Введение к работе
Актуальность проблемы. Чрезмерное потребление алкоголя и алкоголизм являются одной из серьёзнейших медико-социальных проблем. Показатели, характеризующие здоровье и демографическую ситуацию в России, прямо или косвенно зависят от уровня потребления алкоголя населением, что отражается на снижении уровня ожидаемой продолжительности жизни и увеличении смертности (Balkau В., 1999; Кошкина ЕА. и соавт., 2000). Статистика свидетельствует об увеличении числа женщин, злоупотребляющих алкоголем, что негативным образом сказывается на рождаемости, здоровье потомства, приобщении к алкоголю детей и подростков (Иванец Н.Н. и соавт., 2000; Svikis D.S., и соавт., 2003).
Соматическая патология, связанная с потреблением алкоголя, разнообразна и характеризуется повреждением таких органов мишеней, как печень, сердце и мозг (Rimm Е.В. и соавт., 1991; Adami Н.О. и соавт., 1992). Сроки развития соматической патологии и алкогольной зависимости варьируют и определяются, кроме индивидуальной чувствительности тканей к этанолу и его метаболитам, также активностью ферментных систем, ответственных за метаболизм этанола и формирование алкогольной зависимости. Генетический полиморфизм ферментов, ответственных за метаболизм этанола, в частности, алкогольдегидрогеназы (АДГ), альдегиддегидрогеназы (АльДГ) и CYP2E1, вероятно, играет важную роль в формировании как алкоголизма, так и соматических последствий алкоголизации. Изучение генетического полиморфизма АДГ среди алкоголиков выявляет более низкую распространенность аллелей АДГ2*2 и АДГЗ*1 в некоторых азиатских странах (Borras Е., 2000). Изоформы фермента, кодируемые данными аллелями, определяют более интенсивное окисление этанола и накопление ацетальдегида - токсичного метаболита этанола. У лиц с АДГ2*2/2 генотипом вьшвлены более высокие, чем при других АДГ2 генотипах, значения уровня АД, концентрации липидов (ТГ) и
| РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ
I БИБЛИОТЕКА
! яжж
активности ферментов сыворотки крови (ГГТП) (Hashimoto Y., 2002). К тому же, значительное повышение уровня ацетальдегида в крови после приема алкоголя может быть обусловлено и дефицитом изоформы АльДГ2, окисляющей ацетальдегид, что ведет к его аккумуляции и развитию алкоголь-зависимых соматических реакций, таких, как флаш-синдром (Agarwal D.P., 2001). Поэтому у лиц с неактивным вариантом гена АльДГ2 наблюдается развитие неприязни к алкоголю, имеющее протективное значение. Типичный флаш-синдром после приема алкоголя чаще встречается у монголоидов, у которых распространенность генотипа Аль ДГ2*2/2 варьирует в пределах 10-44%, в то время как у европеоидов данный генотип практически не выявляется (Yoshida А. и соавт., 1991). Частота выявления мутантной аллели с2 гена CYP2E1, определяющей высокую активность фермента, варьирует в различных популяциях и ассоциируется с высоким риском развития алкогольного поражения печени (Stephens Е.А. и соавт., 1994). Продемонстрировано и наличие связи между структурным Cys311 вариантом допаминового рецептора D2 (DRD2) и алкоголизмом у японцев (Higuchi S. и соавт., 1994). К тому же влияние генетических факторов на развитие алкогольной зависимости и соматических осложнений в значительной степени зависит от пола (Caldwell СВ. и соавт., 1991). В России вьшолнены единичные работы по изучению связи полиморфизма алкоголь-метаболизирующих ферментов (АДГ2) с соматической патологией у больных алкоголизмом (Ogurtsov P.P. и соавт., 2001). Частота и взаимосвязь полиморфизма специфических генов с особенностями потребления алкоголя и соматическими осложнениями алкоголизации в женской популяции до настоящего времени остается не изученной. Именно поэтому изучение соматической патологии и особенностей потребления алкоголя женщинами г. Новосибирска в связи с полиморфизмом генов, ответственных за метаболизм этанола и формирование алкогольной зависимости, послужили основанием для настоящего исследования.
Цель исследования: Изучить некоторые аспекты соматической патологии (частоту ИБС, АГ, диффузных изменений печени, ЖКБ и показатели липидного обмена) у женщин г. Новосибирска в связи с потреблением алкоголя и полиморфизмом генов ферментов метаболизма алкоголя.
Задачи исследования:
Изучить особенности текущего и прошлого потребления алкоголя, частоту и особенности флаш-реакции у женщин г. Новосибирска и их ассоциации с соматической патологией.
Изучить полиморфизм генов некоторых ферментов метаболизма алкоголя (АльДГ2, АДГ2, АДГЗ, цитохром P450-CYP2E1) и допаминового рецептора D2 (DRD2) у женщин г. Новосибирска.
Изучить ассоциации аллелей и генотипов генов некоторых алкоголь-метаболизирующих ферментов и рецепторов ЦНС с особенностями потребления алкоголя, флаш-реакпией и соматической патологией.
Научная новизна исследования: Впервые изучены особенности потребления алкоголя и флаш-реакции в открытой популяции женщин г. Новосибирска. Продемонстрирована высокая частота флаш-реакции в ответ на прием алкоголя у женщин г. Новосибирска и ее атипичность (отличается непостоянством появления, чаще возникает после приема крепких спиртных напитков и не препятствует дальнейшему приему алкоголя). Впервые в Сибирской европеоидной популяции женщин проведено прямое генотипирование генов, участвующих в метаболизме алкоголя и формировании алкогольной зависимости (АльДГ2, АДГ2, АДГЗ, цитохром P450-CYP2E1 и DRD2), и выявлена более высокая частота АДГ2*2 и АДГЗ*2 аллелей, по сравнению с другими европеоидными популяциями. Не выявлен полиморфизм гена АльДГ2, что подтверждает атипизм флаш-реакции, наблюдаемый у женщин г. Новосибирска. Впервые в Сибири в эпидемиологическом исследовании женщин-европеоидов обнаружена ассоциация генетического полиморфизма алкоголь-метаболизирующих
ферментов с соматической патологией, а именно полиморфизма АДГ2 с АГ, ИБС, с липидными показателями, активностью ферментов сыворотки крови и полиморфизма ДЦГЗ с флаш-реакцией и диффузными изменениями печени.
Практическая значимость работы. Полученные данные о характере эпидемиологической ситуации потребления алкоголя женщинами г. Новосибирска (преобладание крепких алкогольных напитков; при наличии симптомов алкогольной зависимости лишь у 2% женщин такие проблемы, как неприятности в семье, на работе, а также чувство вины в связи с потреблением алкоголя встречаются, значительно чаще, не менее, чем у 10%) могут быть использованы в практическом здравоохранении и исполнительными органами региона при разработке медико-социальных программ, направленных на проведение антиалкогольных мероприятий. Вьшвленное в работе отсутствие протективного действия «атипичной» флаш-реакции у женщин г. Новосибирска в отношении потребления алкоголя, а также более частое появление симптомов алкогольной зависимости у флаш-позитивных лиц, требует учитывать ее как дополнительный фактор риска развития соматических осложнений, связанных с хронической алкоголизацией в общей и индивидуальной санитарно-профилактической работе. Данные о связи генетического полиморфизма алкоголь-метаболизирующих ферментов с соматической патологией (АДГ2 с АГ, ИБС, показателями липидов и активности ферментов сыворотки крови; АДГЗ с ДИП) могут быть применены в практической наркологии и клинике внутренних болезней для формирования групп риска. Более того, полиморфизм генов АДГ2 и АДГЗ может быть использован как прогностический признак преимущества риска поражения сердца или печени. Основные положения, выносимые назащиту:
\. В женской популяции г. Новосибирска преобладает эпизодическое потребление алкоголя в виде крепких алкогольных напитков. Частота потребления алкоголя положительно коррелирует с разовой и недельной дозами, частотой симптомов алкогольной зависимости. Флаш-реакция встречается почти у 30% женщин г. Новосибирска, носит атипичный характер (возни -
кает при приеме разных доз и различных алкогольных напитков, не ограничивает дальнейший прием алкоголя) и ассоциирована с более высокими значениями АД, ТГ и активности ACT.
В женской популяции г. Новосибирска ген АльДГ2 мономорфен по анализируемому полиморфизму, а гены АДГ2 и АДГЗ полиморфны с более высокими частотами аллелей АДГ2*2 и АДГЗ*2 по сравнению с другими европеоидными популяциями. Флаш-реакция не связана с полиморфизмом генов АльДГ2 и АДГ2, но чаще встречается у лиц с генотипом АДГЗ* 1/1. Частоты аллелей с2 гена CYP2E1 и Cys311 гена DRD2 не отличаются от полученных для европеоидов других стран, и их полиморфизм не связан с показателями потребления алкоголя и симптомами алкогольной зависимости.
Соматическая патология (АГ, ИБС, ДИП), показатели липидного обмена (ТГ, ОХС) и активность ферментов (АЛТ, ЩФ) сыворотки крови у женщин г. Новосибирска связаны с потреблением алкоголя и полиморфизмом АДГ2 и АДГЗ.
Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации, ее результаты и выводы внедрены в работу научной лаборатории НИИ терапии СО РАМН, используются в лекционном курсе и практических занятиях на циклах усовершенствования врачей Новосибирской государственной медицинской академии («Избранные главы терапии», «Актуальные проблемы гастроэнтерологии», «Диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения» идр.).
Апробация диссертации и публикации результатов исследования. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на конференции молодых ученых НГМА (Новосибирск, 1998); международной конференции по проблемам зависимости (Мангейм, Германия, 1999); конгрессе международного общества по изучению биомедицинских проблем алкоголизма (ISBRA, Йокогама, Япония, 2000); городской научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной медицины" (Новосибирск, 2000); конгрессе. Европейского общества по изучению
биомедицинских проблем алкоголизма (ESBRA, Париж, Франция, 2001). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 статьи.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 18 работ отечественных и 267 иностранных авторов. Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 5 рисунками.
![Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизма алкоголькисленных ферментов (АДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена [Электронный ресурс]](/i/i/4487/190027.png "Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизма алкоголькисленных ферментов (АДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена [Электронный ресурс] Русакова Ольга Сергеевна")
![Артериальная гипертензия и другие факторы кардиоваскулярного риска у лиц с различным статусом потребления алкоголя (клинико-популяционное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4496/184127.png "Артериальная гипертензия и другие факторы кардиоваскулярного риска у лиц с различным статусом потребления алкоголя (клинико-популяционное исследование) [Электронный ресурс] Комарова Наталья Александровна")