Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Биохимическая диагностика острого инфаркта миокарда 14
1.2. Характеристика идеального маркера некроза миокарда 18
1.3. Применение миоглобина в диагностике острого инфаркта миокарда 21
1.4. Применение МВ-фракции креатинфосфокиназы в диагностике острого инфаркта миокарда 22
1.5. Сердечные тропонины - «золотой стандарт» в диагностике острого инфаркта миокарда 24
1.6. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты - новый перспективный маркер некроза миокарда 33
1.6.1. Общая характеристика свойств белка, связывающего жирные кислоты 33
1.6.2 Характеристика диагностической значимости сердечного белка, связывающего жирные кислоты при остром инфаркте миокарда 36
1.6.3. Прогностическая ценность сердечного белка, связывающего жирные кислоты 43
1.6.4. Методы определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, в крови 45
1.6.5. Недостатки сердечного белка, связывающего жирные кислоты, при диагностике острого инфаркта миокарда 47
1.7. Заключение 51
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 53
2.1. Дизайн исследования 53
2.2. Диагностические критерии 55
2.3. Характеристика обследованных больных
2.3.1. Характеристика общей выборки больных 56
2.3.2. Характеристика подгрупп больных
2.4. Методы исследования 64
2.4.1. Метод определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты 65
2.4.2. Метод определения тропонина I, миоглобина и МВ-КФК 69
2.4.3. Электрокардиография 69
2.4.4. Эхокардиография 70
2.4.5. Методы статистической обработки результатов 70
ГЛАВА 3. Собственные результаты 73
3.1. Результаты исследования кардиомаркеров в общей выборке больных 73
3.1.1. Результаты оценки диагностических характеристик теста на сБСЖК в общей выборке больных в различные временные интервалы 73
3.1.2. Результаты исследования традиционных кардиомаркеров в общей выборке больных в различные временные интервалы 76
3.1.3. Сравнительная оценка диагностических характеристик сБСЖК и традиционных кардиомаркеров в общей выборке больных в различные временные интервалы 79
3.1.4. Оценка совместной чувствительности и специфичности кардиомаркеров в общей выборке больных в различные временные интервалы 87
3.2. Результаты исследования кардиомаркеров в подгруппах больных с ОКС с
подъемом и без подъема сегмента ST 89
3.2.1. Результаты оценки диагностических характеристик теста на сБСЖК в отношении острого инфаркта миокарда у больных с ОКС с подъемом сегмента ST в различные временные интервалы 89
3.2.2. Результаты исследования традиционных кардиомаркеров у больных с ОКС с подъемом сегмента ST в различные временные интервалы 91
3.2.3. Сравнительная оценка диагностических характеристик сБСЖК и традиционных кардиомаркеров в различные временные интервалы у больных с ОКС с подъемом сегмента ST 3.2.4. Результаты оценки диагностических характеристик теста на сБСЖК в отношении острого инфаркта миокарда у больных с ОКС без подъема сегмента ST в различные временные интервал 95
3.2.5. Результаты исследования традиционных кардиомаркеров у больных с ОКС без подъема сегмента ST в различные временные интервалы 96
3.2.6. Сравнительная оценка диагностических характеристик сБСЖК и традиционных кардиомаркеров в различные временные интервалы у больных с ОКС без подъема сегмента ST 98
3.3. Результаты теста на сБСЖК у пациентов с неопределенными изменениями на ЭКГ 101
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 103
Выводы 113
Практические рекомендации 114
Список литературы
- Сердечные тропонины - «золотой стандарт» в диагностике острого инфаркта миокарда
- Метод определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты
- Результаты исследования традиционных кардиомаркеров в общей выборке больных в различные временные интервалы
- Результаты исследования традиционных кардиомаркеров у больных с ОКС без подъема сегмента ST в различные временные интервалы
Введение к работе
Актуальность исследования. Острые формы ишемической болезни сердца остаются главной причиной смертности населения Российской Федерации несмотря на значительные достижения в их диагностике и лечении (Оганов Р.Г., 2003; Шевченко О.П., 2005). Общая смертность при остром инфаркте миокарда (ОИМ) в первый месяц составляет 30-50%, при этом 50% этих смертей происходит в первые 2 часа, а 70% - в первые 6 часов заболевания (ВОЗ, 1999). Кроме того, эффективность реперфузионной терапии у больных с ОИМ напрямую зависит от времени от начала клинической симптоматики до проведения реперфузии (Boersma Е., 1996; Gersh B.J. et al., 2005). Это заставляет искать новые подходы к ранней диагностике ОИМ.
Практическое применение традиционных кардиомаркеров имеет ряд существенных недостатков вследствие низкой специфичности (миоглобин, МВ-КФК) и относительно позднего повышения в крови (тропонины). В 2011 г. в официальных рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST впервые предложено использовать высокочувствительные тропонины, которые превосходят по чувствительности традиционные тесты на тропонин в первые 2-6 часов от начала симптоматики. Их диагностические возможности продолжают изучаться. Также в этих рекомендациях упомянут такой маркер как сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), представляющий собой кардиоспецифический цитоплазматический низкомолекулярный белок, уровень которого повышается до диагностических значений уже в первые 2 часа ОИМ. И хотя Общество Национальной Академии Клинической Биохимии США включило сБСЖК в перечень рекомендованных биомаркеров некроза миокарда (Morrow D.A. и соавт., 2007), в официальные рекомендации он пока не внесен. Необходимы дальнейшие исследования по изучению этого белка и его диагностических возможностей.
Многочисленные исследования подтверждают высокую диагностическую ценность количественных методов определения сБСЖК (Трифонов И.Р., 2010; Daigo N. с соавт., 2006; McCann C.J. с соавт., 2008; Wu A. С соавт., 2000), которые не нашли применения в клинической практике из-за своей сложности, высокой стоимости и необходимости больших затрат времени. Большой интерес представляют качественные экспресс-тесты, позволяющие достаточно быстро определить сБСЖК в крови как в стационаре, так и на догоспитальном этапе. Исследования, подтверждающие информативность подобных тестов, выполнены на небольших выборках больных с ОИМ и отличаются разбросом в показателях диагностической значимости (Alhashemi J.A., 2006; P. с соавт., 2007; Li С. с соавт., 2010; Seino Y. с соавт., 2004).
В связи с этим представляется актуальным исследование диагностических возможностей качественного экспресс-метода определения сБСЖК для ранней дифференциальной диагностики ОКС.
Цель исследования: изучить диагностические возможности качественного иммунохроматографического метода определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, при ранней дифференциальной диагностике острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.
Задачи исследования:
-
Определить чувствительность и специфичность, диагностическую точность, отрицательную и положительную прогностическую ценность иммунохроматографического метода определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, в ранние сроки ОКС в общей выборке больных.
-
Сравнить диагностические показатели сердечного белка, связывающего жирные кислоты, определенного иммунохроматографическим методом, с диагностическими показателями традиционных маркеров некроза миокарда (МВ-КФК, тропонином I, миоглобином) в ранние сроки ОКС в общей выборке больных.
-
Определить чувствительность и специфичность, диагностическую точность, отрицательную и положительную прогностическую ценность иммунохроматографического метода определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и сравнить их с диагностическими показателями традиционных маркеров некроза миокарда (МВ-КФК, тропонином I, миоглобином) в подгруппах больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST в ранние сроки заболевания.
-
Оценить совместную чувствительность и специфичность сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и традиционных кардиомаркеров некроза в ранние сроки ОКС.
Научная новизна исследования:
Впервые установлены чувствительность, специфичность, прогностическая ценность, диагностическая точность сБСЖК, определенного иммунохроматографическим методом, в результате его динамического исследования у больных в ранние сроки ОКС.
Впервые дана сравнительная оценка диагностических показателей сБСЖК, определенного иммунохроматографическим методом, с диагностическими показателями традиционных кардиомаркеров некроза в результате их динамического исследования у больных в ранние сроки ОКС.
Впервые дана оценка совместных диагностических характеристик сБСЖК, определенного качественным методом, и традиционных кардиомаркеров некроза в ранние сроки ОКС (в первые 2 часа).
Впервые предложен алгоритм диагностики инфаркта миокарда с помощью качественного иммунохроматографического метода определения сБСЖК.
Практическая значимость. Применение иммунохроматографического метода определения сБСЖК может оказать помощь в проведении дифференциальной диагностики острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в первые 2-6 часов от начала клинической симптоматики. Вопрос ранней диагностики особенно актуален у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, а также в случаях с нетипичной электрокардиографической и клинической картиной. Высокая чувствительность и специфичность экспресс-теста на сБСЖК в первые часы у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST позволяет выявить группу высокого риска и на основании этого определить тактику лечения. Преимущество сБСЖК, определенного с помощью качественного экспресс-теста, перед традиционными кардиомаркерами в ранние сроки ОКС, простота постановки экспресс-теста и интерпретации результатов подтверждают перспективность его применения у исследуемой категории пациентов.
Положения, выносимые на защиту.
-
Качественный иммунохроматографический метод определения сБСЖК имеет высокую диагностическую значимость при ранней дифференциальной диагностике ОИМ и нестабильной стенокардии.
-
Качественный иммунохроматографический метод определения сБСЖК превосходит по диагностической значимости тропонин I, миоглобин и МВ-КФК в ранние сроки ОКС, а именно, через 2-6 часов от начала клинической симптоматики.
-
Качественный иммунохроматографический метод определения сБСЖК высоко информативен при ОКС как с наличием, так и с отсутствием подъема сегмента ST на ЭКГ.
-
Сочетанное применение сБСЖК с тропонином I и миоглобином через 2 часа от начала ангинозных болей не дает достоверного увеличения чувствительности диагностики инфаркта миокарда.
Внедрение в практику. Практические рекомендации, разработанные в диссертации, внедрены на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ имени И.М.Сеченова, в повседневную работу отделения реанимации и интенсивной терапии для больных с инфарктом миокарда Городской клинической больницы № 7 г. Москвы.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, клиники кардиологии клинического центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 24 февраля 2012 г., протокол № 2. Диссертация рекомендована к защите.
Результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на ХVIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 11-15 апреля 2011 г.), VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 23-25 ноября 2011 г). Результаты исследования вошли во Всероссийское многоцентровое клиническое исследование ИСПОЛИН (2012 г.)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 представлены в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
Личный вклад автора.
Автор принимала непосредственное участие в разработке дизайна исследования, проводила отбор 100 пациентов в соответствии с критериями включения/исключения, непосредственно участвовала в обследовании больных: самостоятельно проводила клиническое обследование пациентов, осуществляла регистрацию ЭКГ, забор крови и постановку экспресс-тестов на сБСЖК в динамике в течение первых суток заболевания, регистрацию исследовательской документации. Кроме того, автор самостоятельно выполняла работу по анализу, систематизации и статистической обработке материала. Вклад автора является определяющим в обсуждении результатов исследования в научных публикациях и докладах и их внедрении в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 – «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно – пунктам 3 и 13 паспорта кардиологии.
Структура и объем диссертации:
Диссертация изложена на 134 страницах машинописи, иллюстрирована 28 таблицами и 32 рисунками, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 176 источников, из них 23 отечественных и 153 зарубежных.
Сердечные тропонины - «золотой стандарт» в диагностике острого инфаркта миокарда
Миоглобин представляет собой низкомолекулярный (18 kDa) гемсодержащий белок, расположенный в цитоплазме кардиомиоцитов и клеток мышечной ткани. Его функция заключается во внутриклеточном транспорте кислорода. Из организма миоглобин выводится почками [136]. Благодаря особенностям своей кинетики содержание миоглобина при ОИМ повышается в сыворотке крови в пределах 2 часов от начала ангинозных болей, достигает своего пика через 4-6 часов и возвращается к нормальным значениям через 24-48 часов [40].
Миоглобин на сегодняшний день является признанным ранним маркером некроза миокарда и рекомендован к применению у больных с ОИМ (класс II, уровень доказательности В) [151, 155]. Многочисленные исследования доказали его высокую диагностическую чувствительность в первые 6 часов ОИМ [59, 69, 115, 126, 142]. Однако такие факторы, как идентичность аминокислотной последовательности молекул миоглобина, содержащегося в скелетной мускулатуре и в миокарде, большое содержание миоглобина в скелетной мускулатуре, зависимость его концентрации от функции почек объясняют его малую специфичность в отношении некроза миокарда и ограничивают его применение для диагностики ИМ [15, 117]. Увеличение концентрации миоглобина в крови может быть обусловлено болезнями и травмами скелетных мышц, большой физической нагрузкой, алкоголизмом, почечной недостаточностью [74, 117]. Согласно данным мета-анализа [31], в котором изучалось использование маркеров некроза при ОКС, диагностическая чувствительность данного маркера при его динамическом измерении составила 90%. Было показано, что выявление в двух последовательных анализах нормального уровня миоглобина позволяет с высокой степенью достоверности отвергнуть диагноз ОИМ, о чем свидетельствует высокий показатель отрицательной прогностической значимости (96%).
Рядом исследователей было показано, что удвоение концентрации миоглобина в течение одного-двух часов служит веским доказательством в пользу ОИМ, даже если этот повышенный уровень еще находится в пределах нормальных значений [69, 115]. Однако последние исследования по изучению подобной стратегии при использовании различных маркеров показали, что измерение МВ-КФК в динамике имеет большую чувствительность, чем измерение миоглобина [56].
Креатинфосфокиназа (КФК) - фермент, широко представленный в мышечной ткани человека [75, 117]. Суммарная активность КФК возрастает при мышечных травмах, в частности при внутримышечных инъекциях, при больших физических усилиях, мышечном треморе, хирургических вмешательствах, заболеваниях скелетных мышц, а также инсультах, тромбоэмболии легочной артерии, кардиоверсии, при сахарном диабете и гипотиреозе. Изолированное определение в крови общей КФК для диагностики ИМ в настоящее время большинством экспертов признано нецелесообразным из-за высокого содержания этого фермента в скелетной мускулатуре и низкой специфичности в отношении некроза миокарда (66-70%) [15,113, 116].
Молекула КФК состоит из двух субъединиц - В и М. Изофермент ВВ (brain) содержится в мозге и почках, изофермент MM (muscle) — в скелетных мышцах, изофермент MB - в миокарде [81].
МВ-изоформа КФК - белок с молекулярной массой 86 кДа. В скелетных мышцах содержится менее 3% сердечной формы (МВ-КФК) [24]. При ОИМ МВ-КФК появляется в сыворотке крови через 3-4 часа от начала симптомов, достигает диагностически значимого уровня через 4-6 часов, а максимума - через 12-18 часов и возвращается к исходному уровню через 48-72 часа [45, 60, 108]. МВ-КФК обладает достаточно высокой диагностической ценностью в отношении ОИМ, чувствительность этого маркера приближается к 100%, однако специфичность его весьма относительна [87]. Любые кардиохирургические вмешательства, включая коронарографию, катетеризацию полостей сердца, электроимпульсная терапия, хроническая почечная недостаточность, травматичные операции, гипотиреоз, ряд онкологических заболеваний, травмы скелетной мускулатуры, ОНМК, миастении могут привести к повышенному уровню МВ-КФК в крови и гипердиагностике ИМ [15, 24,156].
Существует методики для определения активности и массы МВ-КФК. Эксперты Европейского кардиологического общества, Национальной Академии Клинической Биохимии США, а также эксперты Всероссийского научного общества кардиологов в настоящее время считают предпочтительным для диагностики ИМ определять массу МВ-КФК, а не активность этого фермента в крови [11, 116, 155]. Определение активности МВ-КФК ограничено невозможностью выявления низких концентраций этого фермента в крови. Однократное определение уровня МВ-КФК малоинформативно. При использовании МВ-КФК для диагностики ИМ необходимо динамическое определение концентрации этого маркера в крови по причине его низкой чувствительности до 12 и после 48 часов от начала симптоматики. Для получения достоверных результатов рекомендуется проводить 2-3 исследования (каждые шесть-восемь часов) в первые сутки заболевания, что практически полностью исключает ложноотрицательные результаты [15]. Экспертами Европейского кардиологического общества считается предпочтительным расчет индекса МВ-КФК: Индекс МВ-КФК = (МВ-КФКхЮО) / общая КФК Индекс МВ-КФК выше 3-6% на фоне подъема общей КФК является специфичным признаком и подтверждает диагноз ИМ [116, 155].
Многочисленные исследования подтверждают высокую диагностическую чувствительность данного кардиомаркера [45, 46, 56, 60, 87, 108] в первые 6-12 часов от начала ИМ. По данным мета-анализа (Wu и соавт., 1995) чувствительность МВ-КФК составляет 96,8% при специфичности 89,6% [169].
По сравнению с миоглобином МВ-КФК является более специфичным маркером, но менее чувствительным в ранние сроки ОИМ (первые 2-6 часов). Чувствительность МВ-КФК в данные сроки заболевания составляет около 50% [46, 113, 167], что делает нецелесообразным применение данного биомаркера в первые 2-4 часа от начала клинических проявлений. До внедрения в практику тропонинов МВ-КФК считалась «золотым стандартом» в диагностике ИМ. И хотя в настоящее время МВ-КФК уступает сердечным тропонинам в отношении показателей диагностической ценности, ее активно продолжают использовать в клинической практике у больных с ИМ, например, в качестве альтернативы при невозможности использования тропониновых тестов, для исключения рецидива ИМ, для определения размера инфарктной зоны.
Метод определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты
Исследование проводилось с мая 2010 г. по октябрь 2011 г. на клинической базе кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ (городская клиническая больница №7 г. Москвы). Вид исследования - когортный, проспективный. Протокол данного исследования был одобрен этическим комитетом Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и локальным этическим комитетом ГКБ №7. Перед включением в исследование больным разъяснялась суть исследования, предлагалось подписать информированное согласие. При наличии обстоятельств, не позволяющих получить подписанное информированное согласие (критическое состояние пациента), включение пациента в исследование проводилось на основании консилиума врачей в составе трех человек с последующим информированием о включении его в исследование и подписанием согласия на продолжение исследования.
В исследование было включено 100 больных, госпитализированных с входным диагнозом ОКС в отделение реанимации и интенсивной терапии для больных с инфарктом миокарда ГКБ №7.
Дизайн исследования представлен на рисунке 10. У каждого больного, включенного в исследование, в динамике, а именно, через 2, 6 и 24 часа от начала ангинозных болей проводился забор крови для определения уровня традиционных кардиомаркеров (тропонин I, МВ-КФК, миоглобин) и сБСЖК. Обследование и лечение проводилось в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным с ОКС. Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, определение ЧСС и АД, кардиомониторное наблюдение, общий и биохимический анализы крови и т.д. Из инструментальных исследований всем больным проводились регистрация ЭКГ в 12 отведениях в динамике (при поступлении, далее через 6 и 24 часа от начала ангинозных болей) и эхокардиография (в первые 24 часа пребывания в стационаре и через несколько дней от начала заболевания). При наличии показаний проводилась коронароангиография.
Диагноз ОИМ ставился на основании критериев, принятых в 2007 году совместной рабочей группой ESC/ACC/AHA/WHF и включающих в себя повышение и последующее снижение уровня тропонина І в сочетании хотя бы с одним из следующих признаков: 1. симптомы ишемии; 2. появление ишемических изменений на ЭКГ (изменения сегмента ST-Т или появления БЛНПГ); 3. формирование патологических зубцов Q на ЭКГ; 4. признаки уменьшения жизнеспособного миокарда или появление региональных нарушений сократимости по данным визуализирующих методов. Диагноз нестабильной стенокардии ставился на основании наличия симптомов ишемии и ишемических изменений на ЭКГ при отсутствии повышения уровня тропонина I. За электрокардиографические критерии острой ишемии были приняты следующие критерии: 1. новые подъемы сегмента ST в точке J в двух смежных отведениях 0.2 мВ у мужчин и 0.15 мВ у женщин в отведениях V2-V3 или 0,1 мВ в других отведениях; 2. новые горизонтальные или косонисходящие депрессии сегмента ST 0.05 мВ в двух смежных отведениях и/или инверсия зубца Т 0,1 в двух смежных отведениях с выраженным зубцом R или с соотношением R/S 1. Степень тяжести острой сердечно-сосудистой недостаточности (ОССН) проводилась на основании классификации Killip Т.: 1. Стадия I - нет признаков сердечной недостаточности (СН). 2. Стадия II - СН (влажные хрипы в нижней половине легочных полей, III тон, признаки венозной гипертензии в легких). 3. Стадия III - тяжелая СН (явный отек легких; влажные хрипы распространяются более, чем на нижнюю половину легочных полей). 4. Стадия IV - кардиогенный шок (систолическое АД 90 мм рт. ст.; пульсовое давление ниже 20 мм рт.ст.; олигурия (диурез менее 20 мл/час); признаки периферической вазоконстрикции (бледность, похолодание кожных покровов, акроцианоз), нарушения сознания.
В исследование было включено 100 пациентов с входным диагнозом ОКС. Средний возраст больных составил 61,5±1,3 лет. Распределение больных по возрасту не отличалось от нормального (р 0,05). На долю мужчин пришлось 67 больных (средний возраст 58,5±1,6 лет), на долю женщин - 33 (средний возраст 71,5±1,9 лет). Различия в возрасте мужчин по сравнению с женщинами были статистически значимыми (р 10"6 по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни).
Средний возраст пациентов с ИМ составил 62,6±1,4 лет, без ИМ -57,1±2,9 лет. Хотя средний возраст пациентов без ИМ оказался меньше, чем средний возраст пациентов с ИМ, разница групп по возрасту была недостоверна (р 0,05 по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни). Распределение по возрасту пациентов с ИМ и без ИМ приведено на рисунке 11.
Результаты исследования традиционных кардиомаркеров в общей выборке больных в различные временные интервалы
Из рисунка 27 видно, что точка, характеризующая диагностическую ценность сБСЖК, находится одновременно на пересечении двух осей. Все точки других кардиомаркеров лежат в прямоугольнике, нарисованном точечными линиями и соответствующем качественному показателю. Это означает, что сБСЖК превосходит все другие маркеры как по чувствительности, так и по специфичности в данный временной отрезок.
На рисунке 28 продемострированы результаты ROC-анализа для четырех кардиомаркеров через 24 часа от начала болей. Сравнение ROC-кривых тропонина I и МВ-КФК показывает, что лучшим из них является тропонин. Установлено, что площадь под характеристической кривой для тропонина I составила 1,0, а для МВ-КФК - 0,98. О
Из рисунка 28 видно, что ни одна из кривых, характеризующих тропонин и МВ-КФК не находится в пределах прямоугольной области, характеризующей сБСЖК, что свидетельствет об их лучшей диагностической ценности в данный временной интервал.
Таким образом, проведенный ROC-анализ подтверждает преимущество сБСЖК, определенного качественным методом, в первые 2-6 часов от начала ОКС, причем в первые 2 часа это преимущество имеет место при условии соблюдения установленных в исследовании пороговых значений для традиционных кардиомаркеров. 3.1.4. Оценка совместной чувствительности и специфичности кардиомаркеров в общей выборке больных в ранние сроки ОКС
Интерес в нашем исследовании представлял вопрос о возможности улучшения диагностики ИМ при совместном использовании кардиомаркеров, прежде всего сБСЖК с традиционными кардиомаркерами.
Через 6 часов от начала болей оценка сочетанного использования сБСЖК с другими маркерами не имеет смысла, поскольку диагностическая точность теста на сБСЖК очень высока и равна 99%. Через 24 часа от начала болей оценка совместного применения маркеров также лишена смысла. Сравнительно низкая диагностическая точность сБСЖК (65%) не имеет большого значения, так как в данный временной интервал предпочтение будет отдаваться маркеру с наибольшей диагностической точностью. В частности преимущество в нашем исследовании демонстрирует тропонин I, диагностическая точность которого составляет в этот временной отрезок 100%.
Имеет смысл оценка совместных диагностических характеристик сБСЖК и других кардиомаркеров через 2 часа от начала болей, поскольку в данный временной интервал не у всех пациентов с диагностированным в последующем ИМ тест на сБСЖК был положительным. Принцип сочетанного применения маркеров отображен в таблице 15 на примере сБСЖК + миоглобин.
Необходимо отметить малое количество пациентов с отрицательным результатом теста на сБСЖК через 2 часа от начала болей (п=12). Ни у одного из этих больных не было отмечено диагностически значимого повышения МВ-КФК в данный временной интервал, поэтому для возможности улучшения диагностики ИМ у данных пациентов оценивалось лишь наличие диагностически значимого повышения миоглобина и тропонина I. Этот подход дает результаты, описанные в таблице 16. В нашем исследовании при отрицательном тесте на сБСЖК анализ на миоглобин был положительным лишь у двух пациентов, у которых в дальнейшем был подтвержден ИМ, а тропонин 1-у одного.
Таким образом, сочетанное использование миоглобин+сБСЖК и тропонин+сБСЖК позволяет избежать ложноотрицательных диагнозов в отношении ИМ через 2 часа суммарно у трех пациентов. Чувствительность сочетанного применения миоглобина и сБСЖК составила 87,3%, специфичность 90,4%. Чувствительность сочетанного применения тропонина и сБСЖК составила 87,3%, специфичность 100%.
Данный анализ показал, что сочетанное применение сБСЖК с тропонином I и миоглобином через 2 часа от начала ангинозных болей дает недостоверное увеличение чувствительности диагностики инфаркта миокарда с 84,8% до 87,3% (р 0,1), а в случае комбинации с миоглобином еще и за счет снижения специфичности. Поэтому следует говорить лишь о тенденции в отношении улучшения диагностики ИМ при применении такого подхода.
В исследовании проводилось разделение больных на две подгруппы в зависимости от наличия подъема сегмента ST на ЭКГ - ОКС пс ST и ОКС бпе ST. Подробная характеристика данных подгрупп описана в п. 2.3.2.
Интерес представляет сравнительная оценка диагностической значимости маркеров в данных подгруппах больных с ОКС.
В подгруппе больных с ОКС пс ST через 2 часа от начала ангинозных болей из 69 пациентов экспресс-тест на сБСЖК был положительным у 57 больных, через 6 часов - у 67 пациентов, через 24 часа - у 24 больных. У всех пациентов с положительными результатами теста в последующем был установлен диагноз ИМ. У 2 больных этой подгруппы тест был отрицательным во все временные интервалы. У данных пациентов диагноз ОИМ был исключен. По одному больному пришлось на нестабильную и вазоспастическую стенокардию. Результаты теста на сБСЖК в отношении ОИМ в данной подгруппе больных в исследуемые временные интервалы были занесены в четырехпольную таблицу (таблица 17). Через 2 часа от начала ангинозных болей чувствительность сБСЖК в данной подгруппе составила 85%, через 6 часов — 100%, а через 24 часа — 63%. Специфичность оказалась равной 100% во все временные интервалы. Суммарные результаты вычисления диагностических характеристик качественного метода определения сБСЖК в подгруппе больных с ОКС пс ST представлены в таблице 18.
Результаты исследования традиционных кардиомаркеров у больных с ОКС без подъема сегмента ST в различные временные интервалы
Полученные нами данные в целом соответствуют результатам похожих клинических исследований [26, 38, 55, 102, 107, 120, 158], в ходе которых использовался аналогичный иммунохроматографический экспресс-тест для определения сБСЖК в крови «Cardiodetect» («Rennesens GmbH», Германия). В данных исследованиях было установлено, что диагностическая ценность сБСЖК, определенного таким методом, превышает таковую тропонина І, МВ-КФК и миоглобина в первые 6 часов ОИМ. Однако в некоторых аналогичных исследованиях данные, полученные для «CardioDetect», демонстрируют более низкие показатели чувствительности (58,8-62,5%) и специфичности (63-78,2%) в первые 2-6 часов от начала болевого синдрома. Так, например, в работе Alhashemi J.A. [26] чувствительность качественного теста сБСЖК росла от 63% ( 4 час) до 100% ( 4-24 час) и падала до 78% после 24 часов, в то время как специфичность была 100% в период до 4 часов, а затем уменьшалась и сохранялась на уровне 80% после 24 часов. Вероятно, аналитические характеристики диагностики ОИМ с помощью экспресс-исследования уровня сБСЖК в крови зависят не только от самой методики, но и от свойств тест-системы. Возможно, это связано с более низким минимально определяемым уровнем БСЖК (7 нг/мл), в силу чего тест может дать ложноположительные результаты. Для «КардиоБСЖК» минимально определяемый уровень БСЖК — 15 нг/мл. Это значение близко к тем величинам (10-12 нг/мл), которые используют большинство исследователей для диагностики ИМ.
Если сопоставлять данные нашей работы с результатами мета-анализа, то наше исследование демонстрирует лучшие показатели чувствительности (84,8-98,7%) и специфичности сБСЖК (100%), чем суммарные показатели [37], описанные в данном мета-анализе (84%). Авторы считают, что при использовании качественных экспресс-тестов на сБСЖК велика роль субъективной оценки в интерпретации результатов, что может повлиять на показатели диагностической ценности и объяснять причину вариации данных показателей.
Интерес представляет также косвенное сравнение показателей диагностической ценности качественного метода определения сБСЖК, полученных в нашем исследовании, с данными по высокочувствительным тропонинам. Если суммировать данные различных исследований (Keller и соавт., 2009, Reichlin и соавт., 2009), то в первые 2-4 часа чувствительность hs-Тн Т и I составляет 84-95% при специфичности 80 93,2%, что сопоставимо с чувствительностью сБСЖК в нашей работе. Причины высокого показателя специфичности для сБСЖК в нашей работе описаны выше.
Анализ диагностических возможностей сБСЖК в подгруппах больных с ОКС пс ST и ОКС бпс ST выявил преимущество данного маркера перед остальными в первые 2-6 часов по показателю чувствительности. Высокий показатель специфичности (100%), сопоставимый со специфичностью тропонина, во все временные интервалы позволяет на ранних сроках ОКС провести дифференциальный диагноз между ИМ и нестабильной стенокардией. С практической точки зрения это представляется особенно важным у больных с ОКС бпс ST, так как у этой категории больных ранняя диагностика позволяет выявить некроз миокарда, что имеет прогностическое значение и позволяет выбрать соответствующую, прежде всего инвазивную, тактику лечения. У больных с ОКС бпс ST тест имел высокие показатели чувствительности и специфичности уже через 2 часа от начала болей — 81,8% и 100% соответственно. При этом чувствительность и специфичность тропонина I составила 27,3% и 100% соответственно. Полученные нами результаты в данной подгруппе больных не противоречат данным российских исследователей, которые показали, что чувствительность и специфичность сБСЖК у больных с ОКС 6ncST в первые 6 часов составляла 58% и 85% соответственно, а тропонина I 29% и 100% соответственно [17, 18]. Таким образом, в первые часы ОКС при сомнительной ЭКГ-картине сБСЖК значительно превосходит тропонин I по чувствительности, и по данным нашей работы не уступает ему и в специфичности.
Определение сБСЖК качественным методом может применяться для подтверждения или исключения диагноза ОИМ в сложных клинических ситуациях с нетипичной клинической картиной и сомнительными данными ЭКГ (блокады ножек пучка Гиса, рубцовые изменения миокарда и хроническая аневризма ЛЖ при отсутствии предшествующих ЭКГ для сравнения, признаки работы постоянного электрокардиостимулятора, изменения сегмента ST, не имеющие достаточных для постановки диагноза критериев). В нашем исследовании таких пациентов было 5. У одного из них диагноз ИМ мог быть заподозрен лишь на основании экспресс-теста на сБСЖК. Несмотря на то, что в наше исследование вошло небольшое количество подобных пациентов и мы, соответственно, не могли оценить аналитические характеристики экспресс-теста «КардиоБСЖК» у данной категории больных, следует еще раз отметить, что как раз у таких пациентов определение сБСЖК посредством качественного экспресс-теста может оказать существенную помощь в диагностике. Кроме того, данный тест может быть использован для исключения некоронарогенной патологии при наличии у пациентов загрудинных болей, схожих с ангинозными. В нашем исследовании таких пациентов было 7. У всех больных этой подгруппы экспресс-тест на сБСЖК был отрицательным во все временные интервалы.
Еще раз важно подчеркнуть, что все больные в исследовании поступили не позднее 2 часов от начала заболевания. В реальной клинической практике доля таких пациентов невелика, однако именно у таких больных вопрос дифференциальной диагностики ИМ и нестабильной стенокардии стоит наиболее остро, замедление в постановке диагноза ведет к неоправданному риску. В этой ситуации применение качественного иммунохроматографического метода определения сБСЖК могло бы оказать существенную помощь, так как данный метод превосходит по диагностической значимости кардиальные маркеры «золотого стандарта» - тропонины и МВ-КФК в течение первых 2 часов ОИМ. Ведь на ранних этапах контакта с больными важна именно чувствительность, так как несвоевременная диагностика ОИМ напрямую связана с частотой летальных исходов. Данная методика дает возможность максимально рано выявить группу больных с высоким риском неблагоприятных исходов, своевременно начать лечение, и таким образом, влиять на прогноз у данной категории больных.
