Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. АДМА и оксид азота при артериальной гипертонии 15
1.2. Изменение уровней АДМА и метаболитов оксида азота при применении антигипертензивных средств 33
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 45
2.1. Дизайн и методы исследовния 45
2.2. Характеристика пациентов 50
2.3. Статистическая обработка результатов 52
ГЛАВА 3. Взаимосвязи уровней адма и метаболитов оксида азота у пациентов гипертонической болезнью (результаты собственных исследований) 53
ГЛАВА 4. Влияние антигипертензивного лечения на уровень АДМА и метаболитов оксида азота (результаты собственных исследований) 58
4.1. Влияние антигипертенивных средств на уровни АДМА и метаболитов оксида азота 58
4.2. Сравнительный анализ влияния различных антигипертензивных средств на уровни АДМА и МОА 79
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 92
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список использованных источников 105
- АДМА и оксид азота при артериальной гипертонии
- Дизайн и методы исследовния
- Влияние антигипертенивных средств на уровни АДМА и метаболитов оксида азота
- Сравнительный анализ влияния различных антигипертензивных средств на уровни АДМА и МОА
Введение к работе
Артериальная гипертония (АГ) является наиболее распространённым
заболеванием сердечно-сосудистой системы [Шальнова С. А. и соавт., 2006].
АГ характеризуется нарушением функции эндотелия сосудов, что было
показано во многих исследованиях [Landmesser U., Drexler Н., 2007].
Эндотелий представляет собой функциональный барьер между сосудистой
стенкой и циркулирующей кровью, состоящий из одного слоя клеток [Onder
М., Baratcuoglu В., 2006]. Он продуцирует ряд факторов, регулирующих тонус
сосудов, адгезию клеток, тромборезистентность, пролиферацию
гладкомышечных клеток, воспаление стенки сосуда. Таким образом,
эндотелий играет важную роль в гомеостазе [Petty R. G., Pearson J. D., 1989].
Учитывая площадь и вес эндотелия в организме человека, его считают самым
большим эндокринным органом. Работы Furchgott и Zawadzki впервые
продемонстрировали, что фактором, расслабляющим эндотелий, является
оксид азота (ОА) [Furchgott R. F., Zawadzki J. V., 1980]. ОА образуется из L-
аргинина под влиянием эндотелиальной синтазы оксида азота в присутствии
кофактора тетрагидробиоптерина [Forstermann U., Munzel Т., 2006]. Затем
оксид азота проникает к гладкомышечным клеткам сосуда и активирует
гуанилатциклазу, что ведёт к расслаблению клеток и дилатации сосуда.
Асимметричный диметиларгинин (АДМА) является эндогенным
конкурентным антагонистом синтазы оксида азота. Распад примерно 80%
АДМА осуществляется с помощью диметиларгинин диметиламиногидролазы
(ДАДАГ) с образованием цитруллина и диметиламина [Ogawa Т., Kimoto М.,
Sasaoka К., 1989]. Фармакологическое ингибирование активности ДАДАГ на
материале сосудов приводит к постепенной вазоконстрикции, уменьшаемой
введением L-аргинина [MacAllister R. et al., 1996]. Это позволило
предположить, что асимметричный диметиларгинин постоянно образуется в
стенке сосуда и диметиларгинин диметиламиногидролаза препятствует его
накоплению. Концентрация асимметричного диметиларгинина в плазме крови
находится в пределах 0,3-1,4 мкмоль/л [Jacobi J., Tsao P., 2008]. Увеличение
4 уровня АДМА ассоциируется с уменьшением образования оксида азота, что
было показано в эксперименте и в клинических исследованиях [Vallance Р.,
Leiper J., 2004]. У пациентов с хронической почечной недостаточностью был
увеличен уровень асимметричного диметиларгинина, а диализ приводил к
снижению его уровня и улучшению функции эндотелия [Vallance P. et al.,
1992]. Впоследствии между высоким уровнем асимметричного
диметиларгинина и такими сердечно-сосудистыми факторами риска как
возраст, артериальная гипертония, диабет, инсулинорезистентность,
гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергомоцистеинемия были
выявлены взаимосвязи [Miyazaki Н. et al., 1999; Surdacki A. et al., 1999;
Fujiwara N. et al, 2000; Abbasi F. et al, 2001; Stuhlinger M. С et al, 2002; Boger
R. H. et al, 1998; Lundman P. et al, 2001; Stuhlinger M. С et al, 2003].
Важным с практической точки зрения является выяснение эффектов
антигипертензивных средств на уровни асимметричного диметиларгинина
(АДМА) и метаболитов оксида азота (МОА). Наиболее изученными группами
препаратов в этом отношении являются ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Меньше данных по этому вопросу в отношении бета-блокаторов, а имеющиеся факты являются противоречивыми. Отсутствуют данные по воздействию на уровни АДМА комбинации ингибитора АПФ и диуретика, а также агонистов имидазолиновых рецепторов. Всё вышеперечисленное послужило поводом для инициации настоящей работы.
Объект и предмет исследования
Объектом исследования явились 114 человек с 1-2 степенью выраженности артериальной гипертонии в возрасте от 42 до 78 лет (27 мужчин и 87 женщин). Всем исследуемым проводились общеклинические, инструментальные и лабораторные методы исследования. Предмет исследования составили показатели обмена оксида азота -асимметричный диметиларгинин и метаболиты оксида азота
5 (нитраты/нитриты) в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1-2
степеней.
Цель исследования
Оценить влияние антигипертензивных средств на показатели обмена оксида азота у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней. Задачи исследования
1. Определить содержание асимметричного диметиларгинина и
нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1 -2
степеней.
2. Выяснить взаимосвязи уровней асимметричного диметиларгинина и
нитратов/нитритов, а также оценить влияние клинических показателей
(индекс массы тела, систолическое и диастолическое артериальное
давление, частота сердечных сокращений, уровень креатинина) на уровни
асимметричного диметиларгинина и нитратов/нитритов в плазме крови у
больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.
Изучить влияние антигипертензивных средств на концентрацию асимметричного диметиларгинина и нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.
Установить различия в действии изучаемых антигипертензивных средств на содержание асимметричного диметиларгинина и нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1 -2 степеней.
Методы исследования
В работе проводилось общеклиническое обследование, современные инструментальные и лабораторные методы исследования. Концентрация асимметричного диметиларгинина в крови определялась методом иммуноферментного анализа, концентрация метаболитов оксида азота (нитратов/нитритов) в крови - флуорометрическим и колориметрическим методами.
6 Достоверность полученных данных и их научная новизна
Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество экспериментов. Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием современных методов анализа и детально аргументированы. Обработку полученных результатов проводили с помощью программы Excel 7.0 с использованием пакета программ GraphPadlnStat 3.0. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Уилкоксону. Межгрупповое сравнение проводили по методу Манн-Уитни с применением критерия Фишера. Для выявления взаимосвязи между определяемыми показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирмену (г). Результаты представлены в виде M±SD, где М - выборочное среднее, SD - выборочное стандартное отклонение. Различия считались достоверными при р<0,05.
Научная новизна полученных результатов, по мнению автора, состоит в выявлении следующих процессов. Впервые выявлена прямая зависимость уровня асимметричного диметиларгинина от систолического артериального давления, индекса массы тела и обратная зависимость от уровня метаболитов оксида азота. Установлено, что разные классы антигипертензивных средств оказывают разнонаправленное действие на уровни асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота. В исследовании изучено действие на уровни асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота комбинированного антигипертензивного средства, состоящего из ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, а также агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты проведённого исследования позволяют углубить современные представления о дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии. Для всесторонней оценки действия антигипертензивных средств необходимо
7 учитывать их воздействие на функцию эндотелия, оцениваемую по уровням
асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота.
Материалы диссертации могут быть использованы: а) в учебном процессе - в преподавании кардиологии; б) в научной работе - для дальнейшего изучения влияния антигипертензивных средств на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией; в) в практическом здравоохранении - при выборе антигипертензивного препарата необходимо отдавать предпочтение лекарствам, оказывающим благоприятное действие на обмен асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота.
Основные положения, выносимые на защиту
Уровень асимметричного диметиларгинина прямо коррелирует с систолическим артериальным давлением, уровнем креатинина и индексом массы тела, а уровень метаболитов оксида азота отрицательно коррелирует с уровнем систолического артериального давления, уровнем креатинина и асимметричным диметиларгинином.
Эффекты антигипертензивных средств на уровни асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота различаются как по принадлежности к классу препаратов, так и по разнонаправленности действия одного и того же препарата.
Положительным действием на функцию эндотелия, оцениваемую по уровням асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота, обладает комбинированный антигипертензивный препарат, состоящий из ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, а негативным -агонист имидазолиновых рецепторов рилменидин и бета-блокатор метопролол тартрат при их краткосрочном применении.
Личный вклад соискателя
Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объёма и методов исследования,
8 статистическую обработку, анализ и обобщение всех полученных данных.
Самостоятельно проведены забор крови и подготовка сыворотки для
исследования уровней асимметричного диметиларгинина и метаболитов
оксида азота (нитратов/нитритов) к последующему исследованию на
аппаратах Microplate reader М680 и Hitachi MPF-4. Формулирование выводов,
рекомендаций, положений, выносимых на защиту, принадлежат лично автору.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Европейских конгрессах по артериальной гипертензии (Берлин, 2008г., Милан, 2009г.), Российской научно-практической конференции по артериальной гипертонии (Москва, 2008г.), Международном конгрессе по артериальной гипертензии (Санкт-Петербург, 2009г.).
Публикации по теме диссертации
Основные результаты диссертационного исследования отражены в 7 научных работах, в том числе в статье, опубликованной в ведущем рецензируемом научном журнале, рекомендованном Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций - 0,7 у.п.л., в том числе авторское участие - 0,55 у.п.л.
Реализация результатов работы
Результаты диссертационного исследования внедрены в работу клинического госпиталя МСЧ МВД по Республике Татарстан (г. Казань), клинической больницы №2 г. Казани и используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии Казанского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников, содержащего 100 источников, 87 из
9 которых - работы зарубежных авторов. Работа изложена на 117 страницах
машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 40 рисунками.
АДМА и оксид азота при артериальной гипертонии
Артериальная гипертония является самым распространённым заболеванием сердечно-сосудистой системы. По данным всемирного анализа 2005 года АГ является главным сердечно-сосудистым фактором риска, наблюдающегося у 25% взрослого населения [51]. Распространённость АГ в Российской Федерации достигает 39,5% (среди мужчин 37,2% и 40,4% среди женщин) [2].
АГ характеризуется нарушением функции эндотелия периферических, коронарных и почечных сосудов, что было показано во многих исследованиях [60].
Впервые о дисфункции эндотелия при АГ было сообщено в 1990 году [14]. У 18 больных АГ (средний возраст 50,7±10 лет, из них 8 женщин) и 18 нормотензивных лиц (средний возраст 49,9±9,9 года, из них 9 женщин) был изучен ответ сосудов предплечья на введение ацетилхолина (эндотелий-зависимая вазодилатация) и нитропруссида натрия (прямой дилататор гладкой мускулатуры) через 2 недели после отмены антигипертензивных средств. Оба вещества вводились в плечевую артерию в нарастающих дозировках. Ответ кровотока на их введение измерялся методом окклюзионной плетизмографии. Базальный кровоток был одинаковым в обеих группах. Ответ кровотока и сосудистое сопротивление на ацетилхолин были достоверно ниже в группе больных АГ. Максимальный кровоток был 9,1 ±5 мл/мин на 100 мл в группе больных и 20±8 мл/мин на 100 мл в группе контроля (р 0,0002). Однако ответ на нитропруссид натрия достоверно в группах не различался. В связи с тем, что вазодилатирующий эффект ацетилхолина может быть связан с пресинаптической ингибицией высвобождения норадреналина из адренэргических терминалей, то действие ацетилхолина было оценено с помощью фентоламин-индуцированной блокадой альфа-адренорецепторов. Несмотря на это ответ на ацетилхолин у больных АГ оказался достоверно сниженным. Авторы заключили, что у больных АГ эндотелий-зависимая вазодилатация нарушена и этот дефект может играть важную роль в функциональных нарушениях сосудов сопротивления, наблюдающихся у больных АГ.
В последующем появилось большое число работ, посвященных изучению нарушения функции эндотелия у больных АГ. Несколько исследований подтверждают, что дисфункция эндотелия может предшествовать появлению АГ. У потомков лиц, имевших АГ, наблюдалась нарушенная ацетилхолин-стимулированная эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии даже при отсутствии повышенного АД [39]. Более того, нарушение функции эндотелия и снижение транспорта L аргинина было найдено у лиц с АГ в анамнезе в отличие от лиц без такового при равных уровнях АД, что свидетельствует о дисфункции эндотелия, которая может предшествовать развитию АГ [56]. В одном из исследований был идентифицирован новый функциональный полиморфизм транспортёра L-аргинина, который встречался в 2 раза чаще у лиц с АГ, чем без неё. Этот факт подтверждает концепцию о том, что нарушенная продукция ОА в эндотелии может предшествовать развитию АГ [54]. Асимметричный диметиларгинин (АДМА) является эндогенным конкурентным антагонистом синтазы ОА. К другим эндогенным аналогам L-аргинина относятся N-монометиларгинин (NMMA) и симметричный диметиларгинин (SDMA) [55]. Пока неясно, каков вклад АДМА и НММА в регуляцию синтазы ОА. Наибольшее количество опубликованных работ посвящено АДМА, поскольку его концентрация превышает концентрацию НММА в крови в пять раз [82, 53]. Распад примерно 80% АДМА осуществляется с помощью ДА ДАТ с образованием цитруллина и диметиламина [72]. Фармакологическое ингибирование активности ДАДАГ на материале сосудов приводило к постепенной вазоконстрикции, уменьшаемой введением L-аргинина [86]. Это позволило предположить, что АДМА постоянно образуется в стенке сосуда и ДАДАГ препятствует его накоплению. Концентрация АДМА в плазме крови находится в пределах 0,3-1,4 мкмоль/л [58]. Дисфункция эндотелия может способствовать макрососудистым осложнениям АГ, таким как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, поскольку эндотелий не только регулирует тонус и структуру сосудов, но также имеет антивоспалительный и антитромботический эффекты, частично реализуемые эндотелиальным ОА [61]. В поддержку данной концепции имеется работа [81], в которой было выявлено, что нарушенная эндотелий-зависимая вазодилатация предплечья была связана с развитием сердечно-сосудистых событий в группе пациентов с АГ высокого риска. Эндотелий представляет собой функциональный барьер между сосудистой стенкой и циркулирующей кровью, состоящий из одного слоя клеток [74]. Он продуцирует ряд факторов, регулирующих тонус сосудов, адгезию клеток, тромборезистентность, пролиферацию гладкомышечных клеток, воспаление стенки сосуда. Особо важную роль играет эндотелий в регуляции тонуса сосудов. Сосудорасширяющее действие ОА связано с активацией гуанилатциклазы и с накоплением цГМФ, что приводит в конечном итоге к вазодилатации [17]. Данная вазомоторная функция играет основную роль в доставке кислорода к тканям и в последующем ремоделировании как перфузируемых органов, так и самой сосудистой стенки [91].
Дизайн и методы исследовния
Диагноз гипертонической болезни устанавливался на основании критериев ВОЗ/МОГ (2003) и ВНОК (2004) методом исключения вторичных (симптоматических) артериальных гипертоний.
Критерии включения больных в данное исследование были следующими: Подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Возраст: от 40 лет (включительно). Пол: мужчины и женщины. Для женщин детородного возраста - эффективная контрацепция (исключение - гормональная контрацепция). Эссенциальная гипертония: 1 и 2 степеней: ДАД = 90-108 мм рт.ст. и САД = 140-178 мм рт.ст. без приема антигипертензивных препаратов. Изолированная систолическая АГ: САД = 140-180; ДАД 90 мм рт.ст. без приема препаратов. Индекс массы тела 30 кг/м . Отсутствие вторичной артериальной гипертонии. Отсутствие противопоказаний для назначения бета-адреноблокаторов (отсутствие синусовой брадикардии, артериальной гипотонии, СА или АВ блокад сердца, бронхоспазмов или бронхиальной астмы, гиперчувствительности к ББ, перемежающейся хромоты), отсутствие противопоказаний для назначения ингибиторов АПФ (отсутствие беременности, двусторонних стенозов почечных артерий, непереносимости ингибиторов АПФ), отсутствие противопоказаний для назначения диуретиков (отсутствие беременности, острого нарушения мозгового кровообращения, выраженных нарушений функции почек и/или печени, отсутствие тяжелой формы сахарного диабета или подагры, непереносимости диуретиков), отсутствие противопоказаний для назначения агонистов имидазолиновых рецепторов (отсутствие беременности, выраженной депрессии, тяжелой почечной недостаточности, отсутствие повышенной чувствительности к препарату), отсутствие противопоказаний для назначения блокаторов рецепторов ангиотензина 2 (отсутствие беременности, возраст до 18 лет, гиперчувствительность к БРА 2, с осторожностью при ХПН, гиперкалиемии). Критерии исключения из исследования были следующими: Возраст менее 40 лет. Отказ больного подписать информированное согласие на участие в исследовании. Аллергические реакции, нежелательные явления, возникавшие на фоне приёма ингибиторов АПФ, БРА, ББ, АИР, диуретиков. Участие пациента в другом исследовании в настоящее время. Недостаточность кровообращения ФК 2 и более по NYHA. ИБС: стенокардия напряжения II функционального класса и более. Острый инфаркт миокарда или перенесенный инфаркт миокарда, Нарушение мозгового кровообращения в анамнезе. Паренхиматозные заболевания почек. Симптоматическая артериальная гипертония или тяжелая ГБ. Почечная недостаточность: креатинин 160 мкмоль/л. Печеночная недостаточность: превышение нормального уровня трансаминаз в 3 раза и более. Сахарный диабет I типа; сахарный диабет II типа, инсулинзависимая форма течения или декомпенсация СД II типа на фоне приёма гипогликемических препаратов (глюкоза 8,5 ммоль/л). Любые нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии; АВ блокады II или III степени; брадикардия 50 и менее ударов в минуту; синоатриальная блокада. Дыхательная недостаточность. Регулярное использование нестероидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов. Неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста, беременность и период лактации. Алкоголизм и наркомания. Онкологические заболевания в анамнезе. Применялись следующие методы исследования. Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включавшее сбор анамнеза, измерение артериального давления по методу Н.С. Короткова, подсчет частоты сердечных сокращений, определение индекса массы тела (ИМТ) по формуле: вес в кг/рост м2. Всем больным проводилось эхокардиографическое, а также электрокардиографическое обследование в 12-ти общепринятых отведениях для оценки ритма сердца, наличия признаков гипертрофии миокарда. По дочитывались интервалы PQ, RR, QT, QRS.
Влияние антигипертенивных средств на уровни АДМА и метаболитов оксида азота
Функция эндотелия существенно нарушается при АГ [60]. Имеются убедительные доказательства связи нарушенной функции эндотелия и концентрации АДМА [99, 98, 31]. В связи с этим одним из методов изучения функции эндотелия является определение в крови показателей обмена оксида азота - уровня конкурентной синтазы оксида азота асимметричного диметиларгинина и метаболитов оксида азота. В нашем исследовании было проведено изучение таких показателей обмена оксида азота как АДМА и МОА у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней. В исследование было включено 114 человек. Уровни АДМА и МОА определялись до и после 14-ти дневного лечения ингибитором АПФ зофеноприлом, комбинированным антигипертензивным препаратом, состоящим из ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, бета блокатором метопрололом, агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином, блокатором рецепторов ангиотензина 2 ирбесартаном. Были изучены корреляционные связи уровней АДМА с рядом показателей. Достоверные положительные корреляции уровня АДМА были выявлены с ИМТ, САД, уровнем креатинина. Между уровнем АДМА и уровнем МОА была обнаружена достоверная отрицательная связь. Эти данные свидетельствуют о том, что с увеличением уровня САД уровень АДМА увеличивается. Также с увеличением уровня креатинина (ухудшением функции почек) уровень АДМА возрастает. Средний уровень креатинина в нашем исследовании был 78,7±13.3 мкмоль/л (от 35 до 105), то есть функция почек у больных не была нарушена и она не повлияла на дальнейшие изучаемые показатели. Следует отметить, что первая работа по значимости АДМА была проведена у больных с почечной недостаточностью. Проведение гемодиализа у этих больных снижало уровень АДМА и улучшало функцию эндотелия [15]. Нами было установлено, что между ЧСС и уровнем АДМА имеется положительная корреляция. В настоящее время ЧСС как фактору риска придаётся большое значение. Роль ЧСС в прогнозе сердечно-сосудистых больных изучается давно. В работе [67] была изучена связь между ЧСС покоя и общей смертностью, сердечно-сосудистой смертностью и смертностью от онкологических заболеваний. В исследование было включено 1827 мужчин и 2929 женщин в возрасте от 40 до 80 лет. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 12 лет. После коррекции по уровню холестерина, ИМТ, систолическому АД, курению и наличию сахарного диабета отношение рисков общей смертности было равно 1,7 у мужчин и 1,4 у женщин при увеличении ЧСС на 20 в минуту. Для сердечно-сосудистой смертности отношение рисков также составило 1,7 для мужчин и 1,3 для женщин. Было сделано заключение, что ЧСС покоя является предиктором смертности, независимо от основных сердечно-сосудистых факторов риска. С точки зрения функции эндотелия мы можем также это подтвердить, так как увеличение ЧСС сопровождается нарушением обмена ОА, проявляющееся увеличением образования АДМА. Нами было установлено, что с увеличением ИМТ уровень АДМА увеличивается. Однако, в наше исследование были включены больные с ИМТ в среднем равным 28,1±3,4 кг/м (от 20 до 38 кг/м ). Большинство больных не имели призакнов ожирения, что не повлияло значительно на уровни АДМА. Нами было установлено, что при увеличении уровня АДМА уровень МОА снижается и наоборот. Это соответствует тому, что снижение образования ОА сопровождается увеличением уровня АДМА и наоборот. Достоверные отрицательные корреляции уровня МОА были выявлены с САД, уровнем креатинина и уровнем АДМА. По нашему мнению, эти данные говорят о том, что с повышением САД количество метаболитов оксида азота уменьшается. С увеличением креатинина (с ухудшением функции почек) количество метаболитов оксида азота также уменьшается. В другой части своей работы мы оценивали влияние антигипертензивных средств на уровни АДМА и МОА. Средние суточные дозировки препаратов составили: ингибитора АПФ зофеноприла 10 мг; блокатора рецепторов ангиотензина 2 ирбесартана - 150 мг без изменения дозировки в течение 2 недель; комбинированного антигипертензивного препарата 2 таблетки (4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида в сутки); бета-блокатора метопролола тартрата - 36,25 мг; агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина в течение всех 14 дней лечения была неизменной — 1 мг. Уровни АДМА и МОА определялись до и через 14 дней лечения.
Сравнительный анализ влияния различных антигипертензивных средств на уровни АДМА и МОА
Данных по влиянию комбинированного антигипертензивного препарата, состоящего из ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, на уровни АДМА и МОА у больных АГ мы не нашли. Влияние данного препарата на уровни АДМА и МОА проводилось у 21 больного. Хотя по нашим данным данный препарат не привёл к достоверному влиянию на уровень АДМА, нами выявлен его положительный эффект на обмен оксида азота у больных АГ 1-2 степеней в виде увеличения уровня МОА. Достоверное и существенное увеличение уровня МОА под влиянием комбинированного препарата (на 43,6%) у большей части больных в определённой степени возможно объяснить его более выраженным гипотензивным действием (снижение САД на 26,1%, снижение ДАД на 15,8%). Недавно были представлены результаты крупного исследования с применением периндоприла + индапамид ADVANCE [16]. В этом исследовании, включавшем 11140 больных сахарным диабетом, применение периндоприла + индапамида-форте привело к достоверному снижению риска смерти от всех причин на 14%, достоверному уменьшению числа случаев смерти от сердечно-сосудистых причин на 18% и снижению относительного риска развития главных макро - и микрососудистых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) на 9%. Причем эффект лечения (снижение риска развития макро - и микрососудистых осложнений) не зависел от исходного уровня АД, наличия или отсутствия АГ в анамнезе, возраста, пола больных и уровня гликированного гемоглобина. Учитывая наши данные, можно предположить, что позитивные результаты этого исследования связаны, в том числе, и с благоприятным воздействием периндоприла + индапамида на уровни МОА, т.е. улучшением функции эндотелия.
Мы не нашли опубликованных работ по влиянию бета-блокаторов на уровень АДМА. В нашем исследовании применение метопролола тартрата привело к разнонаправленному действию на уровень АДМА: у 33,3% больных уровень АДМА снизился на 31,5%, но у большей части больных (66,7%) он повысился на 19,9%.
По влиянию бета-блокаторов на уровень МОА имеются противоречивые данные. Так, по представленным данным [7] бета-адреноблокатор небиволол увеличивал уровень МОА у больных АГ, что подтверждалось увеличением уровня синтазы оксида азота в культуре клеток. Хотя в этой же работе показано, что другой бета-блокатор (метопролол) вызывал совершенно противоположный эффект - снижал уровень МОА. По нашим данным метопролол достоверно повысил уровень МОА у 58,3% больных на 19,9%.
Опубликованных работ по влиянию агонистов имидазолиновых рецепторов на уровни АДМА и МОА мы также не нашли. В нашем исследовании рилменидин не вызвал достоверного изменения уровня АДМА. Однако у 50% больных он достоверно снизил уровень МОА в 3,1 раза. При этом гипотензивная эффективность рилменидина была достаточно высокой: он снизил САД на 18,4%, а ДАД - на 8,1%. Учитывая, что между уровнем САД и МОА имеется отрицательная корреляционная связь, то с точки зрения воздействия на функцию эндотелия, оцениваемую по уровню метаболитов оксида азота, рилменидин действует отрицательно. В качестве гипотезы и исходя из механизма действия данного препарата можно предположить, что рилменидин, снижая активность симпатической нервной системы, вызывает уменьшение образования ОА.
В отношении действия БРА на уровни МОА нами были получены противоположные эффекты: у 40% больных ирбесартан снизил уровень МОА в 2,38 раза, а у остальных 60% больных он его увеличил на 64,8%. При этом гипотензивная эффективность ирбесартана была также достаточно высокой -снижение САД на 15,8% и снижение ДАД на 11,2%. Отдельный анализ был проведён в подгруппах больных, у которых было достигнуто целевое САД 140 мм рт. ст. и менее. Здесь были получены следующие данные. Максимальное снижение САД оказалось в группе комбинированного антигипертензивного препарата периндоприл + индапамид - на 28,5%. При этом целевого АД достигли 85,7% больных. Такое снижение САД привело к достоверному увеличению уровня МОА на 29,8% - максимальное из всех изучаемых препаратов. Вторым по антигипертензивному эффекту оказался блокатор рецепторов ангиотензина 2 ирбесартан (снижение САД на 23,3%). Целевого САД при этом достигли 55% больных. Несмотря на выраженный гипотензивный эффект существенного влияния ирбесартана на показатели МОА выявлено не было. Близкий по антигипертензивной эффективности к ирбесартану оказался агонист имидазолиновых рецепторов рилменидин. САД снизилось на нём на 22,9%. Целевого САД при этом достигли 62,5%. Однако это не привело к достоверному влиянию на уровни АДМА и МОА, хотя последний и повысился на 20,3%. При применении зофеноприла САД снизилось на 18,9%. Целевого САД достигло 86,5% больных. Такое снижение САД сопровождалось достоверным повышением уровня АДМА на 8%.
![Эндокринно-метаболические механизмы влияния тиреоидной патологии на течение артериальной гипертонии [Электронный ресурс]](/i/i/4385/184935.png "Эндокринно-метаболические механизмы влияния тиреоидной патологии на течение артериальной гипертонии [Электронный ресурс] Петренко Оксана Вениаминовна")