инсульта по данным мета-анализов международных плацебо-контролируемых исследований является коррекция гиперлипидемии [15, 22]. Мета-анализ, (Prospective Studies Collaboration), 450 тысяч больных, продемонстрировал возможности снижения риска коронарных событий на 24 - 34%, инсульта -на 10 -31% при коррекции липидного обмена [22]. В ряде исследований по оценке эффективности статинов была показана возможность снижения "частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности до 42% [55., 77, 94, 111,170, 176, 180, 183] в результате гиполипидемической терапии.
6 Важную роль в патогенезе атеросклероза играет повышение жесткости и: снижение эластичности крупных артерий. В настоящее время этес изменения рассматривают в качестве независимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Однако взаимосвязь изменений эластических свойств артерий и нарушений липидного обмена остается: недостаточно изученной. Показано, что увеличение скорости пульсовой волны выявляется уже на ранних стадиях сердечно-сосудистых: заболеваний. Изменения механических свойств артерий усугубляют функциональные (изменение активности эндотелия) и органические (гипертрофия левого желудочка) изменения со стороны сердечнососудистой системы. Достоверно известно, что СПВ прямо коррелирует с уровнем смертности от любых причин, в том числе и от ССЗ [72]. Даже после учета влияния возраста значения СПВ на аорте остается лучшим: прогностическим предиктором сердечно-сосудистой смертности. [72, 73]-Таким образом, выявление изменений СПВ может быть использовано не только в качестве суррогатной точки при проведении клинических исследований, и как маркер атеросклеротического поражения сосудов [193], но также в качестве критерия эффективности медикаментозной коррекции сосудистой жесткости при дислипидемии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработать наиболее эффективные медикаментозные способы коррекции сосудистой жесткости, предварительно изучив влияние статинов и фибратов на скорость распространения пульсовой волны магистральных артерий и дисфункцию эндотелия при дислипидемии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить и сравнить особенности изменений сосудистой жесткости по показателю скорости пульсовой волны у пациентов с наличием
дислипидемии Ila/IIb типа и АГ и у пациентов с ДЛП Па/IIb типа и ИБС/эквивалентами ИБС.
Оценить функцию эндотелия у пациентов с дислипидемиеи Ila/IIb типа по эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации магистральных артерий и ее связь с величиной скорости пульсовой волны.
Сравнить клиническую эффективность медикаментозных способов коррекции эластичности сосудов с использованием статинов (симвастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин) и фибратов (ципрофибрат) у пациентов с дислипидемиеи Ila/IIb типа.
Разработать оптимальные пути коррекции эндотелиальной дисфункции и скорости пульсовой волны при дислипидемии во время гиполипидемической терапии.
Оценить фармакоэкономические аспекты среднесрочной гиполипидемической терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Новизна данного исследования состоит в целенаправленном изучении взаимосвязи между нарушениями липидного обмена, показателями скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном участках, способностью сосудов к эндотелий-независимой и эндотелий-зависимой вазодилатации, а также индивидуальным риском сердечно-сосудистых осложнений.
Впервые показано, что наибольшие показатели скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического типа и наиболее выраженные нарушения функции эндотелия имеют место у пациентов с дислипидемиеи и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Впервые было изучено влияние различных гиполипидемических препаратов на скорость распространения пульсовой волны, ЭЗВД и
липидный спектр пациентов с ДЛП в параллельном сравнительном исследовании.
Установлено, что аторвастатин является оптимальным препаратом для лечения дислипидемии как с точки зрения коррекции липидных нарушений, так и нормализации скорости пульсовой волны сосудов эластического типа и улучшения функции эндотелия. При этом использование аторівастатина оказывается также наиболее фармакоэкономически оправданным.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Проведенное исследование показало, что определение показателя скорости распространения пульсовой волны артерий эластического типа и поток-зависимой вазодилатации артерий позволяет более э<рсрективно выявлять группу пациентов с очень высоким индивидуальным риском ССО при дислипидемии.
Доказана принципиальная необходимость оценки показателя скорости распространения пульсовой волны артерий эластического типа и поток-зависимой вазодилатации особенно в группах пациентов высокого и очень высокого риска.
Более выраженное ухудшение функции эндотелия при дислт^гтгидемии ассоциируется с увеличением сосудистой жесткости и низкими показателями ЛПВП.
Установлено, что наиболее выраженный гиполипидемический эффект препарата аторвастатин по влиянию на основные атерогенные фракции сочетается с наибольшим положительным влиянием на жєсткосте> сосудов эластического типа.
Доказано, что наиболее выраженное положительное влиіяпние на функцию эндотелия оказывает аторвастатин, менее выраясенное -симвастатин.
Разработаны критерии дифференцированного прЕсменения
гиполипидемических препаратов с учетом их влияния на показатели
сосудистой жесткости, функцию эндотелия и фармакоэкономической эффективности.
Внедрение результатов в практику Диссертация выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете (ректор - академик РАМН, профессор, д.м.н. В.И. Петров) на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ (заведующий кафедрой — профессор, д.м.н. СВ. Недогода) и является составной частью научно-исследовательских работ ВолГМУ. Результаты исследования используются в работе кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ВолГМУ и ВОКБ № 3 г. Волгограда.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Увеличение сердечно-сосудистого риска пациентов с дислипидемией ассоциировано с повышением жесткости сосудов эластического типа — показателя скорости распространения пульсовой волны. Определение СПВ позволяет идентифицировать пациентов с очень высоким риском ССО при дислипидемии.
Снижение способности к эндотелийзависимой вазодилатации характерно для пациентов с дислипидемией. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия наблюдается у пациентов с дислипидемией и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Ухудшение вазомоторной функции эндотелия прямо связано с повышением сосудистой жесткости и низким уровнем ЛПВП.
Наиболее выраженный гиполипидемический эффект препарата аторвастатин сочетается с наибольшим положительным влиянием на жесткость сосудов эластического типа и их эндотелиальную функцию.
ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
По теме диссертации опубликованы 9 научных работ. Основные положения и результаты исследования были доложены на всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», 2007 год.
Апробация работы состоялась 21 июня 2007 года на совместном заседании кафедр факультетской терапии, кардиологии с функциональной диагностикой ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета.
Дислипидемии: роль липидных нарушений в прогрессировании атеросклероза
Термин гиперлипидемия означает любое повышение уровня липидов и липопротеидов в плазме. Гиперлипидемии представляют собой заболевания, при которых в результате нарушения синтеза, транспорта и расщепления липопротеидов повышается уровень холестерина и/или триглицеридов в плазме крови [16, 21, 28]. Дислипидемия является одним из основных компонентов метаболического синдрома, сахарного диабета и фактором риска развития атеросклероза [40, 95]. Современная классификация гиперлипопротеидемий, предложенная ВОЗ (на основе классификации Фредриксона), описывает весь спектр нарушений липидного обмена. Каждый из фенотипов гиперлипопротеидемий может быть как первичным, так и вторичным. Среди вторичных причин гиперлипопротеидемий чаще всего встречаются диабет, гипотиреоз, воспалительные заболевания почек, ожирение, метаболический синдром. Таким образом, термин гиперлипопротеидемия не является всеохватывающим для характеристики сдвигов в липидном составе, поэтому более правильно пользоваться термином дислипидемия (дислипопротеидемия) [48, 52]. Дислипидемия весьма распространена и среди лиц без клинически выраженной сердечно-сосудистой патологии, показало исследование MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, 2006 г.) [126]. По результатам исследования Goff D. и его коллег, в которое вошли около 7 тысяч человек без клинически выраженных ССЗ, оказалось, что мужчинам была гораздо чаще показана медикаментозная коррекция дислипидемии, чем реально проводилась, и они реже принимали препараты и контролировали уровни липидов [106]. Контроль дислипидемии реже достигался среди лиц с высоким или средним риском ССЗ, по сравнению с лицами из группы низкого риска. Кроме того, 19.7% участников с высоким риском ССЗ формально не было показано назначение липидснижающей терапии, несмотря на установленные высокие баллы коронарной кальцификации (более 400). Таким образом, при стратификации риска пациента необходимо учитывать не только стандартные факторы риска и наличие дислипидемии, а наличие наиболее прогностически значимых изменений эластических свойств крупных артерий [106]. Нарушения липидного обмена играют важную роль не только для пациентов с ИБС. Так, по данным мета-анализа 2007 года, 37 исследований, включивших 172,5 тыс. пациентов, достоверно доказано, что пациенты с метаболическим синдромом и наличием дислипидемии, имеют повышенный риск кардиоваскулярных событий и смерти, причем у женщин роль метаболического синдрома более выраженная [104].
Одна из характерных особенностей дислипидемии при метаболическом синдроме — повышенный уровень триглицеридов. В настоящее время считается доказанным, что повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина высокой плотности являются независимыми факторами риска ишемической болезни сердца. Во-первых, у лиц с ИБС отмечается замедленный катаболизм липопротеинов, богатых ТГ, что сопровождается повышенным накоплением в них эфиров холестерина. Кроме того, существует обратная корреляция между повышением уровня триглицеридов в плазме крови и уровнем антиатерогенного холестерина — липопротеридов высокой плотности. В патогенезе развития атеросклероза при гипертриглицеридемии большую роль играет так называемая постпрандиальная гиперлипидемия [47]. В мета-анализе 17 проспективных исследований (57 тысяч больных) было установлено, что повышение ТГ на 1 ммоль/л приводит к повышению относительного сердечно-сосудистого риска на 30% у мужчин и на 80% у женщин. Атерогенность ТГ обусловлена несколькими факторами: низким уровнем ХС ЛПВП, наличием ЛПНП, нарушением фибринолиза, гиперкоагуляцией, инсулинорезистентностью и артериальной гипертензией. Данные исследования ARIC подтвердили статистически достоверную взаимосвязь между высоким уровнем ТГ/низким уровнем ЛПВП и риском коронарных событий [47].
Более половины пациентов с ИБС моложе 60 лет имеют нарушения липопротеинового обмена, наиболее частым из которых является снижение уровня ЛПВП 0,35 г/л (0,9 ммоль/л) [6]. Клинические данные указывают на то, что низкие концентрации ЛПВП часто наблюдаются у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также у пациентов, страдающих абдоминальным ожирением и дислипидемией. Показано, что повышение концентрации холестерина ЛПВП на 1 % приводит к снижению риска ИБС на 3-4%. Наиболее признанным механизмом защитного действия ЛПВП является увеличение обратного транспорта холестерина, в результате которого избыток холестерина переправляется от периферических клеток организма в гепатоциты, где происходит его последующая элиминация или повторное использование. Таким образом, ЛПВП уменьшают запасы холестерина в атеросклеротических бляшках путем извлечения холестерина их макрофагов и пенистых клеток гладких мышц сосудов. Кардиопротекторное действие ЛПВП может быть связано со способностью ЛПВП непосредственно вмешиваться в ряд ключевых процессов атерогенеза [6].
Одним из ранних событий атерогенеза является инфильтрация липопротеинов низкой плотности в интиму, где они подвергаются окислению и становятся атерогенными. Главной атерогенной фракцией являются — ЛПНП, и, таким образом, являются главной мишенью гиполипидемической терапии. В норме ЛПНП связываются с рецепторами, поглощаются клетками, включаются в лизосомы, где белки разрушаются, а высвободившийся холестерин подавляет активность основного фермента синтеза холестерина (ГМГ-КоА-редуктазы). При дефиците рецепторов активность этого фермента не подавляется, что ведет к повышенному синтезу холестерина. ЛПНП взаимодействует с макрофагами и проникают в субэндотелиальное пространство артерий, где их скопление дает начало формированию атеросклеротической бляшке.
ЛПВП косвенно модулируют нежелательные эффекты окисленных ЛПНП, такие как адгезия моноцитов, уменьшение продукции NO и апоптоз клеток. ЛПВП способны непосредственно защищать сосудистую стенку от повреждающего действия воспалительных медиаторов. И, наконец, ЛПВП способны индуцировать синтез простациклина (PGI2), как эндотелиальными, так и гладкомышечными клетками. Как известно, вазодилатирующий эйкозаноид PGI2 принимает участие в поддержании сосудистого тонуса и способен подавлять ряд атерогенных процессов:.-адгезию тромбоцитов, рост гладкомышечных клеток сосудов, активацию и адгезию лейкоцитов, и аккумуляцию эфиров холестерина клетками сосудистой стенки. Следовательно, антиатерогенность ЛПВП обусловлена их способностью влиять сразу на несколько процессов, задействованных в атерогенном эффекте ЛПНП, эндотелиальной дисфункции, агрегации тромбоцитов, накоплении холестерина пенистыми клетками [6].
Сосудистая жесткость у пациентов с дислипидемией и артериальной гипертензией
В исследование было включено 15 больных с дислипидемией ПА или ПВ типа, 8 мужчины и 7 женщин, средний возраст 57 + 6,3 лет. Все пациенты данной группы имеют 2 фактора риска и более, такие как курение, отягощенный наследственный анамнез по ранней сердечно-сосудистой смертности или осложнениям, избыточная масса тела или ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе, артериальная гипертензия 1 или 2 степени. Распространенность артериальной гипертензии в группе наблюдения была высокой, 14 пациентов из 15 находятся на регулярной гипотензивной терапии. У всех 14 пациентов имел место диагноз артериальной гипертензии 2 степени. В данной группе у 7 пациентов подтверждено поражение органов/мишеней и очень высокий риск сердечнососудистых осложнений: 2 пациента страдают сахарным диабетом 2 типа, у 5 - ишемическая болезнь сердца.
В качестве гиполипидемической терапии в течение 12 недель применялся препарат — ловастатин (Холетар, KRKA), в суточной дозе 20 мг (доза эквивалентная аторвастатину - 10 мг/сут), с контролем изменений фракций липидного спектра, скорости пульсовой волны и оценкой эндотелиальной дисфункции при проведении проб с нитроглицерином и реактивной гиперемией. В процессе курсовой терапии проводился контроль безопасности применения препарата ловастатин в дозе 20 мг/сут в данной группе, в виде ежемесячной оценки уровня печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), креатинфосфокиназы и уровня креатинина.
Через 4 недели терапии ловастатином было выявлено снижение уровня общего холестерина на 12.1% (р 0.05), основной атерогенной фракции ЛНПН на 13.9% (р 0.05), а также триглицеридов на 16.2% (р 0.05). Также выявлено, что на фоне инициальной терапии симвастатином уровень антиатерогенной фракции ЛПВП повысился на 8.9% (р 0.05) (таблица 16). 89
Анализ полученных данных выявил следующее. Среди пациентов группы очень высокого риска с ИБС/эквивалентами ИБС целевой уровень (согласно действующим Европейским и Российским рекомендациям 2004-2006 гг.) ЛПНП менее 2.5 ммоль/л, в результате краткосрочной гиполипидемической терапии (4 недели терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут) был достигнут у 15% пациентов. Целевой уровень ЛПНП менее 3.0 ммоль/л у пациентов с дислипидемией IIA или IIB типа и наличием 2 факторов риска согласно соответствующим рекомендациям на фоне 4 недель терапии ловастатином 20 мг/сут был достигнут у 13% пациентов. Динамика уровня общего холестерина на фоне курсовой терапии ловастатином 20 мг/сут имела следующую тенденцию. В группе пациентов очень высокого риска с ИБС/эквивалентами ИБС целевой уровень менее 4.5 ммоль/л был достигнут у 1/3 пациентов, показатель общего холестерина у пациентов с дислипидемией и наличием факторов риска менее 5 ммоль/л был выявлен у 1 пациента из 8. При анализе изменений уровня триглицеридов на терапии ловастатин 20 мг/сут. было установлено достижение нормативных показателей, то есть менее 1.77 ммоль/л, на фоне гиполипидемического эффекта, только у 20% пациентов с дислипидемией IIA или ПВ типа показатели триглицеридов не достигли целевых. Необходимо отметить, что особенностью данной группы пациентов (случайная выборка) было умеренное повышение уровня триглицеридов до 1.85 + 1.1 ммоль/л. Оценка динамики антиатерогенной фракции ЛПВП при терапии ловастатин 20 мг/сут. выявила также благоприятную тенденцию — повышение среднегрупповых показателей ЛПВП. Достижение целевого уровня более 1.0 ммоль/л было получено у 42% пациентов.
При оценке изменений сосудистой жесткости артерий эластического и мышечного типа с использованием показателя СПВ на фоне 12 недельной терапии ловастатином 20 мг/сут было выявлено отсутствие значимых изменений параметров, характеризующих эластических свойства сосудов как крупного, так и мелкого калибра. Показатель скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке достоверно не изменился у пациентов после курса ловастатина 20 мг/сут (уменьшился на 0.79% (р 0.05)), на каротидно-радиальном участке - повысился на 0.92% (р 0.05) (таблица 16, рисунок 16) В результате проведения анализа данных о гиполипидемическом эффекте инициальной терапии ловастатином 20 мг/сут. и отсутствии изменений эластических свойств артерий эластического и мышечного типа можно сделать вывод о недостаточной выраженности нелипидных механизмов влияния ловастатина на сосудистую жесткость в общей группе пациентов с дислипидемией, получающих препарат.
С целью уточнения причинно-следственной связи изменений липидного спектра и показателей сосудистой жесткости был проведен анализ в подгруппе пациентов с очень высоким риском ССО - ИБС/эквивалентами ИБС. Через 12 недель терапии ловастатином при контрольном анализе липидного спектра в подгруппе очень высокого риска было выявлено более выраженное достоверное снижение уровня общего холестерина на 24.5% (по сравнению с 20.6% в общей группе) (р 0.05) и ЛИОН на 34.7% (по сравнению с 26.03% в общей группе, р 0.05). Значимых изменений фракций ТГ и ЛПВП установлено не было (на 4% и 0,4% соответственно).
Влияние курсовой терапии препаратом симвастатин на показатели липидного спектра, жесткость сосудов эластического и мышечного типа и функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией Па/Пв типа
Корреляционный анализ выявил отсутствие влияния динамики фракций липидного спектра (ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) после гиполипидемической терапии на эндотелийнезависимую вазодилатацию артерий эластического и мышечного типа у пациентов с ДЛП.
Наряду с гиполипидемическим эффектом и положительным влиянием на показатель скорости пульсовой волны артерий эластического типа было выявлено увеличение эндотелиизависимои вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. При проведении пробы с реактивной гиперемией через 12 недель терапии симвастатином плечевая артерия расширяется в среднем на 0.28 ± 0.15 мм, таким образом, данный показатель (dD) увеличился на 41.7% (р 0.05) по сравнению с исходными параметрами. Показатель относительного изменения диаметра ПА при ПЗВД ПА в результате курсовой терапии симвастатином достоверно имел прирост на 2.38% (р 0.05). В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии при оценке ПЗВД на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотелиальной функции [7, 8].
Также при оценке результатов терапии симвастатином 20 мг/сут было отсутствие значимых различий прироста линейной скорости кровотока после манжеточной окклюзии. Достоверных корреляций между степенью повышения эндотелийзависимой вазодилатации и изменениями липидного профиля на фоне терапии симвастатином не выявлено. Множественный корреляционный анализ установил наличие обратной зависимости между улучшением показателей потокзависимои вазодилатации и исходным уровнем ЛПНП и исходным состоянием вазомоторной функции эндотелия, (соответственно г=-0,42; г=-0,67; р 0.05). Также выявлено, что лучшие результаты показателей ПЗВД были получены у лиц более молодого возрастав г=-0,67; р 0.05).
На фоне терапии симвастатином 20 мг/сут. в течение 4 недель отмечена хорошая переносимость препарата. Проводился биохимический контроль безопасности терапии, при этом значимых изменений в уровнях печеночных трансаминаз, креатинина и креатинфосфокиназы после курса терапии по сравнению с исходными данными выявлено не было. Данных за нежелательные явления и неблагоприятные события в ходе наблюдения не было. Субъективное самочувствие пациентами на фоне терапии оценивалось как удовлетворительное.
Таким образом, в результате терапии пациентов с дислипидемией IIA или ПВ типа препаратом симвастатин 20 мг/сут был отмечен умеренно выраженный гиполипидемический эффект. Установлено достоверное умеренное снижение атерогенных фракций — ОХ, ЛПНП и ТГ; но на фоне данной инициальной терапии не был достигнут целевой уровень основной атерогенной фракции - ЛПНП у пациентов с очень высоким риском ССО, и у основной части пациентов с высоким риском ССО. Также подтверждено положительное влияние применения симвастатина 20 мг/сут. в течение 4 недель на уровень ТГ, обеспечившее целевые уровни данной фракции липопротеидов у 2/3 пациентов. Установлено умеренно выраженное повышение антиатерогенной фракции - ЛПВП, прогностически значимый целевой уровень был достигнут у 1/3 пациентов. Параллельно гиполипидемическому эффекту препарата отмечена умеренно выраженная положительная динамика снижения показателя СПВ, связанная с улучшением эластических свойств магистральных артерий эластического типа. Значимых изменений эластических свойств сосудов мышечного типа на фоне инициальной терапии симвастатин 20 мг/сут. выявлено не было. Установлен умеренно выраженный гипотензивный эффект гиполипидемической терапии симвастатин 20 мг/сут, выявлено снижение преимущественно систолического АД, при этом имеет место также умеренно выраженная связь между снижением САД и улучшением эластических свойств сосудов крупного калибра. Терапия симвастатином способствовала резко выраженному увеличению показателя эндотелиинезависимои вазодилатации сосудов мышечного типа. Наиболее значимо, что на после курсовой терапии было достоверно установлено умеренное улучшение вазомоторной функции эндотелия. Нелипидные (плейотропные) механизмы влияния симвастатина на сосудистую жесткость подтверждает то, что корреляции между снижением основных атерогенных фракций - ЛГШП и ТГ и динамикой показателей скорости пульсовой волны, потокзависимой вазодилатации не выявлено, также отсутствует взаимосвязь с изменениями ЛПВП на фоне терапии. В современных условиях является актуальным соотнести клиническую и фармако-экономическую эффективность препарата с учетом полученных данных. Генериком симвастатина, клиническая эффективность которого оценивалась в исследовании, являлся Вазилип (KRKA) 20 мг. В нашем исследовании оценивались коэффициент «стоимость / % снижения ОХ», коэффициент «стоимость / %снижения J ПІШІ», коэффициент «стоимость / % снижения ТГ», коэффициент «стоимость / % повышения ЛПВП» с учетом 12-ти недельного курса терапии Вазилип (KRKA) 20 мг/сут. Прямые затраты на терапию рассчитывались из средней оптовой стоимости препарата, представленной в прайс-листах крупного национального дистрибьютора (фирма «Протек», прайс-лист от 22.05.07). Так цена 1 таблетки препарата составила 15.25 руб., стоимость курсовой 12-недельной терапии 1280,88 руб.
Влияние курсовой терапии препаратом аторвастатин на показатели липидного спектра, жесткость сосудов эластического и мышечного типа и функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией Па/Пв типа
Корреляционный анализ выявил отсутствие влияния динамики фракций липидного спектра (ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) после гиполипидемической терапии на эндотелиинезависимую вазодилатацию артерий эластического и мышечного типа у пациентов с ДЛП.
Наряду с выраженным гиполипидемическим эффектом и положительным влиянием на показатель скорости пульсовой волны артерий эластического типа было выявлено достоверное увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. При проведении пробы с реактивной гиперемией через 12 недель терапии аторвастатином плечевая артерия расширяется в среднем на 0.32 ±0.1 мм, таким образом, данный показатель (dD) увеличился на 53.04% (р 0.05) по сравнению с исходными параметрами. Показатель относительного изменения диаметра ПА при ПЗВД ПА в результате курсовой терапии аторвастатином достоверно имел прирост на 3.04% (р 0.05). В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии при оценке ПЗВД на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотелиальной функции [7,8].
Также при оценке результатов терапии аторвастатином 10 мг/сут было выявлено недостоверное умеренно выраженное повышение прироста линейной скорости кровотока на 22.8% от исходного уровня, при этом данный параметр и исходно, и на фоне терапии характеризовался высокой вариабельностью в группе. Достоверных корреляций между степенью повышения эндотелийзависимой вазодилатации и изменениями липидного профиля на фоне терапии аторвастатином не выявлено. Обнаружена отрицательная связь между повышением эндотелийзависимой вазодилатации в результате терапии и исходным значением ПЗВД, а также возрастом и жесткостью сосудов мышечного типа (г=-0,51; г=-0,5; г=-0,53 р 0.05). Таким образом, более значимая положительная динамика функции эндотелия была выявлена у пациентов более молодого возраста, лучшими исходными показателями функции эндотелия и эластическими свойствами сосудов мышечного типа. Взаимосвязи между изменениями вазомоторной функции эндотелия и динамикой липидного спектра после терапии аторвастатином не выявлено.
На фоне терапии аторвастатином 20 мг/сут. в течение 12 недель отмечена хорошая переносимость препарата. Проводился биохимический контроль безопасности терапии, при этом значимых изменений в уровнях печеночных трансаминаз, креатинина и креатинфосфокиназы после курса терапии по сравнению с исходными данными выявлено не было. Данных за нежелательные явления и неблагоприятные события в ходе наблюдения не было. Субъективное самочувствие пациентами на фоне терапии оценивалось как удовлетворительное.
Таким образом, в результате курсовой терапии пациентов с дислипидемией ПА или ПВ типа аторвастатином в дозе 10 мг/сут. был получен выраженный гиполипидемический эффект. Установлено достоверное снижение атерогенных фракций - ОХ, ЛПНП и ТГ; причем на фоне данной терапии были практически достигнуты целевые уровни как ЛПНП, так и ТГ, также имело место, умеренно выраженное повышение антиатерогенной фракции - ЛПВП. Параллельно гиполипидемическому эффекту препарата отмечена выраженная положительная динамика снижения показателя скорости пульсовой волны, связанная с улучшением эластических свойств магистральных артерий эластического типа. При этом установлена связь между повышением уровня ЛПВП и нормализацией показателей скорости пульсовой волны в сосудах эластического типа. При анализе полученных данных был подтвержден гипотензивный эффект гиполипидемической терапии аторвастатин 10 мг/сут, выявлено снижение преимущественно систолического АД, причем взаимосвязь между уменьшением показателей скорости пульсовой волны и снижением АД практически отсутствует. Нелипидные механизмы влияния аторвастатина на сосудистую жесткость и функцию эндотелия также подтверждает то, что отсутствует корреляция между выраженностью гиполипидемического эффекта и позитивной динамикой показателей скорости пульсовой волны и эндотелийзависимой вазодилатации. Также после курсовой терапии аторвастатином у пациентов с дислипидемией улучшилась эндотелийнезависимая вазодилатация сосудов эластического типа, индуцированная нитроглицерином. Достоверно подтверждено улучшение эндотелиальной функции через 12 недель терапии, характеризующуюся приростом показателя относительного изменения диаметра ПА при ПЗВД при манжеточной окклюзии.
В современных условиях является актуальным соотнести клиническую и фармако-экономическую эффективность препарата с учетом полученных данных. Генериком аторвастатина, клиническая эффективность которого оценивалась в исследовании, являлся Аторис (KRKA) 10 мг.
В нашем исследовании оценивались коэффициент «стоимость / % снижения ОХ», коэффициент «стоимость / %снижения ЛПНП», коэффициент «стоимость / % снижения ТГ», коэффициент «стоимость / % повышения ЛПВП» с учетом 12-ти недельного курса терапии Аторис (KRKA) 10 мг/сут.
Прямые затраты на терапию рассчитывались из средней оптовой стоимости препарата, представленной в прайс-листах крупного национального дистрибьютора (фирма «Протек» (прайс-лист от 22.05.07). Так цена 1 таблетки препарата составила 14,46 руб., стоимость курсовой 12-недельной терапии 1214,67 руб. С учетом анализа гиполипидемической эффективности препарата, полученные результаты фармакоэкономического анализа представлены в таблице 36.
