Введение к работе
Актуальность проблемы. Первичный ПМК относится к числу распространенных клапанных аномалий сердца (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Клеменов А.В., 2002; Boudoulas H. et al., 2002). Принимая во внимание благоприятное в большинстве случаев течение и прогноз, некоторые клиницисты вообще не рассматривают ПМК как патологическое состояние (Avierinos J.F., 2002). Однако ряд исследований свидетельствует, что такое представление нельзя распространять на всех пациентов с данной патологией сердца. Доказательством служит повышенный риск возникновения у этих больных серьезных осложнений: инфекционного эндокардита, тромбоэмболий, аритмий, сердечной недостаточности (Нечаева Г.И. и соавт., 2007; Boudoulas H. et al., 2001; James P.A. et al., 2003).
В течение двух последних десятилетий ПМК рассматривают как одно из проявлений дисплазии соединительной ткани (Яковлев В.М. и соавт., 1987; Клеменов А.В., 2005). Однако при подходе к проблеме ПМК в рамках соединительнотканной дисплазии нередко теряется конкретное содержание, указывающее на клапанную патологию сердца (Сторожаков Г.И. и соавт., 2001). Между тем ПМК – это генетически детерминированный синдром, занимающий свою нишу в каталоге наследственных болезней человека (McKusick V.A., 2006).
На современном этапе предлагается выделять ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома (Земцовский Э.В., 2008). Рассмотрение ПМК как синдрома определяет решение вопросов взаимосвязи внешних и висцеральных признаков ДСТ с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных нарушений.
Однако следует констатировать, что разработки по клинико-патогенетической оценке системной патологии соединительной ткани, формирующей фенотип пациентов с ПМК, находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Отсутствуют четкие алгоритмы диагностики вовлеченности в диспластический процесс у больных ПМК других органов и систем. Многие патогенетические аспекты нарушения структуры и функции соединительной ткани у пациентов с ПМК остаются не изученными.
В единичных исследованиях представлены сведения о роли аутоиммунного компонента и некоторых цитокинов в формировании малых аномалий сердца у новорожденных и детей (Кантемирова М.Г. и соавт., 1998; Вторушина В.В., 2006). Работы, посвященные изучению коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля у взрослых пациентов с ПМК, практически отсутствуют.
Недостаточно данных и о функциональном фенотипе эндотелия при ПМК, тогда как известно, что эндотелиальные клетки участвуют в метаболизме межклеточного матрикса, а система взаимодействий цитокины–эндотелиальная клетка является ключом к пониманию патогенеза ряда патологических процессов (вазоконстрикции, ремоделирования сосудов, нарушения агрегации тромбоцитов и др.).
Отсутствуют сведения об ассоциации ПМК с HLA-антигенами у жителей Ставропольского края РФ. Изучение состава HLA у последних дало бы возможность прогнозировать ПМК и его варианты в конкретной геногеографической зоне.
В связи с этим клинико-патогенетический анализ у больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как, с одной стороны, позволит уточнить механизмы развития соединительнотканных нарушений и установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями, обосновать предпосылки к возникновению и особенностям течения ряда ассоциированной патологии, а, с другой, обогатит арсенал врачей критериями, которые могут использоваться для дифференцированного диагностического подхода и формирования групп диспансерного наблюдения.
Цель исследования. Разработать комплексный диагностический подход в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений на основе клинико-патогенетического анализа больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности внешних стигм, психо-вегетативной дисфункции, структурно-функционального состояния миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, органов брюшной полости, почек, белой линии живота у пациентов с ПМК.
-
Определить сывороточное содержание аутоантител к коллагенам I, II, III, IV, V типов, цитокинов и ростовых факторов – IL-1, IL-4, IL-10, TNF-, IFN-, FGF-b, TGF-b1 – во взаимосвязи с различными вариантами ПМК и характером внешнего фенотипа.
-
Оценить степень выраженности эндотелиально-тромбоцитарных нарушений при различных вариантах ПМК.
-
Выявить особенности распределения HLA-антигенов у больных ПМК Ставропольского края и определить их ассоциированность с вариантами ПМК и костно-мышечными дисплазиями.
-
Установить у больных ПМК взаимосвязь структурно-функционального ремоделирования миокарда с состоянием коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля, маркерами функции эндотелия и HLA-антигенами.
-
Выявить особенности внешнего фенотипа и патогенеза при некоторых ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях.
-
Предложить возможные последовательности (алгоритмы) обследования больных ПМК для решения вопросов ранней диагностики кардиальных и экстракардиальных изменений и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.
Научная новизна работы. Поставлена и решена новая научная проблема комплексного диагностического подхода в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений у больных ПМК на основе клинико-патогенетического анализа с позиции дисплазии соединительной ткани. Развито научное представление (концепция) о ПМК как диспластическом синдроме.
Установлена высокая частота и широкий спектр костно-мышечной патологии у молодых пациентов с ПМК. Доказана информативность сочетания определенных внешних признаков ДСТ с ПМК для целенаправленного рентгенологического выявления нестабильности краниовертебрального сегмента и сколиотической деформации позвоночника, ультразвуковой верификации растяжения белой линии живота.
Раскрыты новые закономерности патогенеза при ПМК, проявляющиеся нарушением коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции. Определена повышенная продукция аутоантител к коллагенам, преимущественно интерстициальным, и ростовых факторов, оценено их значение в формировании кардиальных и костно-мышечных дисплазий. Представлена цитокиновая модель патогенеза нарушений метаболизма соединительной ткани при ПМК. Впервые установлено, что наиболее выраженные нарушения цитокинового баланса присущи ПМК в случаях его комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и при миксоматозной дегенерации створок. Впервые показана взаимосвязь функционального фенотипа эндотелия и варианта ПМК: усиление дисбаланса эндотелиальных маркеров в последовательности: ПМК I степени – ПМК II степени – ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки или при миксоматозной дегенерации створок клапана.
Проведена оценка структурно-функционального состояния миокарда с нормализацией ЭхоКГ-параметров к площади поверхности тела, учетом тяжести ПМК и характера его комбинаций с другими малыми аномалиями сердца, которая позволила впервые выявить роль в ремоделировании миокарда у пациентов с ПМК повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, основного фактора роста фибробластов и эндотелина-1.
Впервые определены особенности распределении HLA-антигенов у больных ПМК Ставропольского края. Выявлены особенности позитивных и негативных HLA-ассоциаций, свойственные миксоматозной дегенерации створок, ремоделированию миокарда, отдельным костно-мышечным дисплазиям и позволяющие прогнозировать их развитие у больных ПМК.
Разработан и научно обоснован алгоритм стратификации пациентов с ПМК в группу риска развития ремоделирования миокарда.
Впервые выявлены особенности фенотипа и регуляторных механизмов, имеющие диагностическое и прогностическое значение при остеохондрозе, «гипертонии белого халата», ортостатической недостаточности, геморрагиях, сахарном диабете I типа, хроническом тонзиллите, ассоциированных с ПМК.
Практическая значимость. Комплекс антропометрических параметров и внешних признаков ДСТ, в том числе в сочетании с психо-вегетативной дисфункцией, может быть использован в качестве скрининга для целенаправленной эхокардиографической верификации ПМК.
Определена возможность диагностики у больных ПМК сколиотической деформации позвоночника в случаях нарушения осанки, а также нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота – при гипермобильности суставов. Рентгенологическое исследование у пациентов с ПМК позволит сократить сроки и расширить спектр выявляемой ортопедической патологии для реализации профилактических и реабилитационных мероприятий. Высокая частота встречаемости миксоматозной дегенерации ПМК при болезни Шойермана-Мау определяет показания к целенаправленному поиску миксоматоза створок в случаях данной патологии.
Нормализованная к площади поверхности тела оценка эхокардиографических величин у больных ПМК повысит возможности ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда.
Алгоритм обследования, включающий выделение вариантов ПМК с иммуно-эндотелиальными нарушениями, позволит стратифицировать группу риска ремоделирования миокарда и определит необходимость диспансерного наблюдения данной категории пациентов.
Установленная зависимость степени выраженности структурно-функциональных изменений сердца, костно-мышечных дисплазий с HLA-антигенами даст возможность выделить прогностические критерии миксоматозной дегенерации митрального клапана, ремоделирования миокарда, сколиотической деформации позвоночника у пациентов с ПМК, проживающих в Ставропольском крае.
Факт потенцирующего влияния ДСТ на формирование раннего остеохондроза, эндотелиально-тромбоцитарных нарушений и иммунологических сдвигов обусловливает необходимость использования особенностей внешнего фенотипа при ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях для ранней их диагностики и/или формирования групп повышенного риска развития осложнений ассоциированной патологии.
Предложенная последовательность диагностического процесса у пациентов с ПМК – от анализа внешних фенотипических признаков к инструментальному выявлению висцеральных изменений, проведению специальных биохимических и иммуногенетических исследований для уточнения характера диспластического синдрома и состояния здоровья данной категории пациентов – является оптимальной с точки зрения целостности изучаемой патологии и может быть использована в числе мероприятий диспансеризации.
Основные положения, выносимые на защиту:
особенности внешнего фенотипа, психо-вегетативной дисфункции, ремоделирования миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, желчного пузыря и белой линии живота у пациентов с ПМК;
увеличение при ПМК сывороточных аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1, FGF-b, TGF-b1 и снижение TNF-, IFN-, коллагеновой агрегации тромбоцитов, активности фактора Виллебранда и его соотношения с NOn;
максимальная выраженность антителообразования к коллагенам I и II типов, цитокинового дисбаланса при комбинации ПМК с АМПП, миксоматозной дегенерации клапана и клинически значимых костно-мышечных дисплазиях; преобладание вазоконстрикторных и протромбогенных факторов в группах ПМК с миксоматозной дегенерацией клапана или сочетающегося с АМПП;
связь ПМК с HLA-А25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5 и особенности HLA при различных вариантах ПМК и костно-мышечных дисплазиях;
вклад повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1, FGF-b, ЕТ-1 и HLA-А25, В27, В35 в ремоделирование миокарда у пациентов с ПМК;
потенцирующее влияние ДСТ на формирование у больных ПМК раннего остеохондроза, эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции при геморрагиях, сахарном диабете, «гипертонии белого халата», иммунной дисрегуляции в случаях хронического тонзиллита;
разработка алгоритмов обследования больных ПМК с целью ранней диагностики сочетанной патологии и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического и консультативно-поликлинического отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», консультативно-поликлинического и кардиологических отделений ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер», терапевтических отделений МУЗ «Городская поликлиника №1» г. Ставрополя. Итоговые материалы диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».
По результатам работы получен патент на изобретение (№ 2257138 от 27.07.2005) и оформлено рационализаторское предложение (№ 1132 от 09.12.2004).
Публикация и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 57 работ, в том числе 12 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов докторских диссертаций: «Вестник аритмологии» (2003), «Клиническая медицина» (2004, 2007, 2009), «Терапевтический архив» (2005), «Гематология и трансфузиология» (2007, 2008), «Медицинская иммунология» (2007), «Российский кардиологический журнал» (2007), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Травматология и ортопедия России» (2007), «Вестник Санкт-Петербургского Университета. Серия 11» (2007). Издана монография «Малые аномалии сердца» (Ставрополь, 2005).
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), IV съезде кардиологов ЮФО «От исследований – к стандартам лечения» (Сочи, 2005), Первой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2005), V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация – залог успеха кардиологической службы» (Кисловодск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006), VI съезде кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация – залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья Российской нации» (Ростов-на-Дону, 2007), на заседании Ставропольского краевого научно-практического общества терапевтов (Ставрополь, 2008); на совместном заседании кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и проблемной комиссии «Дисплазия соединительной ткани в онтогенезе» Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2009).
Объм и структура диссертации. Диссертация изложена на 324 страницах машинописного текста, содержит 93 таблицы, 57 рисунков, 28 клинических наблюдений, состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 334 источника литературы, из которых 175 наименования на русском языке и 159 – на иностранных.
Диссертационная работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №18 «Профилактическая медицина».
Номер государственной регистрации 01200600722.
