Введение к работе
з Актуальность проблемы.
Несмотря на прогресс в диагностике, профилактике и лечении острый коронарный синдром (ОКС) является основной причиной смертности населения. Среди основных предикторов фигурируют курение, артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия,- гиподинамия и отягощенная наследственность. Однако известно, что атеросклероз развивается и при отсутствии выше названных факторов. Данные многочисленных исследований свидетельствуют в пользу непосредственного участия локального или системного воспаления в возникновении атеросклероза и его осложнений (повышение в сыворотке крови С-реактивного белка, сиаловых кислот, фибриногена, плазминогена, лейкоцитов), [Белоусов Ю.Б., 2001; Васильченко Е.М. и соавт., 1989; Доборджгинидзе Л.М. и соавт., 2000; Климов А.И. и соавт., 1995; Титов В.Н., 1999; Чазов Е.В., 1999; Чукаева И.И., 1990; Яблучанский Н.И., 1982; Anderson G.I. et al, 1998; Danesh J., 1998; Ross R, 1999]. Источником такого воспаления может быть инфекция. Первые сообщения о возможной роли инфекции в развитии атеросклероза появились в 70-е годы и касались вирусов: Cytomegalovirus (CMV) и Herpes simplex, частицы которых были обнаружены в атеросклеротически измененных сосудах человека. В настоящее время CMV рассматривается как возможная причина развития рестенозов после аортокоронарного шунтирования или трансплантации сердца [Потехин О.Е., 1998, 1999; Libby P. et al, 1997; Moazed Т.С. et al, 1998]. Впервые о возможной ассоциации патогенных бактерий с атеросклерозом заговорили в 1988 г. после сообщения финских исследователей [Leinonen М, 1993; Saikku P. et al, 1988, 1992] о полученных ими серологических доказательствах наличия связи инфекции Chlamidia pneumoniae с хроническими формами ИБС и инфарктом миокарда. В дальнейшем инфекционные агенты были найдены в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отделах аорты. Были получены также экспериментальные данные о развитии
атеросклеротического процесса у лабораторных животных, инфицированных С. pneumoniae [Boman J. etal, 1998; Einarsson G. etal, 1994; Wong Y.K., 1999; TryfonV.etal.,2003].
Начиная с 1988 г. во всем мире было проведено более 30 эпидемиологических исследований, результаты которых указывают на наличие корреляции между уровнем серологических маркеров хламидийной инфекции (иммуноглобулинов, иммунных комплексов) и развитием атеросклеротического поражения сосудов. Факт обнаружения Chlamidia pneumoniae в ткани атером не дает ответа на вопрос, является ли эта бактерия непосредственным участником или «невинным свидетелем» развития атеросклеротического поражения сосудов. Однако некоторые особенности жизнедеятельности Chlamidia pneumoniae указывают на возможную роль этого микроорганизма в атерогенезе. Так, показана способность Chlamidia pneumoniae, расти и размножаться в эндотелиальных клетках и макрофагах. In vitro Chlamidia pneumoniae индуцировала продукцию периферическими мононуклеарами цитокинов: фактора некроза опухоли (TNFa), интерлейкина-1Ь, интерлейкина - 6 и а-интерферона, прямо или опосредованно повреждающих эндотелий [Vanderheydey М., et al., 1998]. В эксперименте Chlamidia pneumoniae стимулировала выработку молекул адгезии: Ь-селектин, молекула эндотелиально-лейкоцитарной адгезии (ЕЛАМ-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1). Указанные вещества ответственны за привлечение в зону повреждения воспалительных клеток и их активацию. Освобождающиеся под действием Chlamidia pneumoniae протеолитические ферменты активируют реакции перекисного окисления липидов, в результате чего образуются токсичные для эндотелия продукты, в частности окисленные липопротеиды низкой плотности. Вызывая дизрегуляцию естественного захвата липопротеидов низкой плотности и/или их метаболизма, Chlamidia pneumoniae стимулирует накопление атерогенных липидов и эфиров холестерина макрофагами, преобразуя их в пенистые клетки. Кроме того,
хроническая инфекция изменяет липидный профиль крови больных, увеличивая концентрации в сыворотке крови триглицеридов и общего холестерина, снижая уровень холестерина и липопротеинов высокой плотности [Murray L.J. et al, 1998]. Повреждению интимы сосудов способствуют и ЦИК, оседающие на эндотелии и «запускающие» иммунопатологическое воспаление.
В ряде работ подсазано положительное влияние антибиотикотерапии на течение атеросклероза [Gypta S. et al., 1997,1999; Gurfmkel E., 1997].
В настоящее время проведен ряд исследований, в которых изучались эффекты использования антибиотиков, таких как азитромицин, рокситромицин [Engelmann M.G., Nikoi S., 2003; Cereek В. et al, 2003]. Однако до настоящего времени не дано однозначного ответа на значение Chlamidia pneumoniae в патогенезе атеросклероза и его осложнений, а также эффективности антибактериальной терапии при остром коронарном синдроме.
Все выше изложенное позволило поставить цель исследования:
Определить степень инфицированности Chlamidia pneumoniae и уровень провоспалительных цитокинов у пациентов с острым коронарным синдромом.
Согласно поставленной цели исследования были определены задачи исследования:
1. Выявить инфицированность Chlamidia pneumoniae методом ИФА у
больных с острым коронарным синдромом.
Определить методом ПЦР степень инфицированности Chlamidia pneumoniae коронарных сосудов у больных, погибших от острого инфаркта миокарда и других причин.
Дать клинико-лабораторную характеристику больных с острым коронарным синдромом инфицированных Chlamidia pneumoniae.
Определить уровень провоспалительных цитокинов у больных с острым коронарным синдромом- с маркерами и без маркеров Chlamidia pneumoniae.
Изучить характер корреляционных связей провоспалительных цитокинов у больных инфицированных Chlamidia pneumoniae с острым коронарным синдромом.
6. Предложить алгоритм обследования больных острым коронарным
синдромом с целью выявления инфекции Chlamidia pneumoniae.
Научная новизна работы
В результате проведенных исследований нами выявлено наличие инфицированности Chlamidia pneumoniae атеросклеротических бляшек инфаркт-ассоциированного коронарного сосуда у больных острым инфарктом миокарда. При этом Chlamydia pneumoniae была обнаружена в 10 (46,7%) резектатах, причем в двух случаях одновременно с цитомегаловирусом (ЦМВ). Еще у двух больных в резектатах удалось выделить только ЦМВ.
При сравнительном исследовании коронарных сосудов у больных погибших от других причин, преимущественно цереброваскулярной болезни, также методом ПЦР удалось обнаружить инфицированность Chlamidia pneumoniae у 7 (38,9%) человек.
Проведенные исследования доказывают существование
инфицированности, преимущественно Chlamydia pneumoniae, эндотелия и атеросклеротических бляшек у больных с острым коронарным синдромом, а также с атеросклеротическим процессом церебральных сосудов.
У больных острым коронарным синдромом наблюдается повышение уровня ИЛ-1а и ФНОа, в то время как в крови здоровых доноров они не определяются. При этом выявлено более высокое содержание рецепторного антагониста интерлейкина-1, что отражает его секрецию в течение
воспалительного процесса и представляет компенсаторный
антивоспалительный механизм.
В работе доказано наличие более высокого провоспалительного цитокинового потенциала у больных инфицированных Chlamidia pneumoniae, по сравнению с больными без маркеров хламидийной инфекции, что можно трактовать как наличие синдрома системной воспалительной реакции.
Практическая значимость
Получены новые данные о частоте инфицирования пациентов с острым коронарным синдромом Chlamidia pneumoniae. Определены клинические и иммунологические особенности больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим хламидиозом, которые проявлялись: Повышением уровня триглицеридов Наличием повышенного уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ФНОа, и рецепторного антагониста интерлейкина -1. Предложен усовершенствованный алгоритм обследования больных с острым коронарным синдромом, инфицированных Chlamidia pneumoniae.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Больные с острым коронарным синдромом характеризуются высокой
частотой инфицируемости коронарных сосудов Chlamidia pneumoniae при
отсутствии клинических проявлений хламидиоза.
2. У больных острым коронарным синдромом с положительными маркерами
хламидий отмечается более высокий провоспалительный цитокиновый
потенциал, что косвенно подтверждает участие хламидийной инфекции в
синдроме системного воспаления.
3. Предложено включить в диагностический алгоритм у больных острым
коронарным синдромом, метод ИФАдля выявления Chlamidia pneumoniae.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу Екатеринбургского научно-практического кардиологического центра, а также в учебный процесс на кафедре терапии УрГМА № 3 (студентам, врачам-интернам и клиническим ординаторам).
Публикации
По теме исследования опубликовано 7 работ, из них 3 в центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы отражающей материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Содержание работы иллюстрировано 8 рисунками, количественные данные представлены в 27 таблицах. Указатель литературы включает 281 работу, из них 86 отечественных и 195 иностранных авторов.
