Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. современные представления о диагностике и лечении больных язвенным колитом . 12
1.1. Краткая историческая справка 12
1.2. Распространенность язвенного колита 13
1.3. Современные представления об этиологии и патогенезе язвенного колита 14
1.3.1.Значение инфекции в этиопатогенезе язвенного колита 15
1.3.2. Значение антиоксидантной системы в патогенезе язвенного колита 16
1.3.3. Значение генетической предрасположенности в патогенезе язвенного колита 15
1.3.4. Патогенетическое значение изменения иммунного статуса у больных язвенным колитом 16
1.4. Современная классификация язвенного колита 19
1.5. Современные представления о клинико- патоморфологических формах язвенного колита 20
1.5.1. Патоморфологические изменения при язвенном колите 20
1.5.2. Клиническая симптоматика язвенного колита 22
1.6.Осложнения и внекишечные проявления язвенного колита 25
1.6.1.Местные осложнения язвенного колита 25
1.6.2.Внекишечные проявления язвенного колита 26
1.6.3.Язвенный колит и рак 28
1.7. Диагностика и оценка активности язвенного колита 29
1.8. Современная тактика лечения больных язвенным колитом 31
1.8.1. Фармакотерапия больных язвенным колитом 32
1.8.2. Хирургическое лечение больных язвенным колитом 41
1.9. Прогноз приязненном колите А1
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 44
2.1. Клиническая характеристика больных 44
2.2. Методы исследования 52
2.2.1. Традиционные методы исследования 52
2.2.2. Методика оценки выраженности клинических, лабораторных и эндоскопических симптомов язвенного колита 54
2.2.3. Методика оценки гистологических характеристик 58
2.2.4. Статистические методы исследования 64
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 68
3.1. Разработка новых подходов к методике оценки активности язвенного колита 68
3.2. Рандомизация пациентов на группы лечения 76
3.3. Сравнительная оценка эффективности различных схем лечения в индукции ремиссии язвенного колита 79
3.3.1. Оценка эффективности терапии месалазином в стандртных дозах 79
3.3.2. Оценка эффективности терапии повышеными дозами месалазина 84
3.3.3. Оценка эффективности сочетанной терапии месалазином и реафероном 89
3.3.4. Оценка эффективности сочетанной терапии месалазином и натрия дезоксирибонуклеатом 94
ГЛАВА 4. Сравнительная оценка эффективности изучаемых схем в поддержании ремиссии язвенного колита 100
4.1. Эффективность терапии месалазином в стандартных дозах 100
4.2. Эффективность терапии месалазшюм в повышенных дозах.. 102
4.3. Эффективность терапии месалазином и реафероном 104
4.4. Эффективность терапии месалазином и натрия дезоксирибону-клеатом 106
ГЛАВА 5. Сравнительный анализ эффективности изучаемых схем по критериям доказательной медицины 109
5.1. Сравнение эффективности исследуемых схем в индукции ремиссии язвенного колита 110
5.2. Сравнение эффективности исследуемых схем в консолидации ремиссии язвенного колита 115
ГЛАВА 6: Обсуждение результатов исследования 120
6. Выводы 141
7. Практические рекомендации 143
8. Список литературы 144
- Патогенетическое значение изменения иммунного статуса у больных язвенным колитом
- Методика оценки выраженности клинических, лабораторных и эндоскопических симптомов язвенного колита
- Разработка новых подходов к методике оценки активности язвенного колита
- Сравнение эффективности исследуемых схем в индукции ремиссии язвенного колита
Введение к работе
Актуальность проблемы. Неспецифический язвенный колит представляет собой одну из наиболее сложных и не решенных проблем современной гастроэнтерологии. По уровню заболеваемости язвенный колит уступает многим другим гастроэнтерологическим заболеваниям, но по тяжести течения, частоте осложнений и летальности он занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта [Шульц Х.И., 1995, Юхвидова Ж. М., 1997, Balger К., 1996] Постоянный интерес к проблеме язвенного колита обусловлен тем, что несмотря на многолетнюю историю его изучения, этиология и патогенез заболевания остаются до конца не выясненными, а схемы терапии нуждаются в совершенствовании [Балбайтис Ю.В., 1986, Голофеевский В.Ю., 1999, Логинов А.С., 2000, Adler G., 1997]. За последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты язвенного колита и прогнозируется «эпидемия» этого заболевания в Восточной Европе, в том числе и в России. По данным Е.А. Белоусовой эпидемиологические показатели язвенного колита в России отличаются от показателей в других странах негативными тенденциями: преобладанием тяжелых и осложненных форм с высокой летальностью [Белоусова Е.А. с соавт., 2003].
Многообразие клинических форм язвенного колита усложняет диагностику заболевания и оценку активности процесса в фазе его обострения, тогда как последняя во многом определяет успешность проводимой терапии. При этом в условиях неадекватно проводимого лечения повышается вероятность осложнений, инвалидизация пациентов трудоспособного возраста и возрастает количество летальных исходов [Бурмистрова А.Л., 1994, Левитан М.Х., 1982, Morson B.C., 1972]. До настоящего времени не существует общепринятых критериев оценки активности язвенного колита [Масевич Ц.Г., 2001, Першко A.M., 2003, Becken W.L., 1982]. Большинство предлагаемых способов не лишены недостатков, главными из которых
следует признать отсутствие комплексного учета клинико-лабораторных, эндоскопических и гистологических данных при определении тяжести текущего обострения заболевания [Герасимова А.В., 2003, Jarnerof G., 1987]. Поэтому до настоящего времени не прекращаются попытки совершенствования методик, улучшающих качество диагностики язвенного колита и позволяющих повысить эффективность его терапии [Герасимова А.В., Голофеевский В.Ю., 2003].
Публикации, посвященные различным аспектам терапии язвенного колита, многочисленны. Наличие большого числа предлагаемых схем лечения в значительной степени свидетельствует о неудовлетворенности исследователей достигнутыми результатами. Даже наиболее современные методы терапии язвенного колита нередко дают неудовлетворительные результаты. Это заставляет исследователей вновь и вновь возвращаться к поиску схем лечения, позволяющих повысить эффективность терапии, уменьшить вероятность побочных эффектов и увеличить продолжительность ремиссии заболевания [Шифрин О.С, 2001, Румянцев В.Г., 2002, Brattsand R., 1990, Gordon F.H., 2002].
В последние два десятилетия при лечении различных внутренних, в том числе гастроэнтерологических, заболеваний стали изучаться эффекты ряда иммуномодулирующих препаратов [Логинов А.С, 1991; Вайнберг Ю.П., 1993]. Поэтому, с учетом того, что доказана важнейшая роль иммунологических нарушений в патогенезе язвенного колита, применение иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении заболевания является перспективным [Ивашкин В.Т., 1988, Ткаченко Е.И., 2000, Baert F., 1995]. Препараты дезоксирибонуклеиновой кислоты в этом отношении наименее изучены, хотя в литературе широко представлены данные об их успешном применении при иммунодефицитных состояниях, при «терапевтических» инфекциях, в онкологической, эндокринологической и дерматологической практике. Однако возможность и эффективность использова-
ния препаратов ДНК в комплексной терапии больных с воспалительными заболеваниями кишечника практически неизвестна.
Еще одной проблемой лечения язвенного колита является то, что для объективизации эффективности терапии целесообразно проведение сравнительного анализа различных схем терапии с использованием меюдов медицины, основанной на доказательствах или, иначе, доказательной медицины [Іілавинский С.Л., 2000J. Принципы доказательной медицины в оценке эффективности лечения язвенного колита используются, в основном, в работах зарубежных авторов, но в отечественной литературе представлены в единичных исследованиях [Масевич Ц.Г., 2001, ArberN. et al., 1995, Danielsson A. et al, 1987].
Таким образом, высокая социальная значимость проблемы язвенного колита, отсутствие стандартов диагностики заболевания, необходимость индивидуализации лечения, важность дальнейшего поиска оптимальных, научно обоснованных, лечебных подходов к терапии язвенного колита делают проведение данного исследования актуальным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Осуществить сравнительный анализ новых возможностей фармакотерапии неспецифического язвенного колита и усовершенствовать методику оценки его активности в периоде рецидива заболевания и в динамике его течения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Г. Усовершенствовать систему балльной оценки клинико-лабораторной и морфологической картины слизистой оболочки толстой кишки у больных язвенным колитом средней тяжести с учетом коэффициента значимости каждого признака.
Оценить эффективность терапии 5-АСК в стандартных и повышенных дозах на индукцию и поддержание ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести.
Оценить эффективность сочетанной терапии натрия дезокснрпбонуклеата и 5-АСК в индукции и поддержании ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести.
Оценить эффективность сочетанной терапии реафероном и 5-АСК в индукции и поддержании ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести.
5. ПрОВеСТИ Сравнительную Оценку Эффективности Предложенных СХЄіМ
лечения больных язвенным колитом с обострением средней тяжести с применением критериев медицины, основанной на доказательствах.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые на основании комплексной оценки показана неоднородность морфологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки у пациентов со среднетяжелой формой обострения неспецифического язвенного колита. Впервые, с учетом коэффициента значимости, проведена балльная оценка гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки, что позволило объективно уточнить фазу текущего обострения язвенного колита и оптимизировать сроки лечения пациента. Установлено, что использование повышенных доз препаратов 5-АСК позволяет существенно повысить эффективность лечения обострения язвенного колита. Впервые продемонстрировано, что введение в комплексную терапию им-муномодулирующего препарата натрия дезоксирибонуклеата» ускоряет наступление ремиссии заболевания. Установлено, что применение реафе-рона в комплексной терапии обострения язвенного колита удлиняет фазу ремиссии заболевания. Впервые показана возможность индивидуализации терапии язвенного колита путем выбора различных схем лечения, что позволяет учесть особенности течения заболевания у каждого пациента.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Создан новый подход к терапии язвенного колита средней тяжести с учетом морфологических изменений в слизистой оболочке толстой кишки. Полученные результаты позволяют рекомендовать использование балльной оценки гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки (модифицированный индекс Масевича) в диагностике язвенного колита, оптимизировать сроки лечения пациентов с обострением заболевания. Для индукции ремиссии язвенного колита у части пациентов с обострением заболевания рекомендуется применение комплексной терапии с использованием «Дерината» При среднетяжелых вариантах обострения язвенного колита оправдано кратковременное (до 5-7 дней) назначение повышенных доз препаратов 5-АСК. Удлинение фазы ремиссии при лечении среднетяжелой формы колита может быть достигнуто при включении в комплексную терапию заболевания препаратов интерферона.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
У пациентов с язвенным колитом введение балльной оценки гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки (с учетом коэффициента значимости) позволяет более объективно оценивать фазы заболевания и осуществлять выбор адекватной по интенсивности и продолжительности терапии.
Схема терапии, включающая кратковременный (5-7 дней) курс терапии препаратами 5-АСК в повышенных суточных дозах (до 8,0 г) и дальнейший курс терапии в стандартных дозах, является безопасной, позволяет повысить эффективность лечения язвенного колита в фазе обострения средней тяжести и ускорить достижение ремиссии.
При обострении язвенного колита средней тяжести дополнение базисной терапии «Деринатом» позволяет более активно индуцировать ре-
миссию заболевания, а рекомбинантный альфа-интерферон (реаферон), используемый также в сочетании с базисными препаратами, позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечения.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения работы обсуждались на заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно- практического общества терапевтов им. СП. Боткина и на заседании эндоскопической секции Санкт-Петербургского хирургического общества им. Н.И. Пирогова [2004]. Материалы исследования были доложены на 6-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004», научно-практической конференции Ленинградского областного эндоскопического общества [2004].
РЕАЛИЗАЦИЯ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Полученные результаты используются в клинической и учебной работе кафедры общей терапии № 2 Военно-медицинской академии, в работе гастроэнтерологических отделений 442 Окружного военно-клинического госпиталя им. З.П. Соловьева, в работе гастроэнтерологического и эндоскопического отделений Городского диагностического центра № 1 Санкт-Петербурга.
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 20 таблицами. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель включает 230 источников, из которых 101 отечественных и 129 зарубежных авторов.
Патогенетическое значение изменения иммунного статуса у больных язвенным колитом
До настоящего времени этиология язвенного колита остаются не известной, а патогенез до конца не изучен [5, 34, 203]. Предлагались различные теории: инфекционная, ферментативная, алиментарная, аллергическая, неврогенная и др. [222, 229, 230], хотя часть из них имеет лишь исторический интерес. В настоящее время активно изучаются иммунологические нарушения при язвенном колите [30, 66, 127, 138], генетические аспекты [35, 63, 95, 106, 215], роль пищевой аллергии [32, 94] и стрессовых ситуаций [46, 48]. Определенную роль в патогенезе язвенного колита играет сосудистый фактор, приводящий к гипоксии стенки толстой кишки [196], как условие, способствующие развитию язвенного колита, изучается роль чрезмерных нервно-психических (стрессовых) нагрузок [46, 57, 99, 222].
На протяжении длительного времени язвенный колит относили к группе инфекционных колитов. Однако попытки выделить специфического возбудителя и доказать инфекционную природу заболевания не увенчались успехом [3, 34, 171]. В тоже время у больных язвенным колитом доказаны изменения состава микробной флоры кишечника [104, 114]. Вместе с тем, подобные изменения микрофлоры наблюдаются у многих людей, как в патологических, так и в нормальных условиях при отсутствии язвенного колита. Несмотря на это полностью игнорировать роль микробного фактора нельзя [5, 41]. Так, в работах последних лет показано, что эпителий толстой кишки функционирует в тесной взаимозависимости с микрофлорой. Этот симбиоз обеспечивает до 80% энергетики эпителиальной клетки, а нарушение микробиоценоза способствует развитию дистрофических и некробиотических изменений в эпителии слизистой оболочки толстой кишки [209].
Таким образом, бактериальную инфекцию и дисбиоз следует рассматривать, вероятно, не как причину, а как условие, на фоне которого развивается язвенный колит [5, 86, 172, 210]. язвенного колита Течение воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки сопровождается активацией системы свободно-радикального окисления. В зоне воспаления при язвенном колите наблюдается активизация макрофагов и гранулоцитов, происходит высвобождение различных ферментов и увеличение продукции свободных кислородных радикалов [17, 71, 156]. У пациентов с язвенным колитом функции антиоксидантной системы нарушены, что ведет к патогенному влиянию свободных радикалов на кишечный эпителий, дестабилизации биомембран и к гиперергичес-кому воспалению слизистой оболочки толстой кишки [16, 59, 158]. Установлена наследственная предрасположенность к язвенному колиту [35, 63, 106]. Случаи семейного язвенного колита наблюдаются с частотой от 6 до 30% [48, 75, 166]. Если язвенным колитом страдают оба родителя, то риск развития заболевания у ребенка к 20-ти годам достигает 50% [95]. Генетическая предрасположенность определяется связью язвенного колита с некоторыми HLA-антигенами, что позволяет реализовываться различным повреждающим факторам. Установлены положительные и отрицательные ассоциации между язвенным колитом и HLA-системой [12, 166, 215]. Положительная ассоциация означает, что определенный HLA-антиген встречается при заболевании достоверно чаще, чем в общей популяции. В разных странах проводили исследования HLA-фенотипа и установили связь язвенного колита с различными антигенами [95, 106, 215]. Данные о частоте HLA-антигенов при язвенном колите в разных странах представлены в таблице 1.1. [12, 75]. Из таблицы видно, что в России чаще встречаются положительные гаплотипы Cw4, DR3, DR5, также установлены отрицательные связи с антигенами Awl9, DR4 [12, 63, 75, 196]. Вариабельность ассоциаций определяется, прежде всего, этнической принадлежностью. Однако некоторые авторы считают недостаточно убедительной связь носительства антигенов DR и Cw с предрасположенностью к язвенному колиту [48, 100]. Предполагают, что в ближайшем будущем будут выделены "хромосомные зоны риска" и установлены отдельные гены, ответственные за предрасположенность к язвенному колиту [39, 95]. В основе патогенеза язвенного колита лежат нарушения иммунных механизмов [127, 189, 195]. Данные литературы свидетельствуют о различных, хотя еще и не систематизированных, изменениях иммунного статуса у больных язвенным колитом [117, 155, 173]. Так, например, установлено: изменение уровня иммуноглобулинов; нарушение синтеза секреторного IgA В-лимфоцитами слизистой оболочки и увеличение в субпоиуля ции IgAl. Предполагают, что этот вариант иммунного ответа генетически детерминирован [127, 218]; у большинства больных при язвенном колите обнаруживаются анти-нейтрофильные антитела (antineutrophil cytoplasmic antibodies - ANCA) [127, 143,216]; доказана активация разных фракций комплемента (СЗ,С4а,С5) [221 ] в крови больных язвенным колитом определяется высокое содержание активированных Т-лимфоцитов, однако биологическая роль этого феномена пока не ясна [127, 169, 221]; отмечено возрастание при язвенном колите числа эозинофилов с ультраструктурным подтверждением их активности [230]; при "язвенном колите отмечают повышение активности Т-хелперов, снижение активности и числа Т-супрессоров в собственной пластинке слизистой оболочке толстой кишки. Изменение соотношения хелперы/суп-рессоры ведёт к нарушению иммунорегуляторных связей, что отражается на клетках, участниках иммунного гомеостаза: моноцитах, макрофагах, тучных клетках и нейтрофилах [12, 173, 218];
Методика оценки выраженности клинических, лабораторных и эндоскопических симптомов язвенного колита
Несмотря на преимущества перед другими методиками, используемая в настоящей работе система оценки активности язвенного колита Ц.Г. Масевича не лишена недостатков, главным из которых является отсутствие среди оцениваемых признаков интерпретации гистологической картины слизистой оболочки толстой кишки. Важность оценки морфологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с язвенным колитом в настоящее время не вызывает сомнений. Так, сопоставление данных клинического обследования больных язвенным колитом с результатами патогистологического исследования биопсийного материала свидетельствует об отсутствии полной корреляции между ними. У 24 % пациентов с язвенным колитом в состоянии клинической ремиссии диагностируются морфологические признаки активности процесса. Более того, установлено, что прогрессирование морфологических изменений в слизистой оболочке толстой кишки возможно даже при благоприятном клиническом течении заболевания [75]. Данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что морфологические методы исследования слизистой оболочки толстой кишки при язвенном колите в ряде случаев являются определяющими в оценке активности, тяжести заболевания и направленности его течения. Гистологические признаки, используемые в прогнозировании течения язвенного колита, часто имеют большую клиническую и предсказательную ценность, чем общепризнанные клинико-лабораторные и инструментальные показатели [76, 79].
Таким образом, для решения поставленных перед настоящим исследованием задач, нами введено понятие «индекс гистологической активности язвенного колита» и выработаны критерии балльной оценки морфологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки у наблюдаемых больных. Гистологические изменения слизистой оболочки толстой кишки оценивали (в баллах) по следующим группам признаков: 1 - активность воспалительного процесса оценивали по выраженности нейтрофильной и эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки, наличию крипт-абсцессов: нейрофильные (эозинофильные) лейкоциты и крипт — абсцессы отсутствуют - 0 баллов, умеренная клеточная инфильтрация или единичные крипт - абсцессы - 1 балл, выраженная клеточная инфильтрация или множественные крипт - абсцессы - 2 балла; 2 - признаки хронизации процесса (атрофия крипт, выраженность лимфоплазмоцитарной инфильтрации): отсутствует - 0 баллов, умеренно выраженная - 1 балл, выраженная - 2 балла; 3 - дистрофические изменения эпителия крипт: отсутствуют- 0 баллов, умеренно выраженные - 1 балл, выраженные - 2 балла; 4 - характеристика микроциркуляторного русла: не нарушено - 0 баллов, умеренное расширение капилляров - 1 балл, выраженное расширение капилляров, стаз - 2 балла. Учитывая различную значимость перечисленных характеристик слизистой оболочки толстой кишки в патогенезе язвенного колита, каждому гистологическому признаку был присвоен свой коэффициент значимости. Коэффициент значимости каждого признака был рассчитан исходя из его чувствительности и специфичности для язвенного колита, с учетом корреляции признака с тяжестью заболевания. При этом учитывали следующие параметры: чувствительность: изменения гистологической картины всегда присутствуют при язвенном колите, но не всегда прямо коррелируют с вариантом течения заболевания — коэффициент 2. специфичность: изменения морфологической картины в целом мало специфичны для язвенного колита, однако наличие крипт-абсцессов считается патогномоничным диагностическим признаком -коэффициент 3. зависимость от тяжести обострения: чем тяжелее обострение язвенного колита, тем более выражены патоморфологические изменения -коэффициент 3. Таким образом, коэффициент значимости патогистологического признака язвенного колита максимально мог быть равен 8. Критерии оценки выраженности гистологических изменений слизистой оболочки толстой кишки у наблюдаемых пациентов в баллах (от 1 до 3) и значение коэффициента значимости каждого учитываемого пато-морфологического признака язвенного колита представлены в таблице 2.8. Таким образом, учитываемые признаки гистологической активности язвенного колита с учетом коэффициента значимости признака могли оцениваться различным числом баллов - от 0 баллов при отсутствии изменений до 16 баллов максимально (при наличии множественных крипт-абсцессов). На рисунках 2.1.и 2.2. представлены микрофотографии биопсийного материала пациентов Д. и В., со среднетяжелым обострением язвенного колита и дана характеристика патоморфологической картины. В таблице 2.9 приведен пример подсчета индекса гистологической активности (ИГА) у пациента К., 30 лет, страдающего язвенным колитом с тотальным поражением слизистой оболочки толстой кишки.
Разработка новых подходов к методике оценки активности язвенного колита
К настоящему времени предложен ряд способов определения активности язвенного колита, однако, с учетом современного уровня знаний об этом заболевании, имеющиеся методики не лишены некоторых недостатков. В 1955 году Truelov и Witts [2, 104] предложили оценивать тяжесть обострения язвенного колита по выраженности основных клинических симптомов (частота стула, уровнень лихорадки, наличие тахикардии) с учетом лабораторных данных (выраженность анемии и величина СОЭ). По мере изучения заболевания стало очевидно, что при оценке активности язвенного колита необходимо учитывать выраженность изменений со стороны слизистой оболочки толстой кишки, так как тяжесть клиническиих симптомов заболевания не всегда кореллирует с выраженностью эндоскопических изменений. Поэтому в России при оценке тяжести обострения язвенного колита долгое время использовали модифицированные критерии Truelov и Witts и учитывали не только клинические, но и основные эндоскопические признаки язвенного колита (отсутствие сосудистого рисунка, гиперемия, отек, зернистость слизистой оболочки, кровоточивость, эрозии, язвы). При этом оценка выраженности эндоскопических признаков проводилась визуально, количественные критерии оценки отсутствовали.
В 1989 году Rachmilewitz [11, 204] предложил метод количественной оценки ряда клиническмх, лабораторных и эндоскопических признаков язвенного колита. В зависимости от степени выраженности, каждому из признаков заболевания присваивалось определенное число баллов. Индексы клинической и эндоскопической активности язвенного колита по Рахмилевичу могут быть определены вне зависимости один от другого и получены путем суммации соответствующих баллов. При расчете индекса Рахмилевича оценивается только часть симптомов язвенного колита, не учитывается клинико-патогенетическая значимость каждого из симптомов. Так, абдоминальная боль при язвенном колите является менее специфичным и значимым признаком по сравнению с лихорадкой, отражающей уровень интоксикации и выраженность общего воспаления, и часто определяющей тяжесть состояния больного.
Попытка создания методики, лишенной недостатков ранее разработаных способов оценки активности язвенного колита, была предпринята Ц.Г. Масевичем и его учениками [21, 22, 24], был предложен способ количественной оценки активности заболевания, заключающийся в подсчете суммы баллов выраженности клинических, лабораторных и эндоскопических симптомов заболевания с учетом коэффициента значимости каждого из симптомов. Расчет индекса Масевича проводится на основании балльной оценки 12 основных клинико-лабораторных симптомов язвенного колита и 11 эндоскопических признаков заболевания. Оценку каждого симптома (признака) проводят в соответствии с его выраженностью, умножая на соответствующий коэффициент значимости данного симптома (признака). Значение коэффициента клинической значимости симптома (признака) было определено с учетом чувствительности, специфичности и связи с тяжестью обострения заболевания. Чувствительность - это показатель, характеризующий частоту симптома у больных, страдающих язвенным колитом, специфичность - показатель, характеризующий уникальность данного симптома для язвенного колита. Зависимость от тяжести заболевания показатель, который характеризует зависимость частоты выявления симптома от тяжести обострения язвенного колита. Каждая из характеристик симптома могла иметь промежуточный коэффициент «1» при минимальом значении и коэффициент «3» при максимальном значении. Таким образом, коэффициент значимости того или иного симптома (признака) мог иметь минимальное значение «3» и максимальное значение «9». Арифметическая сумма расчетных баллов по всем клинико-лабораторным и инструментальным признакам язвенного колита на том или ином этапе течения заболевания и составляла индекс активности язвенного колита по Масевичу, используемый в настоящей работе.
Основные клинические и лабораторные признаки язвенного колита и величина коэффициента значимости каждого признака, при помощи которых осуществлялся подсчет клинико-лабораторной составляющей индекса Масевича, представлены в таблице 3.1.
Основные эндоскопические признаки язвенного колита и величина коэффициента значимости каждого признака, при помощи которых осуществлялся подсчет эндоскопической составляющей индекса Масевича, представлены в таблице 3.2.
В процессе наблюдении за пациентами с язвенным колитом и клинической апробации индекса Масевича были установлены числовые значения индекса для различных фаз заболевания.
Сравнение эффективности исследуемых схем в индукции ремиссии язвенного колита
Данные по изменению индекса Масевича и индекса гистологической активности у пациентов 4-х групп через 15 дней терапии представлены в таблице 5.1.
Из таблицы 5.1 видно, что снижение индекса Масевича и индекса гистологической активности имело место во всех группах больных. Это свидетельствует о суммарном уменьшении выраженности клинико инструментальных проявлений и гистологических признаков язвенного колита через 15 дней лечения у больных всех групп.
При детальном анализе эффективности используемых схем через 15 дней лечения можно заметить, что степень снижения выраженности признаков язвенного колита в разных группах по различным признакам отличалась. Так, у пациентов 1 группы (месалазин по 3 грамма/сутки) чаще отмечалась достоверная положительная динамика со стороны таких клинико-инсгрументальных симптомов, как наличие патологических примесей в стуле, боли в животе, выраженность лейкоцитоза, «зернистость», кровоточивость слизистой оболочки.
На фоне приема месалазина в дозе 8 г/сутки (пациенты. 2 группы), удалось добиться снижения СОЭ, уменьшения отека и гиперемии слизистой оболочки толстой кишки. Сочетанная терапия месалазином и реафероном (3 группа пациентов) «выглядела» предпочтительнее в отношении регрессии целого ряда проявлений язвенного колита: наличия патологических примесей в стуле, болевого синдрома, внекишечных проявлений заболевания, уровня гемоглобина крови. Однако, побочный эффект на введение реаферона (гриппоподобпый синдромом), возникший у подавляющего числа больных 3 группы на первых этапах терапии, нивелировал положительное действие препарата, а у части больных усилил лихорадку, выраженность астенизации и привел к ускорению СОЭ.
У пациентов 4 группы (сочетанная терапия месалазином и натрия дез-оксирибонуклеатом) отмечена достоверная регрессия астении, повышение уровня гемоглобина крови, отчетливое улучшение визуальной картины слизистой оболочки толстой кишки с тенденцией к восстановлению сосудистого рисунка и эпителизации эрозивно-язвенных дефектов. В тоже время, в каждой из групп были пациенты малочувствительные или нечувствительные к терапии. Полученное разнообразие результатов затрудняло адекватную оценку эффективности каждой из используемых схем и послужило основанием для применения критериев доказательной медицины. В таблице 5.2 представлены сравнительные показатели Абсолютного риска (АР) - отношение числа больных с неблагоприятным исходом к общему числу больных в группе - по всем четырем наблюдаемым группам пациентов через 15 дней терапии.
Из таблицы 5.2 следует, что АР (абсолютный риск или частота неблагоприятных исходов) в группе 1 составила 0,69; в группе 2 - 0,67; в группе 3 — 0,82; в группе 4 — 0,41. Это означает, что через 15 дней лечения неблагоприятный исход вероятен у 69 из 100 больных 1- ой группы, у 67 больных из 100 больных 2- ой группы, у 82 больных из 100 больных 3-ей группы, и у 41 пациента из 100 больных 4- ой группы. Таким образом, из таблицы видно, что риск возникновения неблагоприятного исхода через дней терапии наименьший у пациентов 4-й группы на фоне сочетанного лечения месалазином и натрия дезоксирибонуклнатом.
Для дальнейшего сравнения эффективности лечебного воздействия в 4-х наблюдаемых группах больных необходимо определить САР (снижение абсолютного риска), СОР (снижение относительного риска) и NNT (наименьшее число больных, среди которых регистрируется один неблагоприятный исход). Для расчета данных показателей необходимо определить группу контроля. За группу контроля в нашем исследовании были приняты пациенты 1 группы, получавшие монотерапию месалазином per os в стандартных дозах. Результаты расчета показателей доказательной медицины у пациентов наблюдаемых групп, в зависимости от проводимой терапии, через 15 дней лечения, представлены в таблице 5.3. Из таблицы 3.16, можно видеть, что по показателям САР, СОР и NNT максимальная эффективность терапии отмечена у пациентов 4-й групцы: 1. САР (снижение абсолютного риска) - соответствует разности между абсолютным риском в 1-й (группа контроля) и в 4-й группах (группа вмешательства), т.е. в данном случае САР = 0,69 - 0,41= 0,28 Очевидно, что чем больше значение САР, тем более эффективно лечение пациентов группы вмешательства, по сравнению с пациентами группы контроля. Если бы в 1 группе вообще не удалось достичь ремиссии (абсолютным риск был бы равен 1), а в 4 группе лечение было бы эффективно у всех (абсолютным риск был бы равен 0), то снижение абсолютного риска был бы равно 1. Показатель САР может иметь отрицательное значение (пациенты 1 и 3 групп), это свидетельствует о преимуществе лечебного эффекта в группе контроля по отношению к группе вмешательства. 2. СОР (снижение относительного риска) - это отношение снижения абсолютного риска к абсолютному риску в группе контроля, т.е. в данном случае 0,28/0,69 = 0,40. Показатели СОР выражаются в процентах- 40%. Установлено, что снижение относительного риска менее 25% говорит о незначительном терапевтическом эффекте в группе вмешательства по отношению к контролю, значение СОР от 25 до 50% соответствует клинически значимому эффекту, а СОР свыше 50% -говорит о выраженном преимуществе терапии в группе вмешательства. 3. NNT (number needed to treet) - это величина обратная снижению абслютного риска 1 / 0,28 = 3,6 - показывает число больных, которых надо лечить, чтобы дополнительно вылечить одного больного. Чем NNT меньше, тем более эффективна терапия.
