Введение к работе
Актуальность исследования Артериальные, венозные тромбозы и тромбоэмболический синдром в клинике внутренних болезней рассматриваются как основная причина смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран мира (Rosendaal F.R., 2001; Баркаган З.С., 2002). Риск тромбоэмболических осложнений среди пациентов флеботромбозами составляет около 50%, что приобретает особую актуальность в связи с возможностью развития хронической постэмболической легочной гипертензии (ХПЛГ), в 4 -10% случаев являющейся причиной хронического легочного сердца. (Савельев B.C., 2001). Известно, что в клинике внутренних болезней наиболее частым фактором риска тромбозов у пожилых являются онкотромбозы и нарушения гемодинамики, тогда как у больных молодого и среднего возраста приобретают значимость другие факторы риска, изучение которых явилось предпосылкой для введения понятия «гематогенной тромбофилии», в основе которого лежат приобретенные и генетически обусловленные нарушения в различных звеньях гемостаза (Баркаган З.С., 1996; Момот А.П., 2002). Важнейшими из наследственных факторов развития венозных тромбозов считают генетически обусловленную резистентность V фактора свертывания к активированному протеину С (АПС), вследствие мутации G1691A в гене V фактора (V Leiden), а также мутацию G20210A в гене протромбина, мутацию С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) (Dahlaback В., 1997; Баркаган З.С., 2002). Данные о распространенности указанных мутаций в здоровой популяции различных регионов и стран мира, а также их роли в развитии флеботромбозов противоречивы. Остается неясным вклад мутации в гене МТГФР в развитие флеботромбозов. Многими исследователями подчеркивается патогенетическое значение VIII фактора свертывания и фактора фон Виллебранда (vWF) в развитии венозных тромбозов (Бокарев И.Н., 2001; Nilsson Т.К., 1991), тогда как ранее повышение показателей активности этих факторов рассматривали только как маркер эндотелиального повреждения артериальной стенки.
Параллельно исследованию генетических маркеров тромбофилии научный поиск направлен на уточнение вклада антифосфолипидного синдрома (АФС) в развитие тромбоваскулярной патологии. Согласно предварительным диагностическим критериям АФС (VIII Международной конференции по АФС, 1999), венозный тромбоз является ведущим клиническим критерием данной аутоиммунной формы тромбофилии, истинная распространенность которой в клинике внутренних болезней остается неуточненной (Wilson W.A., 1999; Решетняк Т.Д., 2002; Насонов Е.Л., 2004).
Таким образом, проблема тромбозов и их тромбоэмболических осложнений является одной из важнейших в клинике внутренних болезней. Немаловажным аспектом является уточнение особенностей клинической картины при различных формах гематогенной тромбофилии, что обусловлено необходимостью совершенствования алгоритма скрининга тромбофилии в клинике внутренних болезней и подходов к профилактике и лечению. Вышеупомянутые проблемы, касающиеся распространенности, клинических особенностей и влияния различных вариантов гематогенной тромбофилии на частоту возникновения флеботромбозов и ТЭЛА в популяции больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами в центральной части России, явились основанием для проведения настоящей работы. Цель работы
Совершенствование нозологической диагностики и уточнение характера гематогенной тромбофилии при венозных тромбозах у лиц молодого и среднего возраста в клинике внутренних болезней. Задачи исследования:
1. Оценить частоту встречаемости АФС (первичного и вторичного) при венозных тромбозах у пациентов молодого и среднего возраста.
2. Уточнить клинические особенности проявлений АФС при наличии венозных тромбозов в подгруппах больных женского и мужского пола.
3. Определить наличие и изучить клинические особенности генетически обусловленной тромбофилии при флеботромбозах с помощью выявления мутации G20210A в гене протромбина, мутации С677Т в гене МТГФР, мутации Leiden в гене V фактора и определения уровня гомоцистеина в плазме крови.
4. Изучить особенности клинической картины АФС при нарушениях гемостаза в сочетании с генетически обусловленными формами тромбофилии у обследованной группы больных.
5. Оценить вклад сосудистого компонента гиперкоагуляции при тромбоваскулярной болезни с преимущественным поражением венозной системы по данным определения уровня VIII фактора и фактора фон Виллебранда в обследуемой группе больных.
6. Изучить клинико-инструментальные показатели ХПЛГ у больных с аутоиммунными и генетическими формами гематогенной тромбофилии, осложненной ТЭЛА.
Научнаяновизнаисследования
Впервые в клинике внутренних болезней с помощью клинико-инструментальных, а также иммунологических и генетических методов исследования проведено комплексное изучение наиболее распространенных форм гематогенной тромбофилии у больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами.
Наследственные факторы тромбофилии, в т.ч. мультигенные формы, отмечены у 66% больных венозными тромбозами; показано достоверное (р 0,05) нарастание случаев ТЭЛА у больных «носителей» мутации С677Т в гене МТГФР.
Аутоиммунная форма тромбофилии (АФС) выявлена у 20,6% больных венозными тромбозами. Уточнена клиническая картина АФС в сочетании с генетическими маркерами тромбофилии. Изучение реологических свойств крови выявило достоверное повышение показателей вязкости плазмы у больных АФС. Обнаруженное у большинства обследованных больных (66,7%) повышение показателей активности VIII фактора и/или фактора фон Виллебранда может свидетельствовать об участии венозной сосудистой стенки в развитии тромбозов, тромбофилических состояний, что требует дальнейших научных исследований.
Практическая значимость работы
Показано, что при скрининговом обследовании больных с венозными тромбозами, необходимо, в первую очередь, исключать аутоиммунную и наследственно обусловленную (мутации V Leiden и G20210A в гене протромбина) формы тромбофилии. Показано, что диагностический поиск АФС в клинике внутренних болезней должен проводиться у лиц молодого и среднего возраста, особенно мужского пола, с развитием венозных тромбозов в отсутствие известных приобретенных факторов риска тромбозов. У больных с АФС показан высокий риск рецидивирующего течения ТЭЛА, особенно при наличии ВА. При изучении наследственных факторов тромбофилии выявлена высокая частота развития ТЭЛА при наличии мутации С677Т в гене МТГФР, что необходимо учитывать при ведении больных. Показано,, что у больных венозными тромбозами, осложненными ТЭЛА, в 29,6% развивается ХПЛГ. Анализ клинико-инструментальных признаков ХПЛГ продемонстрировал большую значимость функционального класса (ФК) тяжести течения, чем уровня систолического давления в легочной артерии (СДЛА).
Положения, выносимые на защиту.
1. Уточнена структура венозных тромбозов у больных молодого и среднего возраста. Наиболее часто диагностирована генетически обусловленная тромбофилия (66%) и АФС (20,6%).
2. Маркерами генетической тромбофилии явились мутация V Leiden и G20210A в гене протромбина, достоверно чаще (в 19,6% и 7,2% случаев) обнаруженные у больных с венозными тромбозами, чем в контрольной группе (3,6% и 0% соответственно). Мутация С677Т в гене МТГФР не влияет на частоту возникновения венозных тромбозов, однако, является прогностически неблагоприятным фактором для развития ТЭЛА.
3. Особенностью АФС у больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами, доминирующими в клинической картине, явился первичный характер АФС (18,6% больных), тогда как вторичный АФС выявлен только в 2% случаев. Первичный АФС диагностирован у мужчин в 2,4 раза чаще, чем у женщин.
4. Уточнены особенности тромбоваскулярной патологии при АФС: 1) отсутствие известных приобретенных факторов риска тромбозов; 2) рецидивирующее течение ТЭЛА; 3) наличие маркера нарушений реологических нарушений, которым явился показатель вязкости плазмы.
5. Сочетанные формы гематогенной тромбофилии (аутоиммунная + генетически обусловленная формы) выявлены у 14,4% больных. Установлено, что ТЭЛА достоверно чаще (р 0,05) осложняет течение флеботромбозов у больных данной подгруппы, чем при АФС с отсутствием генетических маркеров тромбофилии.
6. У 29,6% больных, перенесших ТЭЛА, течение заболевания осложнилось развитием ХПЛГ. Наиболее важным показателем, отражающим динамическое течение легочной гипертензии, явился ФК тяжести ХПЛГ.
Публикации и внедрение результатов работы.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 4 в центральной печати. Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе терапевтических, хирургических отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №55.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на: 1. Третьем Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004), 2. Конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004). 3. Апробация диссертации состоялась на научно - практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. АН. Нестерова ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета совместно с Московским городским ревматологическим центром, терапевтическими отделениями ГКБ №1 (Москва, март 2004).
