Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1. Введение стр. 11
2: Современные представления о патогенезе и естественном течении гепатита С
2.1 Структура вируса гепатита С стр. 12
2.1.1 Структурные протеины ВГС стр. 13
2.1.2 Неструктурные протеины ВГС стр. 14
2.1.3 Инфекционность ВГС стр. 15
2.1.4 Репликация ВГС стр. 16
2.2 Патогенез ХГС стр. 17
2.3 Клинические проявления ХГС стр. 17
2.4 Диагностика ХГС стр. 19
3. Современные представления о фиброгенезе печени стр. 22
4. Цитокиновый профиль при фиброгенезе печени стр. 28
Глава II. Материалы и методы исследования. стр. 43
Глава III. Полученные результаты исследования стр. 53
1. Лабораторные характеристики пациентов с хроничеким гепатитом С стр. 53
2. Сравнительный анализ клинико-морфологических показателей стр. 70
Глава IV. Обсуждение полученных результатов и заключение стр. 87
Выводы и практические рекомендации стр. 111
Список литературы стр. 112
- Структура вируса гепатита
- Структурные протеины
- Лабораторные характеристики пациентов с хроничеким гепатитом
- Сравнительный анализ клинико-морфологических показателей
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Хронические вирусные гепатиты по своей социально-экономической и медицинской значимости занимают одно из ведущих мест в патологии человека, характеризуясь, глобальным распространением, неуклонной тенденцией к росту заболеваемости, высокой степенью хронизации и значительным уровнем в структуре смертности в мире [4,7,23]. Вирусы гепатита В и С являются самыми распространенными гепатотропными вирусами, вызывающими хроническое поражение печенні В настоящее время в мире насчитывается более полумиллиарда носителей вирусов гепатитов В и С, около 200 миллионов приходится на хронический-гепатит С (ХГС) [1,15].
По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3% [45]. Заболеваемость ХГС гепатитом характеризуется ежегодным увеличением числа инфицированных на 7-15%. Ожидается, что в начале наступившего столетия число летальных исходов с ХГС превысит летальность при ВИЧ-инфекции, хотя уже сейчас число инфицированных ВГС как минимум в 3 раза больше, чем ВИЧ-инфицированных. В соответствии с результатами исследований Национального Института Здоровья США (NTH USA) более 4 миллионов человек в этой стране инфицированы вирусом гепатита С. В настоящее время заболеваемость острым гепатитом С составляет примерно 35000 случаев в год. В России отмечается прогрессирующее увеличение заболеваемости гепатитом С, которая в нашей стране в 1999 г. составляла 19,3 на 100 тыс. населения (в 1994 г., когда началась верификация ВГС, - 3,2 на 100 тыс. населения), в 2000 г. -,20,4.на 100 тыс. населения; носительство возбудителя в 1999г -83,3% на ЮОтыс населения, в 2000г - 95,9% [29,45].
Источниками заражения вирусным гепатитом С служат больные острыми и хроническими формами ВГС-инфекции, причём основное значение среди них имеют лица с отсутствием желтухи, с бессимптомным
или малосимптомным течением, в связи с чем не попадают в поле зрения врачей [17,45].
Особую актуальность приобретает проблема своевременной диагностики хронических вирусных гепатитов, отличающихся сложностями раннего распознавания заболевания, терапии, разнообразием клинических проявлений, быстрым формированием цирроза, приводящего к инвалидизации и нередко заканчивающегося летальным исходом [1,45]. За годы интенсивного изучения проблемы ХВГ многочисленными коллективами отечественных и зарубежных исследователей раскрыты многие принципиальные вопросы этиологии, патогенеза, верификации, диагноза, течения и исходов этой группы инфекций [1,7,23].
Однако до настоящего времени не решены вопросы оценки прогнозирования течения и исходов хронических вирусных гепатитов. Данная проблема активно изучается отечественными и зарубежными гепатологами. Представлены немногочисленные и подчас противоречивые сведения о прогностической роли тех или иных факторов, влияющих на процессы хронизации ВГС-инфекции, развития фиброза печени, роли цитокиновой системы [1,7,10,22]. Изучение содержания цитокинов в сыворотке крови и ткани печени при хронических вирусных гепатитах способствовало значительному прогрессу в понимании патогенетической роли этого заболевания [34]. Вместе с тем, следует отметить противоречивость результатов исследований, посвященных изучению цитокинового профиля. Противоречия могут объясняться различием методических подходов, разнообразием клинических вариантов течения ВГС-инфекции и другими проблемами, вследствие сложной кинетики данных низкомолекулярных соединений. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что данные молекулярные соединения могут обладать прямо противоположными эффектами - провоспалительным и противовоспалительным, профиброзным и противофиброзным, что подчеркивает регуляторную роль этих факторов. В литературе имеются очень малочисленные данные исследований об изменении концентрации
7 цитокинов, в том числе и факторов роста при ХГС и ФП. До настоящего времени не получено точных данных о содержании этих факторов в сыворотке крови даже у здоровых лиц, не рассмотрена возможность клинического приложения сывороточных концентраций ростовых факторов в качестве неинвазивного метода определения активности ХГС [5,118].
Разработка и внедрение в практику простых и доступных лабораторных методов определения фиброза печени позволило бы заменить пункционную биопсию печени, являющуюся на данном этапе «золотым» стандартом диагностики воспалительной и фиброзной активности заболеваний печени, но обладающую рядом недостатков [25].
Таким образом, очевидна необходимость дальнейшего изучения патогенеза хронической ВГС-инфекции, цитокинового статуса, поиск новых неинвазивных диагностических критериев, позволяющих практическому врачу обоснованно строить дальнейшую лечебную тактику у данных группы больных.
Все вышеизложенное и определяет актуальность изучения
составляющих цитокинового профиля, в частности факторов роста в сыворотке крови пациентов с хроническим гепатитом и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить диагностическую значимость показателей факторов роста (фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобного фактора 1, основного фибробластного фактора) в сыворотке крови пациентов с хронической ВГС-инфекцией как маркеров воспалительной активности и фиброза.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. 1. Оценить сывороточные концентрации факторов роста (HGF, IGF-1,
FGF-2) у больных ХГС в зависимости от стадии фиброза печени и у
здоровых лиц.
Изучить связь между показателями сывороточной концентрации факторов роста и выраженностью отдельных клинико-лабораторных показателей при ХГС и ЦПС.
Установить взаимосвязь между морфологическими проявлениями и некоторыми клинико-лабораторными показателями у пациентов с ХГС.
Определить специфичность, чувствительность, диагностическую эффективность показателей факторов роста как маркеров воспалительной активности и фиброгенеза печени у пациентов с ВГС-инфекцией.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
В настоящей работе впервые определены концентрации факторов роста (фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобного фактора роста 1 и основного фактора роста фибробластов ) в сыворотке крови у здоровых лиц.
Впервые определена концентрация факторов роста в сыворотке крови пациентов с ХГС. Установлено достоверное повышение уровня данных факторов роста у больных ХГС по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы.
Выявлены существенные различия в концентрации факторов роста у пациентов с различными стадиями фиброза печени.
Установлена достоверная взаимосвязь сывороточных концентраций факторов роста с уровнем билирубина и степенью фиброза у больных ХГС.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. 1. Установлено, что при ХГС наблюдается достоверное повышение сывороточных концентраций факторов роста, что позволяет выдвинуть предположение о патогенетической роли данных ФР в фиброгенезе и возможности их использования в качестве дополнительных критериев оценки активности фиброза.
Показано, что индекс фиброза имеет достоверную прямую связь с FGF-2. В соответствии с этим, показатель FGF-2 может служить информативным критерием для косвенной оценки степени фиброза, особенно при наличии противопоказаний к ПБП.
Результаты данной работы, свидетельствующие об изменении сывороточных концентраций цитокинов, обладающих цитотоксичными свойствами, могут служить основой для разработки антифиброзной стратегии в терапии ХГС.
ВНЕДРЕНИЕ В. ПРАКТИКУ: основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в ГКБ № 12 г.Москвы (база кафедры госпитальной терапии №2 Государственного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального Образования «Российский Государственный Медицинский Университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации). Кроме того, результаты настоящего исследования использованы в практической работе кафедры при подготовке студентов, клинических интернов, ординаторов на лекциях и семинарских занятиях.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ: основные положения работы доложены и обсуждены в ноябре 2007г. на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ и ГКБ № 12 г. Москвы (до 2007 г. именуемая как МСЧ №1 АМО ЗИЛ); на X Всероссийской медико-биологической конференции «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2007г).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1. У пациентов с ВГС-инфекцией установлена регуляторная роль ФР в процессах фиброгенеза, что подтверждается достоверным изменением сывороточных концентраций фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобного фактора роста - 1 и основного фактора роста фибробластов в зависимости от стадии фиброза.
Оценка уровня IGF-1 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие ЦП в случае снижения показателей этого фактора у пациентов с ВГС-инфекцией по сравнению со здоровыми лицами.
У больных ХГС развитие фиброза характеризуется повышенным содержанием сывороточных концентраций HGF и FGF-2, что позволяет их рассматривать в качестве неинвазивных маркеров фиброгенеза.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПОЛУЧЕНЇШ НОВЫХ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:
Автор самостоятельно осуществляла отбор пациентов в исследуемые группы, проводила пункционную биопсию печени и определение факторов роста методом иммуноферментного анализа (ИФА), осуществляла последующее диспансерное наблюдение этих пациентов. Автор изучила медицинскую документацию, провела статистическую обработку материала, выполнила анализ и дала научную интерпретацию полученных результатов. В соавторстве написала и опубликовала 2 печатные работы в журналах, рекомендованных в перечне ВАК, в которых отражены полученные новые научные результаты.
ПУБЛИКАЦИИ: по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: материалы диссертации изложены на 129 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 177 источников литературы (27 отечественных и 150 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 10 рисунками. Представлен 1 клинический пример.
Структура вируса гепатита
Во всём мире болезни печени занимают значимое место среди причин нетрудоспособности и смертности. Более того, отмечается тенденция к росту заболеваемости хроническими диффузными заболеваниями печени, в том, числе и хроническим гепатитом С [1,18,24].
Вирусные гепатиты продолжают оставаться одной из важных проблем здравоохранения как в нашей стране, так и в большинстве стран мира. В настоящее время по приведенным в литературе оценкам около 3% мирового населения (170 млн) инфицировано ВЕС [14,135]. Число инфицированных ВГС увеличивается ежегодно. По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3%. В России более 7 млн. россиян являются носителями вирусов гепатита В и С. В настоящее время заболеваемость острым гепатитом С составляет примерно 35000 случаев в год. В связи с высокой степенью хронизации ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической ВГС-инфекцией к 2015 году [4]. При естественном течении ВГС-инфекции только около 15% инфицированных лиц выздоравливают спонтанно, у 25% пациентов заболевание протекает бессимптомно с нормальной активностью трансаминаз и незначительными гистологическими изменениями [4,20]. У 3-10% инфицированных в течение примерно 20 лет развивается ЦП с возможным последующим развитием ГЦК [148]. Актуальной проблемой здравоохранения является совершенствование специфической диагностики гепатита С. Для своевременной диагностики и предотвращения распространения ВГС-инфекции особое значение имеет обнаружение вируса гепатита С в крови и продуктах крови. Индикация анти 12
ВГС антител недостаточна, так как решает задачу этиологического диагноза, но не характеризует течение инфекции и прогноз заболевания. Анализ биоптатов печени путем окраски соединительной ткани длительное время считается «золотым» стандартом оценки морфологической структуры печени, активности болезни и стадии фиброза. Однако биопсия печени является инвазивной процедурой и расценивается как потенциальный фактор риска осложнений и летального исхода. Кроме того, данный метод имеет ряд противопоказаний. Поэтому столь важным является развитие лабораторных (сывороточных) методов определения воспалительной активности и фиброза печени. Широкая распространенность и разнообразие клинических проявлений вирусного гепатита С делают актуальным изучение молекулярных механизмов иммунного ответа при данной инфекции.
Несмотря на то, что вирус гепатита С был идентифицирован в 1989 году, структура вириона изучена недостаточно. Лишь в немногочисленных исследованиях ВГС был визуализирован при электронной микроскопии [1,8,12,16]. Это РЫК-содержащий вирус, относящийся к семейству Flaviviridae, обладающий липидной оболочкой, средний диаметр которого составляет 30-38 нм [99]. Геном ВГС представляет собой (+) цепь РНК длиной около 9600 нуклеотидов и отличается существенной генетической вариабельностью. К настоящему времени идентифицировано, как минимум, шесть основных генотипов ВГС (классификация по Simmonds Р.Е., 1999) [1,17,45], каждый из которых подразделяется на значительное число субтипов, обозначаемых как квазивиды (разновидности) - la, lb и т.д. Геномы типов различаются на 31-34% (30% по аминокислотной последовательности), а субтипы на 20-23% [126]. Кроме того, в организме инфицированного пациента одновременно может находиться множество различных квазивидов возбудителя. Существует достаточно четкое географическое распределение генотипов ВГС. В России наблюдается преимущественное распространение типа lb и За [1,13,19,23].
Структура вируса на данный момент изучена не полностью. Известно, что все 10 вирусных белков образуются в результате расщепления большого протеинового предшественника, состоящего более чем из 3000 аминокислотных остатков. В полипротеине эти белки располагаются в следующей последовательности: core- (Е1)-Е2-р7-неструктурный белок 1-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B (рис. 1) [35,161].
Структурные протеины
Первым процессом, определяющим функционирование вируса в организме, является его связывание с соответствующим рецептором с последующим проникновением внутрь клетки [54].Специфичность рецепторов является одним из факторов, определяющих возможность инфицирования того или иного типа клеток. В настоящее время считается, что основным местом репликации ВГС является печень. Тем не менее, ряд авторов полагает, что вирус способен также поражать клетки других типов (В-клетки и моноциты/макрофаги). Наиболее вероятными рецепторами, взаимодействующими с вирусом, являются рецептор CD81 и рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR) [31,108]. Инфекционность вирусных частиц сильно зависит от ассоциации с клеточными белками, такими как липопротеины высокой и низкой плотности, а также иммуноглобулины [30,33,132]. Так, высокоинфекционные вирионы, выделенные из плазмы крови пациентов с острым вирусом гепатита С характеризуются низкой плотностью [31]. Такой комплекс легко проникает в гепатоциты и В-лимфоциты [87]. В последнее время появились данные о новом рецепторе гепатоцитов человека, а именно рецепторе - (scavenger) класса В второго типа (SR5BI) - рецепторе, обеспечивающим проникновение в клетку, и, возможно, обладающий защитой вирусных частиц от нейтрализующих антител [39,146].
Помимо проникновения ВГС в клетку, другой задачей вирусных частиц может являться изменение иммунного статуса организма с целью создания возможности персистирования инфекции [85,174,176,177]. Особая роль в этом процессе принадлежит CD81 [51,52,136]. Так, было показано, что связывание вируса с CD81 на поверхности клеток человека понижает уровень экспрессии интерлейкина-2, что в конечном итоге приводит к резкому увеличению пролиферации Т-5 клеток, вносящему вклад в развитие повреждений печени и различных аутоиммунных заболеваний [158,162]. По-видимому, обе эти стратегии направлены на избежание имунной защиты и приводят к переходу заболевания в хроническую форму. 2.1.4.Репликация ВГС
Информация о репликации ВГС до сих пор крайне ограничена. Известно, что ВГС не продуцирует ДНК-промежуточных форм и геном его не способен к интеграции в геном клетки хозяина. Репликация осуществляется через синтез комплементарных промежуточных форм -цепей РНК с негативной полярностью, на основании которых синтезируются новые цепи РНК с позитивной полярностью [6,9,46].
С помощью разработанных в последнее время лабораторных методов доказана возможность репликации вируса гепатита С не только в гепатоцитах, но и в периферических мононуклеарных клетках крови -(лимфоциты - CD19+ клетки, макрофаги), костного мозга - CD34+ клетки, в нейтрофилах, тромбоцитах, в лимфоидной ткани лимфатических узлов и селезенки; получены также данные, не исключающие возможность репликации ВГС в других органах и тканях [11,13,87,165].
цитопатический эффект вируса, обусловливающие повреждение печени и других органов и тканей, а также различные реакции со стороны иммунной системы, которая может оказывать существенное влияние на течение ВГС-инфекции. В 15% случаев острого гепатита С иммунная система эффективно уничтожает вирус [4,20,63]. К основным факторам иммунитета, обеспечивающим элиминацию вируса, относят: высокий титр нейтрализующих антител, интенсивный и направленный против многих вирусных антигенов; Th- и CTL-ответы, а также высокие уровни IFN-индуцируемых белков. Предполагают, что именно такой ответ в первые месяцы ОГС обеспечивает элиминацию вируса.
В подавляющем же большинстве случаев ОГС иммунной системе не удается элиминировать вирус [63]. До сих пор нет ясного представления, почему это происходит. Очевидно, ВГС имеет эволюционно закрепленные способности, обеспечивающие ему персистенцию. Во-первых, это высокая частота аминокислотных замен в определенных участках вирусных белков. Во-вторых, это квазивидовая природа ВГС, которая позволяет из набора вирусов данного изолята нескольким вариантам избежать элиминации антителами и иммунными клетками. В-третьих, ряд вирусных белков могут обеспечивать эффективное противодействие иммунным противовирусным механизмам, что показано для NS5A и core-белка. В-четвертых, вирус способен инфицировать не только гепатоциты; он склонен к лимфотропизму, создавая дополнительный резервуар инфекции. 2.3 Клинические проявления ХГС
Лабораторные характеристики пациентов с хроничеким гепатитом
В работу вошли результаты обследований 50 пациентов с ХГС и С-индуцированным ЦП в возрасте от 17 до 55 лет (средний возраст - 32,5 года). Из них 31 (62%) мужчин и 19 (38%) женщин (таблица 2). После проведённого обследования пациенты были разделены на группы: ? Первую группу составили 14 больных с хроническим гепатитом С и индексом фиброза 1 по шкале METAVIR; ? Во вторую группу вошло 20 человек с ИФ-2 по шкале METAVIR; В третью группу, с индексом фиброза 3-4, вошло 9 пациентов с хроническим гепатитом С и циррозом печени ВГС-этиологии (класс А по Чайлд-Пью-Таркотт), Диагноз ЦП у пациентов был установлен исключительно на основании морфологического исследования; 2-м пациентам с ЦП класс В по Чайлд-Пью-Таркотт ПБП не проводилась. Следует отметить, что наличие 2х пациентов без ПБП в данной группе не повлияло на результаты статистической обработки (т.е. данные сравнительного, корреляционного анализа были аналогичными при включении этих пациентов в группу).
Кроме того, нами была выделена группа из 5пациентов с индексом фиброза 0, т.е. с отсутствием фиброза по данным морфологического исследования- (таблица 6). У всех пациентов данной группы уровень АЛТ и факторов роста превышал нормальные показатели; уровень тромбоцитов и ПТИ был в пределах нормы. Гепатомегалия выявлялась у одного пациента, клинические синдромы в виде астенического и диспепсического у Зх пациентов. Сравнительный и корреляционный анализ данной группы не проводился из-за малочисленности выборки и высокой вероятности статистической ошибки. Таблица 6. Характеристика клинико-лабораторных показателей
Проведенное нами исследование эпидемиологического анамнеза (анализ амбулаторных карт, предшествующих выписок, другой медицинской документации, опрос пациентов и их родственников) позволило установить возможные факторы инфицирования ВГС только у 23 (46%) пациентов. Из 23 пациентов с ХГС 4 (4/23; 17,39 %) пациентам проводилось переливание компонентов крови, 5 (5/23; 21,74 %) больных указывали на стоматологические манипуляции (экстракция зубов или имплантация зубных протезов), различные оперативные вмешательства в стационаре проводились 8 (8/23; 34,79%) пациентам, факт внутривенного введения наркотиков был установлен у 2 (2/23; 8,69%) пациентов, проведение татуажа и пирсинга у 3 (3/23; 13,04%) пациентов, половой путь как единственная причина инфицирования, могла рассматриваться нами только у 1 (1/23; 4,35%) пациента. Проведенный эпидемиологический анализ группы пациентов с вирусом гепатита С позволил получить результаты, представленные в виде диаграммы на рисунке 4.
Установить точную длительность заболевания у пациентов не представлялось возможным, т.к. ни у кого из пациентов в анамнезе не было зафиксировано острой формы ВГС. Предположительная давность заболевания определялась по дате оперативного вмешательства, гемотрансфузий и начала в/в введения наркотических средств (28%). У большинства пациентов давность заболевания установить не удалось (72%). Длительность заболевания у 14 (28%) больных ХГС с предположительной давностью инфицирования до момента проведения ПБП варьировала в широких переделах от 1 года до 35 лет; медиана и ИКР составили 5,5 и от 2 до 14 лет соответственно. У пациентов с установленной давностью заболевания фиброзная активность варьировала от 0 до 3. У одной пациентки наблюдалась быстрое прогрессирование фиброза - 3 стадия по данным ПБП на 2-ом году от момента верификации ХГС.
При оценке клинических проявлений поражения печени у пациентов, включенных в исследование, нами были выделены следующие синдромы: астеновегетативный, болевой (тяжесть и/или боли в правом подреберье), диспепсический, синдром гепато- и/или спленомегалии, геморрагический. В ряде случаев заболевание протекало бессимптомно у 33% пациентов (п=15).
Астенический синдром наблюдался у 19 (42%) больных, из них: у 7 пациентов I группы (50 %), у 9 (45%) пациентов II группы и у 5 (45.6%) пациентов Ш группы. Диспепсический синдром встречался у 11(24,4%) пациентов, в первой группе у 2-х(14,28%) человек, во второй у 6 (30%) человек и в третьей у 4 (36,36%) пациентов. Болевой синдром отмечали 13 (28,9%) человек, из них в первой группе 5 (35,72%) человек, во второй 6 (30%) пациентов и в третьей 2 (18,18%).
Данные физикального и ультрасонографического исследования пациентов позволили нам выделить синдром гепато- и/или спленомегалии. Гепатомегалия встречалась у 18 (40%) пациентов в исследуемых группах. В первой группе гепатомегалия выявлена у 4 (28,46%) больных, во второй - у 7 (35%) пациентов, в третьей - 7 (63,64%) больных; спленомегалия была выявлена у 6 (13,3%) пациентов с гепатомегалией- 2 (10%) человека II группы и 4 (36,37%) пациента Ш группы.
Сравнительный анализ клинико-морфологических показателей
При обследовании в анализах крови был выявлен повышенный уровень трансаминаз, АЛТ 104 ед/л, ACT -89 ед/л, соответствующий низкой степени активности, показатели тромбоцитов 149 109/л, протромбинового индекса-79; сывороточные показатели факторов роста составили HGF=1714,013 пг/мл, IGF-1 = 492,821 нг/мл, FGF-2=31,754 пг/мл. При проведении ультрасонографического исследования брюшной полости выявлялись диффузные изменения печени. При определении вирусной нагрузки и генотипа получены следующие результаты: Ів-генотип, высокая вирусная нагрузка (7,34 log 10/мкл).
Учитывая показатели факторов роста, коэффициента де Ритиса (0,88), ACT/ тромбоцитарного коэффициента (0,6) значительно превышающие показатели нормограммы, а такэ/се длительный анамнез мы предположении у данной пациентки высокую степень как гистологической активности, так и выраженности фиброза, несмотря на данные УЗИ, минимальные клинические проявления и минимальный уровень активности ТА. В дальнейшем высокая морфологическая активность была подтверждена исследованием биоптата печени.
Проведённая пункциониая биопсия печени с последующим гистологическим исследованием выявила наличие фокальных внутридолъковых, ступенчатых и мостовидных некрозов, выраженную воспалительную инфильтрацию лифоцитами с формированием лимфоидных фолликулов, подобные изменения были оценены морфологами по шкале METAVIR как A3. При исследовании гепатобиоптата были видны разрастания соединительной, фиброзной ткани: они представляли собой перипорталъный фиброз с обильным образованием септ, сливающихся между собой, однако, формирования ложных долек отмечено в представленном образце не было. Подобные изменения были оценены морфологом как F3 по METAVIR. Таким образом, пациентка в течение многих лет была инфицирована ВГС и предъявляла характерные э/салобы; в крови наблюдалась активность трансаминаз; зарегистрирована репликация вируса; верифицирован 1в генотип; при морфологическом исследовании ткани печени выявлена высокая степень гистологической активности и 3-я стадия фиброза печени. Представленный клинический пример демонстрирует достаточно типичные проявления клинической картины у больной с ХГС. При этом, к сожалению, имеет место поздняя диагностика заболевания печени, которое длительно протекало без выраженных клинических признаков. Только появление симптомов интоксикации послужило поводом для обращения пациентки к врачу.
В литературе имеются данные о более высоких степенях прогрессирования фиброза при ХГС у молодых пациентов [1]. Данный клинический пример, на наш взгляд, демонстрирует недооценку клинической симптоматики у пациентки; отсутствие настороженности в отношении хронических вирусных инфекций, а, следовательно, позднюю диагностику и позднее начало специфической противовирусной терапии
Таким образом, на основании полученных нами данных, итогом анализа морфологических изменений в печени может. быть следующее: преобладание гистологической активности основывается и складывается, прежде всего, из элементов воспаления - воспалительного инфильтрата, дистрофических и некробиотических изменений. Данный факт, на наш взгляд, подчёркивает ведущую роль дистрофических и некробиотических процессов в повреждении печёночной паренхимы, что должно найти своё отражение при проведении статистической обработки данных с целью выделения стойких корреляционных связей между морфологическими и лабораторными признаками, в том числе и факторами роста.
Сравнительный анализ клинико-морфологических показателей. Основными задачами нашего исследования было установление клинико-патогенетического и диагностического значения факторов роста (фактор роста гепатоцитов - HGF; инсулиноподобный фактор роста-1 - IGF-1; основной фибробластный фактор роста - FGF-2) у больных ХГС и ЦПС, а
также выявление связи между факторами роста, клинико-биохимическими и гистологическими показателями у данных больных.
