Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы особое внимание клиницистов привлекает артериальная гипертензия (АГ), развивающаяся у женщин в менопаузальном периоде (Некрутенко Л.А., Агафонов А.В., Лыкова Д.А., 2004). Многочисленными исследованиями в этот период установлено увеличение частоты встречаемости таких сердечно-сосудистых заболеваний как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и АГ (Маслова Н.П., Баранова Е.И., Большакова О.О., 2000). У 55-58% женщин хроническое повышение артериального давления совпадает с наступлением половой инволюции (Кулаков В.И., Сметник В.П., 2001; Кузнецова И.В., 2005). Это можно объяснить происходящими в этот период жизни женщины многообразными метаболическими нарушениями, развивающимися в условиях дефицита эстрогенов, и в первую очередь атерогенными изменениями липидного спектра крови, что позволяет предполагать, что женские половые гормоны оказывают защитное действие в отношении развития артериальной гипертензии (Крюченкова М.Е., 1999; Кравченко О.В., 2006)
Заболеваемость увеличивается с возрастом, и ведущей причиной смерти женщин в постменопаузе становится смертность от сердечно-сосудистых болезней (Королев А. П., Панченкова Е. А., Кириченко Л.Л. и соавт., 2003).
Дисфункция эндотелия занимает одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего в патогенезе АГ и ее осложнений, таких как атеросклероз, ИБС (Berry C., Brosnan M.J., et al., 2001Alfredsson J., Sederholm-Lawesson S., Stenestrand U., et al., 2003; Felmeden D. et al, 2003). Адаптивная реакция эндотелия на воздействие местных и системных факторов зависит не только от вида раздражителя, но и от длительности воздействия (Barton M., Cosentino F. et al., 1997). При хроническом воздействии, каким является повышенное артериальное давление, развивается устойчивый дисбаланс продукции антагонистов-регуляторов сосудистого тонуса, что приводит не только к устойчивой гипертензии, но и к ремоделированию сосудистой стенки с мышечной пролиферацией и фиброзом (Шляхто Е.В., Моисеева О.М., 2002; Falleer D. et al, 2001). Особую роль в развитии эндотелиальной дисфункции принадлежит нарушениям тромбоцитарного звена системы гемостаза (Arkel Y.S., Paidas M.J., Ku D.H., 2002). Нарушение тромбоцитарного звена системы гемостаза оказывает существенную роль в развитии нарушения функции эндотелия не только при АГ, но и при существенных гормональных перестройках, каковой является менопауза.
Все выше изложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: выявить характер системных нарушений функции эндотелия сосудов у женщин в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией.
Задачи исследования:
-
Исследовать показатели липидного обмена в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии, применения гиполипидемических препаратов.
-
Оценить состояние тромбоцитарного звена системы гемостаза у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии.
-
Оценить уровень основных показателей сосудистого тонуса (оксида азота, эндотелина, тромбоксана А2, простагландина J2) в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии.
-
Оценить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии.
-
Оценить связь между показателями состояния липидного обмена, активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и показателями, характеризующими функцию эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии.
Научная новизна.
Впервые проведена комплексная оценка показателей липидного обмена, состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, функционального состояния эндотелия и системы гемостаза у женщин с физиологическим дефицитом эстрогенов, страдающих эссенциальной артериальной гипертензии различной степени, что отражает системный характер нарушений у данной категории женщин.
Уточнено влияние изменений содержания липидов в плазме крови на состояние системы вазоконстрикторы/вазодилататоры в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии, у женщин, находящихся в физиологической постменопаузе.
Установлено, что у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в постменопаузе, отмечается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что усугубляет нарушения функции эндотелия сосудов.
Показано, что у пациенток, находящихся в естественной постменопаузе и страдающих эссенциальной артериальной гипертензией, исходное состояние системы гемостаза характеризуется ростом показателей функциональной активности тромбоцитов (4-ый тромбоцитарный фактор, -тромбоглобулин, индексы спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации), а также нарастанием в плазме крови концентраций фактора фон Виллебранда. Выявлено, что показатели, отражающие активацию тромбоцитов и системы фибринолиза, остаются повышенными, несмотря на проводимую коррекцию артериальной гипертензии и нарушений в системе гемостаза, что свидетельствует о состоянии хронической гиперкоагуляции у пациенток в постменопаузе.
Выявлено, что содержание вазоконстрикторов в плазме крови у пациенток с гиперхолестеринемией (по содержанию общего холестерина выше 5,2 ммоль/л) в постменопаузе превышает таковое у пациенток с нормохолестеринемией и увеличивается по мере прогрессирования степени эссенциальной артериальной гипертензии, что свидетельствует о выраженных нарушениях функции эндотелия сосудов.
Выявлено, что структурные изменения сосудов (увеличение комплекса «интима-медиа» общих сонных артерий и наличие степени стеноза коронарных артерий более 75% просвета) находятся в прямой зависимости от степени нарушения функции эндотелия сосудов, гиперхолестеринемии и степени эссенциальной артериальной гипертензии у обследованных женщин в постменопаузе, что подтверждает роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании процессов ремоделирования в сосудистом русле.
Установлено, что коррекция артериального давления в комплексе с гиполипидемической терапией, проводимая у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в физиологической постменопаузе, не приводит к полной нормализации исследуемых параметров липидного обмена, состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, функционального статуса эндотелия сосудов и комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии.
Практическая значимость.
Полученные в результате исследования новые данные позволили отнести женщин, находящихся в физиологической постменопаузе, с эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени к группе риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Ввиду того, что у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией III степени изменения параметров липидного обмена, состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, функционального статуса эндотелия сосудов необратимы и не приводят к достижению целевых уровней артериального давления и показателей липидного обмена при назначении гипотензивной и гиполипидемической терапии. Чрезвычайно актуально выявление эссенциальной артериальной гипертензии на ранних стадиях, особенно у женщин с дополнительным фактором риска – физиологическим дефицитом эстрогенов.
Определение в качестве диагностических критериев показателей, характеризующих состояние системы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, а также системы фибринолиза, позволяет прогнозировать возможность развития тромботических осложнений у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией в период постменопаузы.
Положения, выносимые на защиту.
-
Состояние функции эндотелия сосудов у пациенток, находящихся в физиологической постменопаузе, с эссенциальной артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией характеризуется выраженным дисбалансом вазоактивных веществ, синтезируемых эндотелием сосудов (вазоконстрикторы/вазодилататоры).
-
Степень изменения содержания липидов в плазме крови у пациенток, находящихся в постменопаузе, ассоциируется со степенью эссенциальной артериальной гипертензии.
-
У пациенток в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией, наблюдаются изменения тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного звеньев системы гемостаза пропорционально степени артериальной гипертензии.
-
У пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в постменопаузе, наблюдается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, выраженность которой зависит от степени эссенциальной артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии.
-
Прогрессирование эссенциальной артериальной гипертензии на фоне гиперхолестеринемии у пациенток в постменопаузе сопровождается значительными морфологическими изменениям сосудов.
-
Степень выраженности изменений сосудодвигательной функции эндотелия при эссенциальной артериальной гипертензии зависит от состояния репродуктивной функции женщин.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: конференции молодых ученых НГМА (Новосибирск, 2000; 2001), III-ей конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2001), 11-ой научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001), 7-ой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2003), 9-ом Российско-Корейском интернациональном симпозиуме (Томск, 2004), VI Всероссийской конференции молодых ученых в рамках 13 Международного конгресса по приполярной медицине (Новосибирск, 2006), научно-практической конференции с международным участием "Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины" (Астрахань-Волгоград-Москва, 2006), VII Международном Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), V научных чтениях, посвященные памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина, с международным участием (Новосибирск, 2006), конференции ГУ НИИ Кардиологии Томского научного центра СО РАМН (Томск, 2006), XIII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2007), проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМУ Минсоцздрава РФ (Новосибирск, 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 печатных работ, из них 17 в журналах рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, и списка используемой литературы. Материал диссертации изложен на 278 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы и 34 рисунка. Библиографический указатель включает 422 работы, из них 163 отечественных и 278 зарубежных источников.
