Введение к работе
Актуальность проблгмм. Тяжесть течения и вероятность летальных исходов костномозговой формы ОЛБ определяются, главным образом, глубиной поражения кроветворения и инфекционными осложнениями периода агранулоцитоза.
Исследованиями многих отечественных и зарубежных авторов показано, что включение антибиотиков в схемы терапии ОЛБ является эффективной мерой борьбы с пострадиационной инфекцией (Давыдова СА. Водякова Л.М., Шаль-нова ГА., Фомина И.П. 1972, Давыдова СА. исоавт. 1973,1975. 1977, 1978, 1981, Тихомирова М.В., Рогозкнн В Д. 1977, Brook I., Elliot Т.В. 1989, Brook I., Ledney G.D. 1991).
Согласно принципам антнбиотикотерапии инфекционных осложнений, разработанным в Институте биофизики и изложенным в "Методических рекомендациях по применению схем терапии при изучении эффективности противолучевых средств в эксперименте" (1985), в качестве препаратов выбора для лечения инфекционных осложнений ОЛБ следует использовать антибиотики широкого спектра и бактерицидного типа действия, главный образом , из класса природных и пояу-еннтетических беталактамов и анияогликоэидов.
Особое значение в случае облучения организма приобретает борьба с инфекцией, вызванной резистентной флорой. Известно, что в облученном организме происходит увеличение числа антибиотихорезистеятных штаммов даже в условиях, когда аптибиотикотерапия не проводилась. Не исключается также в связи с развятием агранулоцитоза вероятность нового зараження облученного организма устойчивыми формами возбудителей (Пииегин Б.В., Коршунов В.М. 1982, Цкити-швили ДД. 1984, Шальнова ГА. с соавт. 1991).
Как известно, основным механизмом резистентности к беталактамным антибиотикам является образование микроорганизмами фериентов-беталактаназ, способных ннактнвировать антибиотик путем гидролиза бетапактаиного кольца. Поэтому широкое распространение получили комбинированные препараты, содержащие беталактаыЕые антибиотики и ингибиторы беталактамаз (сульбактан, кпавулановую кислоту). К этому перспективному классу антибактериальных средств относится, в частности, новая комбинированная лекарственная форма -сулациллин, включающая ампициллин в сульбактан в соотношении 2:1. Лечебная эффективность отечественного препарата сулациллнна, созданного в ГНЦ
антибиотиков, получила высокую кшанико-никробиологическую оценку, сопоставимую с отзывами об аналогичном препарате "Уназин", выпущенном в США фермой "Pfizer Inc.".
Разработанные в эксперименте и успешно апробированные в клинике Л.Б.Баравовым, Н.М.Надежвной (1976, 1977,1978) схемы терапии ОЛБ не содержали антибиотиков, устойчивых к действию беталактамаз. В доступной нам литературе не было сообщений о применении для лечения ОЛБ подобных антибактериальных средств. Поэтому изучение антибактериальной активности сулацил-лина в отношении резистентной инфекции, развивающейся в условиях постлучевого агралулоцвтоза, исследование его фармахокнветнческнх особенностей в зависимости от периода лучевой болезни, а также установление возможности влияния антибиотика на отдельные факторы системы неспецифвческой противоинфекци-ониой защиты организма являются актуальными и своевременными.
Цели н задачи работы. Целью настоящего исследования является установление терапевтической эффективности в качестве основного антибактериального средства для профилактики и лечения инфекционных осложнений ОЛБ новой лекарственной формы - сулациллина, представляющего собой комбинацию антибиотика ампициллина с ингибитором беталактамаз сульбактамом.
Для достижения цели решались последовательно следующие задачи:
1. Определение в опытах in vitro эффективной бактериостатичеекой дозы сулациллина по отношению к лактаназопродуцнрующему штамму микроорганизмов.
2.Выявлсниисроли концентрации нейтрофилов в антимикробном действии сулациллина in vitro.
-
Оценка лечебных свойств сулациллина в сравнении с ампициллином на мелких и крупных лабораторных животных, облученных в летальных дозах.
-
Изучение лечебных свойств сулациллина в сравнении с ампициллином в опытах на облученных мышах, подвергнутых заражению антнбиотшеоустойчв-вын беталактамазопродуцирующим штаммом микроорганизмов.
-
Исследование кинетики распределения и выведения сулациллина в разные периоды течения ОЛБ.
Научная новизна исследовании. - Впервые определена лечебная эффективность сулациллина в опытах на облученных мелких и крупных лабораторных животных.
Впервые прослежена корреляция продолжительности поддержания лечебной концентрации антибиотика в крови с периодом клинического течения ОЛБ.
Установлен пороговый эффект в антибактериальном действии антибиотика, фагоцитирующих клеток крови и их комбинации.
В опытах in vitro показано потенцирование антибактериального действия сулациллина лейкоцитарными клетками крови.
Практическая значимость работы. В опытах на облученных животных установлено отчетливое преимущество сулациллина по сравнению с ампициллином при лечении генерализованной инфекции, вызванной бетадактамаэопродуцн-рующим штаимон. Сулациллин рекомендован в качестве основного препарата в схему терапии ОЛБ ("Методические рекомендации по применению антибиотика сулациллина для профилактики и лечения инфекционных осложнений острой лучевой болезни", 1993).
Выявлена зависимость фармакокинетнкн сулациллина от стадии течения лучевой болезни, что позволяет количественно обосновать увеличение дозы препарата примерно в 2 раза в разгар заболевания (при состоянии выражениой цито-пенин).
Модифицирована методика определения in vitro влияния антибиотиков на рост бактерий. Модификация включает подбор тест-культуры и соотношений питательных сред для одновременного культивирования бактерий и нситрофильных клеток, полученных от мышей; определение оптямальпьгх концентраций антибиотиков и количества клеток в ячейке.
Основные половчяия, выносимы» на защиту:
-
Новая лекарственная форма комбинированного препарата сулациллин, содержащего ампициллин и сульбактам в соотношения 2:1, проявляет высокую лечебную эффективность, не уступающую ампициллину при лечении инфекционных осложнений ОЛБ, вызванных антибнотикочувствительными формами бактерий и существенно превосходит действие ампициллина при инфицировании резистентными штаммами микроорганизмов.
-
Кинетические параметры вводимых антибиотиков меняются в зависимости от периода ОЛБ.
-
Антибактериальный эффект сулациллина существенно повышается в культуре, содержащей сегмептоядерные нейтрофялы.
Anpnfimm^ дн^ртяіїші Материалы диссертации были доложены и обсуждены на заседании межлабораторноя конференции ГНЦ РФ - Институт биофизики МЗ РФ 17 декабря 1996 года.
Публикации. Результаты диссертационной работы изложены в S публикациях: тезисах докладов на конференциях федерального уровня.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и указателя литературы, включающего 205 источников, из которых 119 отечественных авторов. Работа иллюстрирована 12-ю таблицами н 22-я рисунками.
![Патогенетические основы профилактики тромбогеморрагических осложнений у больных с острой кровопотерей на этапах хирургического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4499/212755.png "Патогенетические основы профилактики тромбогеморрагических осложнений у больных с острой кровопотерей на этапах хирургического лечения [Электронный ресурс] Цыренжапов Мэргэн Базаржапович")
