Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 9
1.1 Классификация ЛАГ .9
1.2 Этиология и патогенез ЛАГ 11
1.3 Клинические особенности ЛАГ .14
1.4 Особенности ЛАГ при врожденных пороках сердца 16
2. Роль ингаляционного оксида азота в лечении больных с легочной гипертензией 20
2.1 Механизм действия iNO 20
2.2 Влияние NO на функцию миокарда желудочков сердца 23
2.3 Фармакология и токсичность iNO 24
2.3.1 Доставка и мониторирование iNO .24
2.3.2 Метаболизм iNO 24
2.3.3 Эффективная концентрация .25
2.3.4 Токсичность iNO .25
2.4 Применение iNOв кардиологии .26
2.4.1 Применение iNO при легочной гипертензии .27
2.4.2 Применение iNO при легочной гипертензииу больных с врожденными и клапанными пороками сердца 28
2.4.3 Влияние iNO на показатели гемодинамики и правый желудочек 29
2.4.4 Антитромбоцитарное действие iNO 30
2.4.5 Длительная ингаляционная терапияNO при легочной гипертензии .31
3. Применение бета-блокаторов при легочной гипертензии .31
3.1. Механизм эндотелий-зависимой вазодилатации при применении небиволола .32
3.2. Влияние небиволола на эндотелиальную дисфункцию в условиях оксидативного стресса 34
3.3. Влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов тромбообразование 35
3.4. Антипролиферативные эффекты небиволола 35
3.5. Применение небиволола при легочной гипертензии 35
Глава 2. Материалы и методы 37
2.1. Алгоритм обследования больных с легочной гипертензией .38
2.2. Клинико-инструментальные методы обследования .39
2.3.Лабораторные методы исследования .42
2.3.1.Общие методы лабораторного исследования 42
2.3.2. Специальные методы лабораторного исследования 42
2.4.Лечение больных с ЛАГ .43
2.5. Статистическая обработка .44
Глава 3. Результаты .46
3.1 .Сравнительный анализ клинико-функционального статуса, эхокардиографических и лабораторных данных у больных с ЛАГ различной этиологии 46
3.2 2-х недельная терапия ингаляционным NO у больных с легочной гипертензией различной этиологии 52
3.3 Применение небиволола у больных с легочной артериальной гипертензией .58
Глава 4. Обсуждение .70
Выводы .85
Практические рекомендации 87
Список литературы
- Клинические особенности ЛАГ
- Применение iNO при легочной гипертензии
- Клинико-инструментальные методы обследования
- Применение небиволола у больных с легочной артериальной гипертензией
Клинические особенности ЛАГ
Состояния, ассоциированные с ЛАГ Риск развития ЛАГ существенно повышен у лиц с заболеваниями соединительной ткани, врожденными пороками сердца, портальной гипертензией и инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Риск развития ЛАГ при различных ассоциированных состояниях различен, наиболее высок он при таких врожденных пороках сердца как дефект межжелудочковой перегородки или открытый артериальный проток. У больных с врожденными пороками сердца на момент постановки диагноза уровень давления в легочной артерии и сердечный выброс выше, чем у больных с ИЛГ [17]. По мере развития дисфункции миокарда, прогноз ухудшается [18]. Большие предикторы прогноза при ассоциированных с ЛАГ состояниях формально не отличаются от ИЛГ и включают в себя повышение давления в правом предсердии и снижение сердечного выброса. При склеродермии ЛАГ развивается наиболее часто, при этом прогноз – наиболее плохой [19]. В опубликованном исследовании Chang B. и соавт. частота развития ЛАГ у больных с системной склеродермией составила 30%, наибольшая встречаемость ЛАГ была отмечена у больных с ограниченной склеродермией и так называемым CREST-синдромом (кальциноз, феномен Рейно, нарушение функции пищевода, склеродактилия и телеангиэктазия) [20]. Среди других системных заболеваний соединительной ткани риск развития ЛАГ также повышен при системной красной волчанке и смешанных заболеваниях соединительной ткани [21]. Частота встречаемости ЛАГ у больных с портальной гипертензией, ожидающих трансплантацию печени, составляет от 1% до 6% (портопульмональная гипертензия). Высокая неконтролируемая ЛАГ является противопоказанием к пересадке печени [22, 23, 24]. Патоморфология при портопульмональной ЛАГ схожа с ИЛГ, что, вероятно, связано с нарушением баланса вазоактивных субстанций при этом заболевании. ЛАГ встречается у 0,5% больных с ВИЧ-инфекцией [25]. Не было обнаружено взаимосвязи между репликацией вируса и риском развития ЛАГ [26], хотя активная антивирусная терапия может приводить к умеренному снижению ДЛА в ряде случаев [27]. Как и другие формы ЛАГ, при ВИЧ-ассоциированной ЛАГ лечение должно быть направлено на снижение ЛСС.
При врожденных пороках сердца, особенно при сбросе крови слева-направо, часто развивается легочная гипертензия. В ответ на увеличение объема легочного кровотока у пациентов с ВПС происходит ремоделирование/дисфункция легочных артерий и повышается легочное сосудистое сопротивление. При отсутствии своевременной коррекции ВПС по мере увеличения давления в системе легочной артерии происходит реверсия кровотока через шунт и развивается синдром Эйзенменгера [28]. Возникновение легочной гипертензии при ВПС связано с увеличением смертности и повышает уровень заболеваемости, что приводит к значительному увеличению затрат на лечение этой категории пациентов [29, 30]. Раннее успешное закрытие дефекта предотвращает развитие ЛАГ, современные успехи детской кардиологии и хирургии привели к существенному снижению распространенности ЛАГ при ВПС и увеличению выживаемости детей с ВПС в западных странах [31, 32]. Тем не менее, не у всех пациентов удается достичь полной успешной хирургической коррекции ВПС и у многих сохраняется потенциально опасная резидуальная ЛАГ. Нередко диагноз ВПС ставится в позднем возрасте, ЛАГ у таких пациентов уже существует какое-то время и после успешной хирургической коррекции полностью не проходит. Еще одна проблема – диагностика ВПС у взрослых с длительно существующей ЛАГ, когда изменения в легочных сосудах носят уже необратимый характер и оперативное лечение часто невозможно. Лечение таких пациентов – непростая задача, по мере накопления знаний по лечению пациентов с ИЛГ, увеличивается арсенал медикаментозных средств для лечения пациентов с ЛАГ и неоперабельным ВПС.
Распространенность ЛАГ при ВПС по данным разных регистров варьирует. По данным Европейского регистра общая распространенность ЛАГ у взрослых с ВПС составляет 4-28%, синдром Эйзенменгера встречается у 1-6% [33, 34]. Частота встречаемости ЛАГ зависит от размера и локализации дефекта [35]. По данным датского регистра CONCOR, включавшего как оперированных, так и не оперированных пациентов, ЛАГ встречалась от 3% (открытый артериальный проток) до 100% случаев (аорто-легочное соустье) [33].
Критическим моментом в развитии ЛАГ при ВПС является время выполнения реконструктивной хирургии. При отсутствии оперативного лечения, персистирующая ЛАГ постепенно прогрессирует, развивается эндотелиальная дисфункция, вазоконстрикция и ремоделирование легочной сосудистой стенки [36]. Оперативное вмешательство на ранних этапах (несколько месяцев жизни) приводит к нормализации ЛСС через 1 год от вмешательства [37], тогда как при откладывании операции на более поздние сроки - после 2-х лет жизни - ЛСС может снижаться, но часто не до нормальных значений [38]. Хирургическое же вмешательство у пациентов с уже существующей ЛАГ может ускорить прогрессирование заболевания и развитие правожелудочковой недостаточности [37]. Предполагается, что существует «точка не возврата», когда изменения легочных сосудов становятся необратимыми и ЛАГ сохраняется даже после коррекции ВПС [39]. Шунтирование крови в правые отделы сердца при ВПС приводит к перегрузке объемом малого круга кровообращения, эндотелиальной дисфункции и спазму легочных артериол. Нарушение выработки таких вазоактивных медиаторов как эндотелин-1, простациклин и NO приводит к вазоконстрикции, тогда как избыточная экспрессия факторов роста эндотелия и фибробластов «фиксирует» ремоделирование сосудов (включая гипертрофию и пролиферацию гладких мышц сосудистой стенки) [40]. В дальнейшем происходит повышение ЛСС и последующее увеличение давления в правом желудочке. Когда давление в правых отделах сердца начинает превышать давление в левых – происходит реверсия сброса через дефект, развивается синдром Эйзенменгера. Реверсия кровотока несколько разгружает малый круг кровообращения, однако это сопровождается развитием цианоза вследствие сброса деоксигенированной крови в большой круг кровообращения.
Применение iNO при легочной гипертензии
Антитромбоцитарное действие NO обусловлено активацией растворимой гуанилатциклазы с цитозоле тромбоцитов [137]. Позже этот эффект NO был доказан и при ингаляции NO [138]. Основные клинически эффекты iNO на функцию тромбоцитов заключаются в увеличении времени кровотечения, отмеченного при изучении лабораторных показателей как у взрослых здоровых добровольцев [139], так и у новорожденных [140]. Исследования in vitro показали, что дозо-зависимый эффект ингибирования активации тромбоцитов экспрессии Р-селектина и связи фибриноген-гликопротеин IIb/IIIa [141]. Эти работы изучали влияние высоких доз NO на тромбоциты (100 – 884 ppm), но такое же влияние было обнаружено и при ингаляции физиологических концентраций iNO у больных с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) [142]. В работе Gries A и соавт. было показано снижение активации и агрегации тромбоцитов в ответ на ингаляцию NO при массивной легочной гипертензии [143]. Таким образом, ингаляция NO может иметь двоякое положительное влияние у больных с ЛГ: снижать ЛСС и блокировать тромбоциты. В некоторых случаях антитромбоцитарное действие iNO может даже быть побочным эффектом, так в двух случаях были зарегистрированы клинически значимые кровотечения у больных после химиотерапии при ингаляции NO [144]. На животной модели (собаки) тромболизиса Adrie C и соавт. показали существенное увеличение времени до закрытия коронарной артерии при ингаляции NO [145]. В то же время как не было отмечено влияния iNO на коронарный кровоток, тогда как время до закрытия коронарной артерии тромбом при ингаляции 20 – 80 ppm NO существенно увеличивалось. Несмотря на короткий период выведения iNO, антитромбоцитарный эффект продолжался не менее 45 минут после прекращения ингаляции 80 ppm NO. Авторы этой работы не обнаружили каких-либо преимуществ при ингаляции высоких концентраций NO (200 ppm). При вдыхании NO в дозе 200 – 400 ppm в исследовании in vitro было отмечено значимое подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но в работах in vivo значимого увеличения времени кровотечения не происходило. Одним из объяснения отсутствие влияния NO на агрегацию в высоких концентрациях может быть образование пероксинитрита, что приводит к повышению агрегации тромбоцитов [146].
В то время как применение NO для определения легочного резерва вазодилатации успешно и давно применяется в реальной клинической практике, исследования по изучению эффективности длительной ингаляции NO при ЛГ разрозненны и малочисленны [147, 148]. В литературе удалось найти лишь единичные данные на небольшой выборке больных по влиянию NO на показатели легочной гемодинамики и функциональный статус этой категории больных. В работе Channick R и соавт. при изучении длительной ингаляции NO у 8 больных с ИЛГ только у 2 больных ингаляция продолжалась более 15 минут: у одного – 24 часа, у второго – 9 месяцев [148]. Perez-Penate G и соавт. показали, что ингаляция NO в течение 12 месяцев была безопасна и эффективна: среднее ДЛА снизилось на 9%. При этом не было отмечено значимых побочных эффектов и проявлений токсичности NO [149]. Следует отметить, что, несмотря на повышенное внимание к токсичности iNO, при тщательном мониторинге NO с успехом применяется в реальной клинической практике в качестве селективного легочного вазодилататора. Особенно ощутима польза iNO при ведении больных с ЛГ после хирургического вмешательства и при определении легочного резерва вазодилатации не только перед планируемой трансплантацией сердца, но и при определении тактики ведения больных с различными формами ЛГ. 3 Применение бета-блокаторов при легочной гипертензии
По данным литературы опыт применения бета-блокаторов при легочной гипертензии ограничен. В основном изучение влияния бета-блокаторов проводилось на животных. Предпосылкой для таких работ стали данные о повышении активности симпато-адреналовой системы у больных с легочной гипертензией. Так Velez-Roa S и соавт. показали значимое повышение активности симпатической нервной системы (СНС) у больных с ЛГ, при этом уровень активации СНС прямо коррелировал с функциональным классом сердечной недостаточности по классификации NYHA [150]. В работе Usui S и соавт. было выявлено увеличение концентрации норадреналина и ангиотензина II в плазме крови крыс при монокроталин-вызванной ЛГ [151]. Эти данные подвели теоретическую базу под назначение бета-блокаторов у больных с ЛГ, хотя необходимо учитывать и тот факт, что бета-блокаторы оказывают отрицательное влияние на сократительную способность миокарда как левого, так и правого желудочков сердца, поэтому необходимо тщательное изучение пользы и риска при их назначении у больных с ЛГ. В нескольких экспериментальных исследованиях был отмечен положительный эффект бета-блокаторов у больных с ЛГ. Fujio H и соавт. показали, что карведилол in vitro блокирует избыточную пролиферацию гладкомышечных клеток у больных с ИЛГ посредством блокады b-рецепторов и кальциевых каналов [152]. Inoue M и соавт. показали, что a-блокатор буназозин снижает систолическое давление в правом желудочке крыс при монокроталин-вызванной ЛГ [153]. Usui S и соавт. отметили увеличение выживаемости у крыс с вызванной ЛГ при лечении карведилолом [151]. Работы по изучению влияния бета-блокаторов на функцию ПЖ, СДЛА, толерантность к физической нагрузке у больных с ИЛГ немногочисленны. Иродова Н.Л. и соавт. показали, что 6 месячное применение карведилола у больных с ИЛГ приводит к достоверному увеличению толерантности к физической нагрузке и тенденции к увеличению выживаемости у больных с III – IV функциональным классом сердечной недостаточности по классификации NYHA [2].
Клинико-инструментальные методы обследования
Целью исследования явилось изучение толерантности к физической нагрузке, динамики ЭхоКГ-параметров, вазоактивных медиаторов, метаболитов NO и реологических свойств крови при применении оксида азота в «острой» пробе и при 2-х недельной ингаляции, и при 6-месячном применении -АБ небиволола. Для достижения указанной цели мы провели «острую» фармакологическую пробу с оксидом азота и длительную ингаляцию оксида азота с последующим назначением небиволола на 6 месяцев в суточной дозировке 5 мг.
Применение оксида азота у больных с ЛГ, с одной стороны, приводит к быстрому снижению давления в легочной артерии и благодаря быстрому связыванию с гемоглобином при попадании в системный кровоток. В отличие от других вазодилататоров, ингаляция NO не обладает системным гипотензивным действием, а локально снижает давление в легочной артерии [221]. С другой стороны, ингаляция оксида азота сопряжена с такими техническими трудностями как необходимость дозировать подачу оксида азота, контролировать токсичность, централизованно заказывать оксид азота. NO не только снижает давление в легочной артерии, но и тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток легочных артериол, снижает экспрессию генов, регулирующих синтез вазоконстрикторов, факторов роста и молекул эндотелиальной клеточной адгезии. В то время как в острой пробе оксид азота применяется давно, работ по 2-х недельной ингаляции NO немного. Вот лишь несколько потенциальных ниш применения 2-х недельной ингаляции NO у больных с ЛГ: 1) продление жизни у больных, ожидающих пересадку легких или комплекса сердце-легкие, 2) лечение больных с выраженной системной гипотонией при применении длительно действующих вазодилататоров, 3) лечение больных с IV ФК и рефрактерностью к стандартной терапии.
При сравнении исходного уровня вазоактивных медиаторов между группами здоровых добровольцев, ИЛГ и ЛАГ-ВПС был подтвержден факт, что уровень таких вазоконстрикторов как эндотелин-1 и тромбоксан В2 при ЛАГ-ВПС повышен, тогда как уровень вазодилататора 6-кето-простагландина снижен. Также в работе было показано, что степень этих изменений напрямую зависит от тяжести ЛАГ (минимальный при ЛАГ-ВПС и максимальный при ИЛГ). Полученные данные хорошо согласуются с данными других авторов. В работе Christman B W и соавт. [189] показано увеличение уровня стабильного метаболита тромбоксана А2 (11-дегидро-тромбоксана В2) у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС по сравнению со здоровыми добровольцами (3224±482, 5392±1640 и 1145±221 пг/мл соответственно, р 0,05). При этом концентрация 2,3 – динор-6-кето-простагландина F1 (стабильный метаболит простациклина) в суточной моче была снижена (369±106, 304±76 и 644±124 пг/мл, соответственно, р 0,05). Авторы отметили отсутствие достоверной динамики вазоактивных медиаторов у пациентов с ХОБЛ и без ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами. Похожие данные были получены и в других работах, показавших увеличение не только циркулирующего [190] эндотелина-1, но и экспрессированного в легких пациентов с ИЛГ [191]. Влияние -АБ на уровень давления в легочной артерии у людей изучено крайне мало. С одной стороны, в ряде работ было отмечено снижение толерантности к физической нагрузке при применении -АБ у больных с ЛГ. С другой стороны, существующие литературные данные свидетельствуют о положительном влиянии небиволола на эндотелиальную дисфункцию за счет увеличение высвобождения эндогенного NO, ремоделирование сердца при сердечной недостаточности, что делает этот препарат уникальным для больных с легочной гипертензией, и определило его выбор для проведения этой пилотной работы. «Острая» фармакологическая проба у больных с легочной гипертензией различной этиологии
На начальном этапе исследования при проведении острой пробы с NO у больных с ЛАГ-ВПС было выявлено достоверное снижение СДЛА по данным ЭхоКГ. В ряде работ было показано снижение легочного сосудистого сопротивления и ДЛА при ингаляции оксида азота у больных с ЛАГ [192]. Механизм такого действия объясняется быстрым проникновением NO сразу после вдыхания через альвеолярные в гладкомышечные клетки легочных сосудов и активацией гуанилатциклазы с последующей вазодилатацией [193]. Как и в работе других авторов в нашем исследовании было зарегистрировано статистически значимое снижение СДЛА при ингаляции NO, при этом процент больных с сохраненной реактивностью легочных артериол в нашей работе (23%) был сопоставим с данными Sitbon O и соавт. [192], где у 30% больных отмечалось значимое снижение ДЛА.
При изучении влияния ингаляционного NO на уровни его метаболитов было выявлено достоверное увеличение концентрации метаболитов NO на 22,6±21,9 мкмоль/мл и 23,6±17,9 мкмоль/мл в группе ИЛГ и ЛАГ-ВПС соответственно (p 0,001), скорее всего, объясняется непосредственным метаболизмом ингалируемого (экзогенного) NO.
В исследовании Posencheg M A и соавт. [194] при ингаляции NO у новорожденных с бронхолегочной дисплазией по схеме 20 p.p.m.3 дня, 10 p.p.m.7 дней, 5 p.p.m.7 дней и 2 p.p.m.7 дней (минимум 24 дня) показали статистически значимое увеличение метаболитов NO по сравнению с контрольной группой при ингаляции NO 20 p.p.m. (95,9 против 42,1 мкмоль/мл, р 0,001), 10 p.p.m. (80,9 против 35,5 мкмоль/мл, р 0,001) и 5 p.p.m. (55,0 против 34,6 мкмоль/мл, р=0,0016), при этом ингаляция NO в концентрации 2 p.p.m не приводила к значимому повышению уровня метаболитов NO (44,0 против 38,7 мкмоль/мл, р=0,37). Авторы объясняют прямую корреляцию между концентрацией ингаляционного NO и метаболитов NO хорошим проникновением ингалируемого NOиз дыхательных путей в кровь. На модели бронхолегочной дисплазии у новорожденных бабуинов при ингаляции NO в концентрации эквивалентной 5 – 10 p.p.m. уровень метаболитов NO в плазме крови увеличивался почти вдвое на протяжении всего периода наблюдения [195].
На фоне применения ингаляционного NO в острой пробе улучшались реологические свойства крови. Антитромбоцитарное действие NO обусловлено активацией растворимой гуанилатциклазы с цитозоле тромбоцитов [137]. Основные клинически эффекты ингаляционного NO на функцию тромбоцитов заключаются в увеличении времени кровотечения, отмеченного при изучении лабораторных показателей как у здоровых добровольцев [139], так и у новорожденных с легочной гипертензией [140]. Исследования in vitro показали дозо-зависимый эффект ингибирования активации тромбоцитов экспрессии Р-селектина и связи фибриноген-гликопротеин IIb/IIIa [141]. Литературные данные о влиянии ингаляции NO на показатели вязкости крови при ЛАГ ограничены. Так в работе Hgman M и соавт. [196] при изучении влияния ингаляции NO у кроликов обнаружили тенденцию к снижению свертываемости крови. Так время кровотечения достоверно увеличивалось с 51±5 до 72±7 сек, (р 0,001) через 15 минут ингаляции NO в дозе 30 ppm, при этом гематокрит, вязкость цельной крови и плазмы, агрегация эритроцитов существенно не менялись. В нашей работе в группе ЛАГ-ВПС вязкость венозной крови и плазмы, агрегация эритроцитов значимо уменьшались на 1,02±0,68, 0,27±0,29 и 0,065±0,04, соответственно (р 0,05). В группе ИЛГ ингаляция NO в условиях ОФП приводила к еще более выраженным изменениям вязкости крови.
Применение небиволола у больных с легочной артериальной гипертензией
De Man и соавт. [213] при изучении влияния -АБ бисопролола на ремоделирование правого желудочка у крыс с монокроталин-индуцированной ЛГ показали замедление прогрессирования правожелудочковой недостаточности и частичное восстановление систолической и диастолической функции правого желудочка. Авторы объясняют положительное действие бисопролола на ремоделирование правого желудочка посредством достоверно более выраженного снижения фиброза и воспаления миокарда ПЖ (число клеток воспаления - CD45+ - было существенно ниже в группе бисопролола). Структурно-функциональные изменения сердца в группе ИЛГ в нашей работе были минимальными и не достигали статистически значимых изменений через 6 месяцев лечения небивололом. Вероятно, отсутствие достоверной динамики со стороны правых отделов сердца обусловлено коротким сроком применения небиволола. Целесообразно проведение более длительных наблюдений в рамках рандомизированных клинических исследований для оценки влияния небиволола на функцию правых отделов сердца, толерантность к физически нагрузкам и выживаемость больных с ИЛГ. Особенно интересен был бы эффект -АБ (небиволол, карведилол) у больных с ИЛГ и III – IV функциональным классом сердечной недостаточности, в нашей работе число таких больных было незначительным и изучение влияния небиволола в этой тяжелой категории больных не представлялась возможным. По аналогии с левожелудочковой сердечной недостаточностью, где эффективность применения -АБ растет по мере утяжеления заболевания, при ИЛГ -АБ через блокаду гиперактивации симпато-адреналовой системы могли бы увеличивать выживаемость этой тяжелой категории больных. В группе ЛАГ-ВПС прием небиволола оказывал более значимое положительное влияние на структурно-функциональные параметры как левых, так и правых отделов сердца: через 24 недели в группе вторичной легочной гипертензии статистически значимо уменьшились размеры левого предсердия, КДР и КСР левого желудочка, толщина миокарда МЖП и задней стенки левого желудочка, аорты, толщина миокарда правого желудочка и передне-задний размер правого желудочка. Работ по влиянию -АБ у больных с ЛГ на уровень эндотелина, тромбоксана и простациклина нам найти не удалось. При изучении влияния карведилола [214], пропранолола, метопролола и целипролола [215] на эндотелиальной культуре клеток было выявлено снижение продукции эндотелина-1 (ЭТ-1), при этом подавление продукции ЭТ-1 не восстанавливалось ни после введения нитро-L-аргинин-метилэстеразы, ни после назначения индометацина, что указывает на NO и простациклин-независимые механизмы снижения концентрации ЭТ-1. В нашей работе у больных с ИЛГ прием небиволола не вызвал статистически значимых изменений вазоактивных медиаторов, отмечалась лишь тенденция к снижению уровня эндотелина и тромбоксана, недостоверное увеличение уровня простациклина. Тогда как в группе ЛАГ-ВПС применение небивалола привело к статистически значимому снижению уровня тромбоксана В2 и увеличению уровня 6-кето-простагландина. Отсутствие динамики вазоактивных медиаторов у больных с ИЛГ и положительная динамика в группе ЛАГ-ВПС на фоне приема небовалола, скорее всего, связаны с более высоким уровнем давления в легочной артерии и большим числом пациентов с необратимыми процессами ремоделирования сосудистой стенки в группе ИЛГ по сравнению с группой ЛАГ-ВПС. У больных с ЛАГ-ВПС в нашей работе на фоне приема небивалола через 3 месяца отмечалось статистически значимое повышение уровня метаболитов NO с последующим некоторым их снижением (с 37,97±18,6 до 58,5±32,2 и 49,6±31,2 мкмоль/л, соответственно, p 0,05). Повышение уровня метаболитов NO в группе ЛАГ-ВПС может косвенно говорить о восстановлении функции легочного эндотелия и увеличении продукции NO под воздействием небиволола. В группе ИЛГ отмечалась тенденция к увеличению уровня метаболитов NO, но различия не достигали достоверных значений. Скорее всего, это связано с более выраженной и часто необратимой эндотелиальной дисфункцией у больных с ИЛГ и небольшой длительностью приема небиволола.
Нам не удалось найти работ, в которых бы изучалось влияние бета-блокаторов на вязкость крови у больных с ЛГ. В работе Задионченко В.С. и соавт. [5] было показано достоверное снижение спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией при применении небиволола, при этом вязкость крови значимо не изменялась. В исследованиях in vitro было показано, что небивалол, пропранолол и карведилол ингибируют как АДФ-, так и коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов, хотя эффект небивалола был существенно больше выражен и исчезал после ингибирования eNOS [216]. Более того, небивалол вызывал достоверное снижение среднего объема тромбоцитов и уровня sP-селектина плазмы, приводил к положительной модификации гемостатического и фибринолитического статуса [217, 218], включая снижение уровня фибриногена плазмы, активатора ингибитора-1, гомоцистеина и эндотелина-1 [219]. В нашей работе при назначении небивололав группе ИЛГ статистически значимо не менялся только гематокрит, тогда как показатели вязкости артериальной и венозной кровиснижались, а агрегация эритроцитов значимо увеличивалась. В группе ЛАГ-ВПС гематокрит, вязкость артериальной и венозной крови, агрегация эритроцитов статистически значимо снижались. Таким образом, в нашей работе было выявлено достоверное снижение СДЛА, увеличение уровня метаболитов NO и улучшение реологических свойств крови при ингаляции NO во время ОФП у больных с ЛГ различной этиологии; 2-х недельный курс ингаляционного NO в дозе 20 ppm в течение 4 часов в сутки приводит к статистически значимому увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению давления в легочной артерии, уменьшению размеров полостей сердца, увеличению содержания NO в выдыхаемом воздухе и улучшению реологических свойств крови, увеличению уровня 6-кето-простагландина в группе ЛАГ-ВПС и снижению уровня тромбоксана В2 в группе ЛАГ-ВПС; 24-недельный прием небиволола в суточной дозе 5 мг/сутки у больных с легочной гипертензией различной этиологии приводил к статистически значимому увеличению толерантности к физической нагрузке и снижению СДЛА, изменениям вязкости крови; у больных с ЛАГ-ВПС на фоне лечения небивололом достоверно улучшались структурно-функциональные параметры правых и левых отделов сердца, снижался уровень тромбоксана и увеличивался уровень простагландина и метаболитов NO.
![Артериальная гипертензия и другие факторы кардиоваскулярного риска у лиц с различным статусом потребления алкоголя (клинико-популяционное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4496/184127.png "Артериальная гипертензия и другие факторы кардиоваскулярного риска у лиц с различным статусом потребления алкоголя (клинико-популяционное исследование) [Электронный ресурс] Комарова Наталья Александровна")