Введение к работе
Актуальность проблемы
Согласно современным представлениям, болезнь является системной реакцией организма на действие этиологических факторов, обусловливающих механизмы развития и тяжесть заболевания. Важной составляющей генеза любого патологического состояния является реактивность организма (Крыжа-новский Г.Н., 1998, 2001; Новицкий В.В., 2001; Хитров Н.К., 2003), и любой патологический процесс в той или иной степени обусловлен измененной реактивностью, возникшей под действием патогенных факторов. Реактивность, понимаемая как способность организма «отвечать изменением жизнедеятельности на воздействие окружающей среды», есть один из универсальных биологических механизмов, формирующих основу для его адаптации, особенно в условиях патологии (Адо А. Д., 2000). Не вызывает сомнения, что механизмы реактивности определяются и реализуются в первую очередь изменениями функционального состояния основных регуляторных систем организма, в частности иммунной и эндокринной.
Иммунная система - часть общей системы, поддерживающей гомеостаз и выполняющей функции адаптации (Хаитов P.M., 2001,2004; Котельников Г.П., 2002; Кетлинский С.А., 2008; Kiecolt-Glaser J.K., 2002). Она координирует работу всего организма, и от ее состояния во многом зависят характер течения патологического процесса, эффективность проводимых лечебных мероприятий и в конечном итоге - исход заболевания.
К числу наиболее распространенных патологий опорно-двигательной системы относятся дегенеративно-дистрофические заболевания суставов, среди которых коксартрозы по частоте занимают одно из первых мест (Корнилов Н.В., 1997,2000; Шапиро К.И., 1997;ЗагороднийН.В., 1998; Мешков А.П., 1999; Насонова В.А., 2001; Коваленко В.Н., 2003, 2005; Норкин И.А., 2006; Weinstein S.L., 2000; JacksonD.W., 2001; BorkH., 2005). Актуальность изучения данной патологии определяется не только высокой частотой встречаемости кок-сартрозов, но и высокой степенью инвалидизации больных, продолжающимся существенным снижением возрастных границ заболевания, недостаточной эффективностью консервативных методов лечения, высокой степенью риска развития осложнений при оперативных вмешательствах (Барабані И.В., 1996; КоржА.А., 1997; Филиппенко В.А., 1998;ГороднийИ.Г., 1999; Корнилов Н.В., 2000; Ахтямов И.Ф., 2003, 2007; Цапина Т.Н., 2004; Паршиков М.В., 2007; Прохоренко В.М., 2008).
Имеющиеся в современной литературе данные свидетельствуют о важной роли иммунных механизмов в патогенезе коксартроза и измененной иммунологической реактивности организма (Костюшко А.В., 1999,2000; Базарный В.В., 2003; Давыдов CO., 2003; Бердюгина О.В., 2004; Чепелева М.В., 2006, 2007;
Мицукова С.А., 2007; Сазонова Н.В., 2008; KojimaK, 2004). Вместе с тем, несмотря на проводимые иммунологические исследования у больных с указанной патологией, они, как правило, ограничиваются лишь констатацией отклонений тех или иных показателей от средних нормативных значений, тогда как различные аспекты функционирования иммунной системы как единого целого остаются не изученными.
Известно, что формирование защитных реакций в организме определяется характером двусторонних связей между иммунной и нейроэндокринной системами (Кветной И.М., 2005; Прощаев К.И., 2006). Нарушение иммуно-нейроэндокринных взаимодействий является одним из важнейших механизмов дисфункции иммунной системы. На этом основании оценка функционального состояния системы нейроэндокринной регуляции и ее роли в формировании измененной иммунологической реактивности организма, несомненно, важна, поскольку разработка современных и перспективных программ восстановления функций иммунной системы при различных заболеваниях базируется на данных о роли эндогенных биорегуляторов в реализации иммуноэндокринных взаимодействий.
Одним из важнейших направлений решения проблемы оказания действенной помощи больным с тяжелыми формами коксартроза является тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (ТЭТС) (Горячев А.Н., Тумо-рин С.Н., 1997; Москалев В.П., 1998; Кудинов О. А., 2000; Туренков СВ., 2003; БабушкинВ.Н, 2007; Зарайский А.С, 2007; Истомин С.Ю., 2007; DanielssonL., 1997; Amstutz НС, 2000; Huo M.N., 2001). Однако по сложности и объему вмешательства, травматично сти, величине кровопотери ТЭТС относится к сильному стресс-индуцирующему фактору, вызывающему существенные изменения в органах и системах организма и создающему предпосылки для развития вторичной иммунодепрессии и/или усугубляющей ее (Кустов В.М., 1997; Пинегин Б.В., 1998; Костюшко А.В., 1999; Божкова С.Н., 2002; Бердю-гина О.В., 2004; Резник Л.Б., 2005; Маслов А.П., 2008). Другой актуальный вопрос эндопротезирования - возможность сосуществования имплантата и организма. Как всякий имплантат, эндопротез следует рассматривать не только с механических, но и с биологических позиций, учитывая, что он попадает в достаточно агрессивную по отношению к нему и изменчивую среду. Элементы конструкции эндопротеза, замещающего сустав, постоянно контактируют с основными компонентами иммунной системы, опосредующими неспецифические реакции и специфические иммунные механизмы (Неверов В.А. с со-авт, 1999; Кавалерский Г.М., 2007; Clarke S.A., 2001), поэтому выраженность иммунопатологических проявлений у больного и характер иммунологических изменений при операции во многом определяют течение послеоперационного периода и в целом ее результат. Это обусловливает целесообразность поиска новых и эффективных путей профилактики послеоперационных осложнений
при эндопротезировании тазобедренного сустава, что, несомненно, должно основываться на выявленных закономерностях изменения реактивности организма при данном патологическом процессе.
Все вышеизложенное и определило цель работы, заключающуюся в раскрытии патогенетической роли иммунных и эндокринных реакций у больных с тяжелыми формами диспластического коксартроза и закономерностей их изменений в ответ на операцию тотального эндопротезирования тазобедренного сустава.
Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие задачи:
-
Выяснить характер изменений иммунного статуса и изучить базальную и индуцированную митогенами продукцию цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИФ-у) клетками периферической крови у больных с тяжелыми формами диспластического коксартроза.
-
С помощью кластерного анализа распределить больных по исследуемым иммунологическим показателям для установления характера и тяжести иммунопатологических проявлений.
-
Провести сравнительную характеристику показателей иммунного статуса и выявить особенности функционирования иммунной системы в выделенных с помощью кластерного анализа группах больных.
-
С использованием методов многомерного статистического анализа определить комплекс информативных показателей, характеризующих особенности иммунологической реактивности организма и оказывающих наибольшее влияние на различие групп больных в зависимости от степени компенсации иммунодефицитного состояния.
-
Оценить состояние гормонального профиля у больных с диспластиче-ским коксартрозом в зависимости от степени компенсации иммунодефицитного состояния.
-
Выяснить характер взаимоотношений показателей иммунного статуса и гормонального профиля у больных с компенсированной и субкомпенсиро-ванной формами иммунодефицитного состояния.
-
Выявить закономерности изменения иммунологической реактивности организма и гормонального профиля у больных с компенсированной и субком-пенсированной формами вторичного иммунодефицита в ответ на операцию тотального эндопротезированиия тазобедренного сустава для обоснования необходимости коррекции иммунопатологических сдвигов.
Научная новизна
Впервые установлено, что у больных с диспластическим коксартрозом III—IV степени важными факторами иммунопатогенеза являются дисфункция Тх2-клеток, сопровождающаяся доминированием цитотоксических реакций с
признаками аутосенсибилизации, а также цитокинопосредованные процессы, характеризующиеся усилением спонтанной и индуцированной продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3 и ФНО-а) и снижением продукции регуляторного ИЛ-2 и противовоспалительного ИЛ-4. К критериям, определяющим характер и тяжесть иммунопатологических проявлений у больных с тяжелыми формами диспластического коксартроза, относятся увеличение концентрации сывороточного IgA и высокий уровень продукции провоспалительных цитокинов клетками периферической крови.
Приоритетное значение имеет разделение больных в зависимости от характера и тяжести иммунопатологических проявлений, в соответствии с которыми выделены группы больных с условно «компенсированной» и «субкомпенсированной» формами иммунодефицитного состояния. Доказано, что степень компенсации иммунодефицитного состояния является фактором, определяющим течение восстановительного периода и, как следствие, результат оперативного лечения.
Впервые выявлены закономерности изменения функционального состояния иммунной системы и гормонального профиля у больных с тяжелыми формами диспластического коксартроза в зависимости от степени компенсации иммунодефицитного состояния в ответ на операцию тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Установлено, что у больных с «компенсированной» формой ИДС эти закономерности отражают фазные изменения компонентов иммунной системы и гипофизарно-тиреоидного звена системы эндокринной регуляции. У больных с «субкомпенсированной» формой ИДС хирургическая агрессия приводит к срыву мобилизации резервных возможностей регулятор-ных систем организма.
Теоретическая и практическая значимость
На основании данных иммунологического обследования с использованием методов многомерного статистического анализа у больных с тяжелыми формами диспластического коксартроза охарактеризовано состояние иммунологической реактивности организма и определена степень компенсации иммунодефицитного состояния: больные с условно «компенсированной» формой ИДС и больные с «субкомпенсированной» формой ИДС. Обнаруженные фазные изменения компонентов иммунной системы и гипофизарно-тиреоидного звена системы эндокринной регуляции у больных с «компенсированной» формой ИДС свидетельствуют о мобилизации резервных возможностей и благоприятном течении восстановительного периода с минимальным риском развития возможных послеоперационных осложнений. У больных с «субкомпенсированной» формой ИДС хирургическая агрессия приводит к срыву мобилизации резервных возможностей регуляторных систем организма, что определяет более высокий риск развития осложнений в различные сроки послеоперационного периода.
Выявленные закономерности могут являться теоретической базой для патогенетического обоснования принципов коррекции иммунопатологических сдвигов с использованием препаратов, нормализующих иммунологический гомеостаз и способствующих профилактике возможных послеоперационных осложнений при хирургическом лечении больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренного сустава.
Выявленные новые закономерности позволили разработать подходы к объективной оценке состояния адаптационных систем организма для определения характера и тяжести иммунопатологических проявлений и обоснованию необходимости коррекции иммунопатологических проявлений с целью профилактики послеоперационных осложнений.
Результаты работы послужили основанием для разработки способа прогнозирования воспалительных осложнений при эндопротезировании крупных суставов (патент на изобретение № 23211865, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 10.04.2008), способа прогнозирования нестабильности протеза при эндопротезировании (заявка № 2009115733/14 (021563), приоритетная справка от 24.04.2009) и внедрены в лечебную работу клиники Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН. Отдельные теоретические и практические положения используются в педагогическом процессе на кафедре патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии, кафедре травматологии, ортопедии и ВПХ с курсами нейрохирургии и мануальной терапии Иркутского государственного медицинского университета.
Положения, выносимые на защиту:
-
Ключевыми патогенетическими факторами у больных на поздних стадиях диспластического коксартроза являются дисфункция Тх2-клеток, сопровождающаяся доминированием цитотоксических реакций с признаками аутосенсибилизации, а также цитокинопосредованные процессы, характеризующиеся усилением спонтанной и индуцированной продукции ИЛ-1(3 и ФНО-а и снижением продукции ИЛ-2 и ИЛ-4.
-
Больные с диспластическим коксартрозом III—IV степени в зависимости от характера и выраженности иммунопатологических проявлений разделяются на две группы: с условно «компенсированной» и «субкомпенсированной» формами иммунодефицитного состояния.
-
У больных с компенсированной формой иммунодефицитного состояния снижается содержание трииодтиронина на фоне повышенного уровня тирео-тропного гормона и нормального уровня тироксина, что является целесообразной адаптивной реакцией в условиях длительно текущего патологического процесса. У пациентов с субкомпенсированной формой иммунодефицитного состояния происходит увеличение концентрации трииодтиронина и тироксина
на фоне повышенного уровня тиреотропного гормона, что свидетельствует о дисбалансе в функционировании гипофизарно-тиреоидной системы.
-
Закономерности динамики иммунологической реактивности организма и гормонального профиля у больных с компенсированной формой иммунодефицитного состояния после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава отражают фазные изменения исследуемых показателей, что может свидетельствовать об относительно благоприятном течении послеоперационного периода с минимальным риском развития осложнений. Сохранение признаков активации неспецифических факторов иммунологической резистентности предполагает проведение иммунокорригирующей терапии в раннем послеоперационном периоде.
-
Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава у больных с субкомпенсированной формой иммунодефицитного состояния усугубляет имеющуюся иммунологическую дисфункцию с формированием комбинированной формы иммунодефицитного состояния и дизадаптивной перестройкой гипофизарно-тиреоидного звена системы эндокринной регуляции, что может определять более высокий риск развития как ранних, так и поздних послеоперационных осложнений и обосновывает необходимость разработки и использования программ предоперационной подготовки и послеоперационной реабилитации данной категории пациентов с включением препаратов, нормализующих иммунологический гомеостаз.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседаниях Байкальского научного общества травматологов-ортопедов (Иркутск, 2002, 2003, 2004,2005,2007,2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в травматологии и ортопедии» (Москва, 2005), краевой научно-практической конференции «Инновационные технологии в травматологии и ортопедии» (Хабаровск, 2005, 2007), научно-практической конференции «Эндопротезирование крупных суставов» (Иркутск, 2005), Президиуме ГУ «Восточно-Сибирский научный центр СО РАМН» (Иркутск, 2006), Ученом совете НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, 2008).
По материалам диссертации опубликованы 47 научных работ, из них в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Минобразования и науки РФ, - 22, одна монография, имеется патент на изобретение «Способ прогнозирования воспалительных осложнений при эндопротезирова-нии крупных суставов» № 23211865, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 10.04.2008.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования,
трех глав результатов собственного исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 26 таблицами. Список литературы содержит 331 источник, в том числе 234 на русском языке и 97 на иностранных языках.
