Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиология, определение, классификация и патогенез заболевания 11
1.2.Воздействие Helicobacter pylori на состояние слизистой оболочки желудка и пищевода 25
1.3.Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 30
Глава 2. Материалы и методы 35
2.1. Клиническая характеристика больных 35
2.2. Характеристика методов исследования 38
Глава 3. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на частоту выявления и течение ГЭРБ у больных язвенной болезнью 51
3.1. Распределение пациентов сравниваемых групп в зависимости от пола, возраста, курения и употребления алкоголя 51
3.2. Клинические проявления ГЭРБ у HP-положительных и НР-негативных больных язвенной болезнью 54
3.3. Эндоскопическая характеристика слизистой оболочки пищевода у HP-положительных и HP-негативных больных язвенной болезнью... 61
3.4. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на интрагастральный и ин-трапищеводный уровень рН у больных язвенной болезнью 64
3.4.1. Уровень интрагастральной кислотности у HP-положительных и HP-негативных пациентов 64
3.4.2. Показатели интрапищеводного уровня рН у HP-положительных и HP-негативных пациентов 67
3.4.3. Корреляция клинико-эндоскопических проявлений ГЭРБ с показателями интрапищеводного уровня рН 70
3.4.4. Влияние ГПОД на параметры экспозиции желудочного рефлюк-тата в пищеводе 74
3.5. Обсуждение 77
Глава 4. Влияние блокторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН у больных ГЭРБ 94
4.1. Влияние дневного и вечернего приема фамотидина на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН у больных ГЭРБ 96
4.2. Влияние дневного и вечернего приема омепразола на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН у больных ГЭРБ 98
4.3. Влияние дневного и вечернего приема рабепразола на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН у больных ГЭРБ 99
4.4. Сравнительная характеристика влияния дневного и вечернего приема блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН у больных ГЭРБ 100
4.5. Обсуждение 104
Заключение 110
Выводы 116
Практические рекомендации 117
Список литературы 118
- Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиология, определение, классификация и патогенез заболевания
- Распределение пациентов сравниваемых групп в зависимости от пола, возраста, курения и употребления алкоголя
- Корреляция клинико-эндоскопических проявлений ГЭРБ с показателями интрапищеводного уровня рН
- Влияние дневного и вечернего приема фамотидина на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН у больных ГЭРБ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является в настоящее время одним из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, частота выявления которого неуклонно возрастает (Шептулин А.А., Хромов В.Л., 1997; Логинов А.С., Васильев Ю.В., 1998; Howden C.W., Freston J.W., 1996; Birbara С. et al., 1998). Симптомы ГЭРБ выявляются у 25-42 % обследованных лиц (Jones R., 1995; Szarka L.A., Locke G.R., 1999). В отсутствии своевременной диагностики и эффективного лечения у значительного числа больных ГЭРБ отмечается склонность заболевания к прогрессированию и развитию осложнений, таких как пептические стриктуры пищевода, кровотечения и пищевод Барретта (Falk G.M. et al., 1998; Het-zel D., 1998). Клинические проявления и осложнения ГЭРБ снижают качество жизни, а также трудоспособность больных и ставят данное заболевание в ряд социально значимых (Калинин А.В., 1996а; Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000; Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 2001; Kahrilas P.J., 1996; Lagergren J. et al, 1999).
В последние десятилетия опубликовано большое количество исследований, посвященных изучению патогенеза ГЭРБ. Авторами данных работ установлено, что у большинства больных ГЭРБ выявляется патологическое увеличение экспозиции желудочной соляной кислоты в дистальной части пищевода, напрямую связанное с нарушением функционального состояния нижнего пищеводного сфинктера как антирефлюксного барьера и снижением клиренса пищевода (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000; Kahrilas P.J. et al., 1986; La-benz J., Malfertheiner P., 1997; Dent J., 1998). Несмотря на очевидные достижения в выявлении основных механизмов патогенеза заболевания, остаются недостаточно изученными факторы, оказывающие влияние на течение заболевания.
В настоящее время Helicobacter pylori (HP) признается ведущим патогенетическим фактором язвенной болезни, способствующим нарушению защитного барьера слизистой оболочки и приводящим к развитию заболевания (Аруин Л.И. и др., 1993; Григорьев П.Я. и др., 1993; Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 2001; Rathbone B.J., Heatley R.V., 1989). В ряде исследований доказана эффективность терапии, направленной на элиминацию (эрадикацию) микроорганизма в репарации повреждений слизистой оболочки при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (Hosking S.W. et al., 1994; Colin R., 2002). В последние годы отмечается тенденция уменьшения распространенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (Blaser M.J., 1999), что может быть связано не только с улучшением экономических условий и уменьшением частоты обсемененности слизистой оболочки желудка HP у пациентов в развитых странах (Blaser M.J., 1999), но и с проведением эффективной медикаментозной терапии, направленной на элиминацию этого микроорганизма (Васильев Ю.В., 2002). Однако, параллельно с этим за последние 20 лет отмечается увеличение распространенности аденокарциномы пищевода, фактором риска возникновения которой в настоящее время рассматривается пищевод Барретта (Hesketh P.J. et al., 1989; Fisher R.S., Ogorek СР., 1994; Клас-сен М., 1997; Chow W.H. et al., 1998; Lagergren J. et al., 1999). Вместе с тем, в последние годы появились сообщения о развитии рефлюкс-эзофагита у части пациентов с язвенной болезнью после эрадикации HP, предполагая наличие протективной роли HP в отношении слизистой оболочки пищевода (Labenz J. et al., 1997a; Fallone С A. et al., 2000; Hamada H. et al., 2000). Однако, данные немногочисленных исследований, посвященных изучению этой проблемы, отличаются противоречивостью (Murai Т. et al., 2000; Befrits R. et al., 2000; Kim N. et al., 2001). Таким образом, остается окончательно неразрешенным вопрос, является ли персистирование HP в слизистой оболочке желудка защитным, повреждающим или независимым фактором для слизистой оболочки пищевода. В связи с этим возникла настоятельная необходимость изучить влияние эрадикации HP на интрагастральную кислотность, параметры экспо-
зиции желудочного рефлюктата в пищеводе, состояние слизистой оболочки пищевода и их связь с клиническими проявлениями ГЭРБ у пациентов с язвенной болезнью, составляющих наиболее многочисленную, по нашим наблюдениям, группу больных, которым проводится эрадикационная терапия данного микроорганизма.
Уточнение основных патогенетических механизмов ГЭРБ послужило причиной широкого использования антисекреторных препаратов при лечении данного заболевания. Несмотря на достаточно высокую эффективность блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы в лечении ГЭРБ, приблизительно у 10-40% пациентов сохраняются структурные повреждения слизистой оболочки пищевода после 8 недель приема препарата (Bell NJ.V. et al., 1992; Holtmann G. et al., 1999), а приблизительно у 60-90% пациентов при эндоскопическом исследовании отмечается рецидив болезни в течение 6 месяцев после первоначального излечения (S.J Sontag, 1993). Таким образом, большинство пациентов с ГЭРБ нуждается в длительной поддерживающей терапии заболевания (McDougall N.I. et al., 1998; Gambitta P. et al, 1998; Quigley E.M.M., 2003). В связи с этим нам представлялось актуальным изучить влияние дневного и вечернего приема блокаторов Нг-рецепторов гистамина и ингибиторов протонного насоса на показатели ин-трагастрального и интрапищеводного рН с целью подбора наиболее эффективных препаратов и уточнения оптимального времени их назначения для повышения лечебного действия.
Цель исследования
Изучить влияние эрадикации HP на частоту выявления и течение гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни у больных язвенной болезнью и разработать рекомендации по подбору кислотодепрессивных препаратов для лечения данной категории больных.
Задачи исследования
Изучить состояние слизистой оболочки пищевода у больных язвенной болезнью до и в отдаленные сроки (0,5-7 лет) после успешной эрадикации HP.
Провести суточный мониторинг интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью до и в различные сроки после эрадикации HP.
Определить корреляцию между клинико-эндоскопическими проявлениями и параметрами экспозиции желудочного рефлюктата в пищеводе у больных ГЭРБ в зависимости от HP - статуса.
Исследовать влияние дневного и вечернего приема блокаторов Нг-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы на показатели ин-трагастрального и интрапищеводного рН у больных ГЭРБ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Эрадикация HP не оказывает существенного влияния на частоту выявления, клинико-эндоскопические проявления ГЭРБ, интрагастральную кислотность и время экспозиции соляной кислоты в пищеводе у больных язвенной болезнью.
У больных язвенной болезнью независимо от HP-статуса повышенная ин-трагастральная кислотность является одним из доминантных факторов патогенеза ГЭРБ.
Наличие скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы независимо от HP-статуса ассоциировано с увеличением времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе.
Ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора в лечении ГЭРБ. Для снижения времени закислення пищевода у больных ГЭРБ оптимальным режимом дозирования является однократный прием 20 мг омепразола или рабепразола в первой половине дня (12.00).
Научная новизна
Впервые в отечественной практике произведена комплексная оценка влияния эрадикации HP на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН, частоту выявления и клинико-эндоскопические проявления ГЭРБ при язвенной болезни. В проведенном исследовании показано, что эрадикация HP не увеличивает частоту выявления и не отягощает течение ГЭРБ у больных язвенной болезнью. Впервые изучен интрагастральный уровень рН у больных язвенной болезнью в различные сроки после эрадикации HP, и в результате не выявлено существенного снижения интрагастральной кислотности с увеличением срока после эрадикации HP. С использованием метода суточной рН-метрии уточнено значение интрагастральной кислотности и наличия грыжи пищеводного отверстия диафрагмы в патогенезе ГЭРБ у больных язвенной болезнью. Проведенные исследования показали, что у больных язвенной болезнью с наличием ГЭРБ независимо от HP-статуса одним из ведущих патогенетических факторов является повышенная интрагастральная кислотность, а наличие скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы ассоциировано с увеличением времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе. Установлено значительное преобладание у больных ГЭРБ дневных кислотных рефлюксов над ночными, что является существенным при выборе времени приема антисекреторного препарата при лечении данного заболевания.
При сравнении влияния дневного и вечернего приема ингибиторов протонной помпы на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН у больных ГЭРБ установлено, что дневной прием омепразола и рабепразола значительно эффективнее в подавлении суточной секреции соляной кислоты и снижении времени ацидификации пищевода в сравнении с вечерним приемом. Изучение антисекреторной эффективности дневного и вечернего приема блокатора Нг-рецепторов гистамина - фамотидина показало, что вечерний прием препарата значительно результативнее в подавлении суточной секреции соляной кислоты в сравнении с дневным. Вместе с тем выявлена недостаточная эффективность дневного и вечернего приема фамотидина в сниже-
ний суточного времени закислення пищевода у больных ГЭРБ. Было показано, что однократный вечерний прием фамотидина значительно эффективнее подавляет ночную продукцию соляной кислоты в сравнении с однократным дневным или вечерним приемом ингибиторов протонной помпы - омепразо-ла и рабепразола.
Практическая значимость
Результаты исследования имеют непосредственное отношение к лечению кислотозависимых заболеваний. Проведенные исследования показали, что эрадикация HP не увеличивает частоту выявления и не отягощает течение ГЭРБ у больных язвенной болезнью и, следовательно, лечение больных язвенной болезнью с наличием ГЭРБ должно проводиться по общепринятым стандартам.
На основании сравнительного исследования влияния дневного и вечернего приема блокаторов Н2-рецепторов гистамина (фамотидин) и ингибиторов протонной помпы (омепразол, рабепразол) на интрагастральный и интра-пищеводный уровень рН у больных ГЭРБ разработан научно-обоснованный подход к тактике ведения данной категории больных. Представленные результаты исследования являются обоснованием назначения всем больным ГЭРБ ингибиторов протонной помпы в первую половину дня (12.00), а по особым показаниям (наличие ночных симптомов ГЭРБ) - блокаторов Нг-рецепторов гистамина в вечернее время (20.00).
Апробация работы
Основные положения диссертации были изложены и обсуждены 6 мая 2004 г. на совместной научно - практической конференции кафедры гастроэнтерологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ, кафедры терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ и гастроэнтерологического отделения ГУ НМХЦ МЗ РФ им. Н.И. Пирогова.
Основные тезисы работы доложены на 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» в 2003 г., на XXXI Научной сессии ЦНИИГ в 2003 г., Девятой Российской гастроэнтерологической неделе в 2003 г. в г. Москва, Санкт-Петербургской медицинской ассамблее-2003 «Врач-провизор-пациент» в 2003 г., XVIth Workshop Gastrointestinal Pathology and Helicobacter (г. Стокгольм, Швеция) в 2003 г. (стендовый доклад), 11th United European Gastroenterology Week (г. Мадрид, Испания) в 2003 г. (стендовый доклад).
Объем и структура работы
Диссертация написана на русском языке, изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, описания и обсуждения результатов собственного исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 9 диаграммами, 6 рисунками. Библиографический указатель содержит 49 отечественных и 255 зарубежных источников.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиология, определение, классификация и патогенез заболевания
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является в настоящее время одним из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, имеющим тенденцию к увеличению распространения (Шептулин А.А., Хромов В.Л., 1997; Логинов А.С., Васильев Ю.В., 1998; Howden C.W., Freston J.W., 1996; Birbara С. et al, 1998). В частности, до 42% взрослого населения США имеют симптомы ГЭРБ (Szarka L.A., Locke G.R., 1999). Однако, менее 1/3 больных ГЭРБ обращается к врачу (Kenneth R. et al., 1999). По данным других исследователей, изжога как один из ведущих симптомов ГЭРБ встречается ежедневно в 10% случаев у «здоровых» лиц, в 50% случаев — эпизодически (Castell D.O., Johnston В.Т., 1996; Howden C.W., Freston J.W., 1996; Howard P.J., Heading R.C., 1999). По результатам обследования 6010 пациентов в Японии (Furukawa N. et al., 1999), выявлена меньшая (по сравнению с аналогичными результатами в западных странах) распространенность эзофагита, которая составила 16,3%. При этом, распространенность выраженного эзофагита (С и D степени по Лос-Анджелесской классификации) была невысока - 2,1%, и отмечалось увеличение пропорции тяжелого эзофагита у женщин старше 70 лет и у мужчин старше 80 лет. Другие исследователи также отмечают нарастание заболеваемости рефлюкс-эзофагитом с возрастом, причем его осложнения выявляются, как правило, у больных старше 50 лет (Ferriolli Е. et al., 1998)
Известны различные определения ГЭРБ. Так, В.Т. Ивашкин и А.С. Трухманов (2000) определяют ГЭРБ как развитие характерных симптомов и/или воспалительное поражение дистальной части пищевода вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого. По мнению Л.И. Билхарц (1998), под ГЭРБ подразумевается присутствие любых симптомов или патологических изменений, вызванных гастро эзофагеальным рефлюксом, полагая, что ГЭРБ - клинический диагноз, который может быть установлен только на основании клинических симптомов, дополнительные исследования могут помочь подтвердить диагноз, но они не являются обязательными. Однако различный подход к определению этого заболевания создает определенные трудности в диагностике ГЭРБ, разработке методов лечения больных, а также в проведении профилактических мероприятий.
В прошедшие десятилетия двадцатого века использовались различные термины для определения патологических изменений терминального отдела слизистой оболочки пищевода, вызванных гастроэзофагеальными рефлюкса-ми (ГЭР). Ранее многие исследователи выделяли пептический рефлюкс-эзофагит (Васильев Ю.В. и др., 1971; Василенко В.Х. и др., 1971), язвенный рефлюкс-эзофагит (Цирульникова Н.Э., Раппопорт СИ., 1972), а пептическая язва пищевода (Васильев Ю.В., Смотрова И.А., 1971; Шабельная Н.Ф., 1972; Гребенев А.Л., Вайнштейн Т.Я., 1977) рассматривалась отдельными исследователями как язвенная болезнь пищевода (Хелимский А.М., 1961). Однако в последние годы для определения заболевания стали использовать и другие термины. Так, появилось понятие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), которое вошло в клиническую практику недавно и становится все более популярным (Логинов А.С., Васильев Ю.В., 1998; De Meo М.Т., Sontag S.J., 1992; Fisher R.S., Ogorek СР., 1994). Определены также параметры патологической экспозиции кислоты в пищеводе — наличие патологических ГЭР (продолжительностью свыше 5 минут), регистрация в течение суток общего числа рефлюксов свыше 50 или регистрируемая при этом общая продолжительность снижения внутрипищеводного рН 4,0 за сутки превышает один час (Smout A.J.P.M., 1997). Учитывая изложенное выше, при обследовании и лечении больных необходимо учитывать наличие физиологических и патологических ГЭР (Smout A.J.P.M., 1997). Первые могут возникать у здоровых лиц преимущественно в дневное время после или между приемами пищи, реже - в ночное время (в горизонтальном положении). Более чем в 50% случаев у больных с патологическими ГЭР и симптомами ГЭРБ, как показывают данные эндоскопических исследований пищевода, выявляется нормальная слизистая оболочка (Логинов А.С., 1993; Билхарц Л.И., 1998), у значительной части больных - и по материалам гистологического заключения множественных прицельных эзофагобиопсий (Васильев Ю.В., 1995). Этот факт имеет основное значение в диагностике так называемой эндоскопически «негативной» стадии ГЭРБ, при которой отсутствуют эндоскопические признаки поражения слизистой оболочки пищевода. По-видимому, с целью более четкой трактовки обнаруживаемых (или не обнаруживаемых) исследователями разных стран патологических изменений, в настоящее время становятся популярными такие выражения как эндоскопически «позитивный» или эндоскопически «негативный» рефлюкс-эзофагит (Carlsson R. et al., 1998b), эндоскопически «позитивная» и эндоскопически «негативная» рефлюксная болезнь (Трухманов А.С., 1997b,c; Lind Т. et al., 1997; Achem R., Robinson M., 1998), эндоскопически «позитивные» и эндоскопически «негативные» больные (Kuipers EJ. et al., 1996; Shutze К. et al., 1997; Carlsson R. et al, 1998b), а при оценке лечения больных - «эндоскопическую» и «клиническую» ремиссию, соответственно «эндоскопические» и «клинические» рецидивы (Blum A.L. et al., 1993; Vigneri S. et al., 1995). Важность выделения эндоскопической и клинической ремиссии, а также эндоскопического и клинического рецидива, обусловлены тем, что часто отсутствуют параллели между клиническими и эндоскопическими проявлениями ГЭРБ.
В настоящее время многие исследователи выделяют две стадии проявления ГЭРБ, одна из которых без патологических изменений слизистой оболочки пищевода, вторая с рефлюкс-эзофагитом, при котором эрозии и язвы рассматриваются как осложнения ГЭРБ (Билхарц Л.И., 1998; Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000), как и кровотечения, пищевод Барретта и аденокарцинома (Гребенев А.Л. и др., 1972; Положенкова Л.А. и др., 1972; Falk G.M. et al., 1998; Hetzel D., 1998). Другие исследователи придерживаются несколько другой точки зрения (Логинов А.С., Васильев Ю.В., 1998), рассматривая ГЭРБ в качестве хронического, как правило, постепенно прогрессирующего заболевания. В течении ГЭРБ Ю.В. Васильев (1998) выделяет следующие стадии: первая стадия — без патологических изменений слизистой оболочки пищевода (при наличии клинических данных); вторая стадия — рефлкжс-эзофагит, разделяемая на подстадии: а) незначительно выраженный, б) умеренно выраженный, в) резко выраженный (эрозивный); третья стадия — пеп-тическая язва пищевода (всегда с наличием рефлюкс-эзофагита, в том числе с наличием эрозий или без них). К осложнениям ГЭРБ автор относит кровотечения, появление пептической стриктуры пищевода, его укорочение, пищевод Барретта и аденокарциному пищевода.
Распределение пациентов сравниваемых групп в зависимости от пола, возраста, курения и употребления алкоголя
В соответствии с итоговым соглашением конференции по ГЭРБ в Ген-вале (1997), термин «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» должен включать в себя всех больных, подвергающихся риску осложнений в связи с гастроэзофагеальным рефлюксом, а также тех, у кого наблюдается клинически существенное ухудшение качества жизни из-за симптомов, связанных с рефлюксом, после соответствующего подтверждения доброкачественной природы этих симптомов (Dent J. et al., 1998). В связи с этим у исследуемых пациентов ГЭРБ диагностировалась при тяжести симптома 4 балла и более, то есть при наличии влияния симптома на ежедневную активность и качество жизни (ограничение повседневной и профессиональной деятельности, необходимость приема лекарственных препаратов для купирования симптомов) даже при эпизодическом появлении симптома.
С целью уточнения основного заболевания и выявления сопутствующей патологии всем пациентам были проведены следующие исследования: анализ жалоб, анамнеза болезни и жизни, объективный осмотр, общий клинический и биохимический анализы крови (билирубин, холестерин, АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, Mill, креатинин, мочевина), общий анализ мочи, анализ кала на кровь. Всем больным проводилась регистрация электрокардиограммы, а при наличии болей в грудной клетке и в период болевого приступа. При необходимости проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ. Всем исследуемым выполнялась диагностическая эзофагогастродуоде-носкопия не ранее, чем за 3 дня до проведения суточной интрагастральной и интрапищеводной рН-метрии. Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки осуществлялось с использованием эндо-фиброскопов с торцевой оптикой OLYMPUS GIF-020 (JAPAN). Эзофагогаст-родуоденоскопия производилась по общепринятой методике (Васильев Ю.В., 1997; Фирсова Л.Д., Васильев Ю.В., Носкова К.К., 1998). Диагноз язвенной болезни подтверждался наличием язвенного дефекта, постъязвенного рубца или рубцовой деформации желудка или двенадцатиперстной кишки. При оценке степени выраженности структурных изменений СО пищевода при рефлюкс-эзофагите использовалась Лос-Анжелесская классификация (табл.
В Лос-Анжелесской классификации, разработанной международной группой экспертов и широко внедренной в практику, степень тяжести поражения СО пищевода оценивается только по наличию и распространенности эрозивно-язвенньгх поражений слизистой оболочки. В то же время, такие признаки как эритема, отек, налеты фибрина без эрозий и язв считаются транзиторными, неспецифическими и не всегда связанными с воспалением (Smout A.J.P.M., 1997; Fass R., Fennerty M.B., Vakil N., 2001). При наличии клинических признаков заболевания и отсутствии при эндоскопическом исследовании эрозий и язв в слизистой оболочке пищевода ГЭРБ определяется как эндоскопически негативная (Dent J., 1994; Smout A.J.P.M., 1997). При эндоскопическом исследовании также определялось состояние НПС, наличие или отсутствие грыжи ПОД, а также пролапса слизистой оболочки желудка в пищевод. Наряду с эндоскопической оценкой состояния слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ некоторые исследователи выделяют и эндоскопические признаки недостаточности кардии, которые мы использовали в своей работе. Прямой признак - зияние кардии, косвенные признаки: наличие жидкого содержимого в пищеводе в начале исследования (т.е. до проведения эндофиброскопа в желудок) и наблюдаемый во время эндоскопического исследования пищевода желудочно-пищеводный рефлюкс (Логинов А.С. и др., 1984), Вместе с учетом эндоскопических признаков недостаточности кардии учитывались также и эндоскопические критерии диагностики грыж пищеводного отверстия диафрагмы (Васильев Ю.В., 1971; Логинов A.C. и др., 1984): укорочение пищевода, на 2-3 см выше обычного расположение кардии; отсутствие смыкания стенок пищевода на уровне диафраг-мального сужения, поскольку за счет укорочения пищевода его диафраг-мальное сужение располагается значительно выше диафрагмы; расположение кардии выше диафрагмы; сужение пролабирующего участка желудка на уровне диафрагмы; формирование грыжевой полости, образованной стенками желудка и ограниченной сверху — кардией, снизу - сужением желудка на уровне диафрагмы. При фиксированной грыже это положение постоянно и легко эндоскопически диагностируется, при нефиксированной — непостоянно и может изменяться даже во время одного эндоскопического исследования. Для уточнения наличия грыжи ПОД, а также изучения эвакуаторной функции желудка ряду больных было проведено рентгенологическое исследование желудка и пищевода с применением водной взвеси сульфата бария.
С целью выявления инфицирования слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori при каждом эндоскопическом исследовании производилась прицельная биопсия слизистой оболочки с забором биоптатов из ан-трального отдела и тела желудка. Из предложенных в настоящее время большого количества методов выявления HP нами использовался гистологический и биохимический. Из различных методик гистологического исследования предпочтение отдавалось наиболее простому и доступному из них - окраске гистологических препаратов по Гимзе без дифференцировки. Эта методика оказалась пригодной для исследования как гистологических, так и цитологических препаратов. HP при этом окрашивались в темно-синий цвет и были хорошо видны как на поверхности эпителия, так и в глубине ямок (Аруин Л. И. и соавт., 1988). При оценке результата гистологического исследования на HP выделялись 3 степени обсеменения СО: слабая (+) - до 20, средняя (++) - до 50 и высокая (+++) - при 50 и более микробных тел в поле зрения.
Корреляция клинико-эндоскопических проявлений ГЭРБ с показателями интрапищеводного уровня рН
Только у приблизительно половины HP-негативных и НР-положительных больных ГЭРБ с зарегистрированными во время исследования симптомами выявлялась четкая связь рефлюксного симптома с эпизодами кислотных ГЭР. У 9 (32,1%) HP-негативных и 10 (27,8%) НР-положительных больных ГЭРБ во время 24-часового мониторирования ин-трапищеводного уровня рН симптомы ГЭРБ не выявлялись. У 2 (7,1%) НР-негативных и 4 (11,1%) НР-положительных больных ГЭРБ наблюдалось асимптомное течение заболевания.
Известно, что наряду с соляной кислотой и пепсином повреждающим действием в отношении слизистой оболочки пищевода могут обладать желчные кислоты (Vaezi M.F., Richter J.E., 1996; Nehra D. et al., 1999). В связи с этим мы предположили, что у части больных ГЭРБ рефлюксные симптомы могут быть связаны с забросом желчи в пищевод при дуоденогастроэзофаге-альных рефлюксах. В настоящее время наиболее достоверным методом верификации дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов является билиметрия, при которой последние могут быть дифференцированы по содержанию билирубина в составе рефлюктата. Наряду с билиметрией желчные (щелочные) рефлюксы могут быть диагностированы при 24-часовом мониторировании интрагастрального и интрапищеводного рН по повышению рН выше 7,0 (Chan С.С., Lee C.L., Wu С.Н., 1997; Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2001). При анализе рН-грамм дуоденогастроэзофагеальные (желчные) реф-люксы выявлялись у 8 (28,6%) и 12 (33,3%) HP-негативных и НР-положительных больных ГЭРБ, соответственно (р 0,05). Положительная связь по времени возникновения рефлюксных симптомов с эпизодами щелочных (желчных) рефлюксов наблюдалась у 4 (14,3%) и 6 (16,7%) HP- и НР+ больных ГЭРБ соответственно. Однако у 2 (7,1%) и 3 (8,3%) HP- и НР+ больных ГЭРБ с симптомами рефлюкса не выявлено связи симптомов с эпизодами кислотных или щелочных (желчных) рефлюксов.
Среди 6 пациентов из обеих исследуемых групп с эндоскопически негативной ГЭРБ с нормальными показателями экспозиции соляной кислоты в пищеводе при суточном мониторировании интрапищеводного уровня рН у 1 выявлялась четкая связь рефлюксных симптомов с эпизодами кислотных ГЭР, у 1 - с эпизодами щелочных (желчных) ГЭР, у 4 - рефлюксные симптомы не имели связи ни с кислотными, ни с щелочными ГЭР. Таким образом, согласно классификации Fass et al. (2001) 1 больной ЭН ГЭРБ с нормальным временем экспозиции кислоты в пищеводе и четкой связью симптомов с эпизодами кислотных ГЭР может быть классифицирован как пациент с «сверхчувствительным к кислоте пищеводом», а 5 больных ЭН ГЭРБ с отсутствием связи рефлюксных симптомов с эпизодами кислотных ГЭР — как пациенты с функциональной изжогой.
С целью изучения корреляции тяжести структурных изменений СО пищевода с параметрами интрапищеводного уровня рН у HP-негативных и HP-положительных больных ГЭРБ при помощи дисперсионного анализа произведено сравнение основных показателей, характеризующих экспозицию кислого желудочного рефлюктата в пищеводе и клиренсную функцию пищевода у пациентов с различной степенью структурных изменений СО пищевода (табл. 26). Как видно из полученных результатов у HP-негативных и НР-положительных больных ГЭРБ с увеличением степени тяжести структурных изменений СО пищевода отмечалось увеличение времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе, однако различия показателей не имели достоверного характера (диагр. 6).
Диаграмма 6 Корреляция степени выраженности структурных изменений СО пищевода с времением экспозиции соляной кислоты в пищеводе у HP-негативных и HP-положительных больных ГЭРБ В то же время у 6 (9,4%) больных эндоскопически негативной реф-люксной болезнью и 13 (20,3%) больных с эндоскопически подтвержденным РЭ при анализе интрапищеводных показателей рН-грамм не выявлялось патологических изменений. Анализ времени клиренса пищевода от кислого рефлюктата в зависимости от степени выраженности структурных изменений СО пищевода у HP- и Нр+ больных ГЭРБ не выявил корреляционной связи.
Влияние дневного и вечернего приема фамотидина на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН у больных ГЭРБ
В настоящее время в лечении и профилактике рецидивов ГЭРБ широко применяются блокаторы Нг-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы, являющиеся наиболее эффективными препаратами в репарации структурных нарушений слизистой оболочки пищевода и поддержании кли-нико-эндоскопической ремиссии заболевания (Bell NJ.V. et al., 1992; Holtmann G. et al., 1999). В нашем исследовании показана значимость высокой интрагастральной кислотности и уровня закислення пищевода как доминантных факторов агрессии в патогенезе ГЭРБ, подтверждающих патогенетическую обоснованность выбора этих препаратов при лечении данного заболевания. Однако, несмотря на достаточно высокую эффективность блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы в лечении ГЭРБ, приблизительно у 10-40% пациентов сохраняются структурные повреждения слизистой оболочки пищевода после 8 недельного лечения (Bell NJ.V. et al., 1992; Holtmann G. et al., 1999), а приблизительно у 60-90% пациентов с рефлюкс-эзофагитом при эндоскопическом исследовании отмечается рецидив болезни в течение 6 месяцев после первоначального излечения (Sonag S.J, 1993). В связи с этим в настоящее время является признанной необходимость долгосрочной поддерживающей терапии заболевания у большинства больных ГЭРБ (McDougall N.I. et al., 1998; Gambitta P. et al., 1998; Metz D.C., Bochenek W.J., 2003; Quigley E.M.M., 2003). Широкое использование в лечении ГЭРБ антисекреторных препаратов с различными механизмами действия сделало актуальной проблему изучения особенностей влияния блокаторов Нг-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы на интрагастральный и интрапищеводный уровень рН при различном времени их приема с целью уточнения причин рефрактерности заболевания к лечению этими препаратами и выбора наиболее оптимальных схем назначения лекарственных средств.
В настоящее исследование было включено 53 пациента с клиническими симптомами ГЭРБ и/или различной степенью выраженности (А-С по Лос-Анджелесской классификации) рефлюкс-эзофагита по результатам эндоскопического исследования. Из них 26 (49%) мужчин и 27 (51%) женщин, средний возраст составил 44,7 лет. Для реализации поставленных задач все наблюдаемые больные были разделены на четыре рандомизированные группы: принимавших соответственно фамотидин (гастросидин, производство Eczaci-basi, Турция), омепразол (лосек МАПС, производство Astra Zeneca, Швеция), рабепразол (париет, производство Eisai Со for Janssen Pharmaceutica N.B., Бельгия), а также контрольная группа, у пациентов которой во время суточного мониторирования интрагастрального и интрапищеводного уровня рН не проводилась фармакологическая проба.
Поскольку репарация структурных повреждений СО пищевода при РЭ и продолжительность пребывания в состоянии эндоскопической ремиссии напрямую зависит от времени с рН 4 в пищеводе (Bell N.J.V. et al., 1992), при оценке эффективности кислотосупрессивного эффекта препаратов помимо расчета основных параметров, характеризующих их действие на интрагастральный уровень рН (среднесуточный интрагастральный рН, процент времени с рН 4 в желудке за сутки и в ночные часы), производился подсчет показателей, характеризующих влияние препарата на экспозицию кислоты в пищеводе (общее число ГЭР за сутки, процент времени с рН 4 в пищеводе). Кроме того, с целью установления достоверности влияния дневного приема антисекреторных лекарственных препаратов на уровень интрагастральной кислотности, когда на интрагастральный уровень рН оказывает влияние буферное действие пищи, а также для сопоставления с вечерним приемом препаратов рассчитывались площади защелачивания препаратов (S3) и буферная емкость пищи (Se) у пациентов контрольной группы. Вначале в полученных рН-граммах всех пациентов с ГЭРБ мы проанализировали исходное состояние кислотопродуцирующей функции желудка — базальный уровень рН. Базальный уровень рН в группах пациентов получавших фамотидин (гастросидин), омепразол (лосек МАПС), рабепразол (пари-ет) и контрольной группе не имел значимых различий и составил 1,21 ±0,24, 1,37±0,29, 1,27±0,32 и 1,29±0,26 (р 0,05), соответственно. Следовательно, полученные результаты 24-часовой интрагастральной рН-метрии могут быть сопоставимы у этих групп.
Повышение интрагастральной кислотности (базальный уровень рН равный 1,5 и ниже) выявлялось у большинства пациентов в исследуемых группах: среди пациентов, получавших фамотидин -у 14 (93,3 %), омепразол - у 12 (80 %), рабепразол - у 9 (81,8 %), контрольной - у 10 (83,3 %).
При изучении показателей внутрипищеводного рН у пациентов контрольной группы нами выявлено преобладание количества дневных в сравнении с количеством ночных ГЭР (соответственно 44,4+34,1 и 22,4± 10,11, р 0,05), ГЭР вертикального положения в сравнении с ГЭР горизонтального положения (соответственно 51,2±40,9 и 18,7±10,9, р 0,05), % времени с рН 4 в вертикальном положении в сравнении с аналогичным показателем в горизонтальном положении (соответственно 9,43±5,22 % и 5,43±3,14 %, р 0,05).
