Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1. Синдром инсулинорезистентности 13
1.2. Компоненты инсулинорезистентности и поражение печени 16
Методы оценки инсулинорезистентности 29
Методы оценки сосудистой стенки 31
1.5. Поражение различных сосудистых бассейнов при атеросклерозе 34
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 37
Клиническая характеристика изучаемой группы 37
Клинико-лабораторные методы исследования 38
Клинические методы исследования 38
Определение показателей углеводного обмена 39
Определение показателей липидного обмена и мочевой кислоты..40
Определение ферментативной активности печени 41
2.3. Инструментальные методы исследования 42
Высокоразрешающая ультрасонография 42
Ультразвуковое сканирование паренхимы печени 45
2.4.Статистические методы 47
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 48
Частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП и оценка состояния желчевыводящих путей 48
Сравнительная клинико-лабораторная характеристика пациентов с наличием НАЖБП и контрольной группы 60
Клиническая характеристика изучаемых групп 60
Показатели углеводного обмена 61
Показатели липидного спектра 62
3.2.4. Взаимосвязь клинико - лабораторных показателей с размерами КВР
у пациентов обеих групп 64
3.3. Оценка состояния сосудистой стенки каротидных артерий у пациентов
с НАЖБП 68
3.4. Прогностическая значимость факторов риска развития НАЖБП для
выявления ранних проявлений атеросклеротического поражения
каротидных артерий
72
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 76
ВЫВОДЫ 84
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 85
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 86
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
ВС А - внутреняя сонная аретрия
ГИ I ' - гиперинсулинемия
ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза
ДАД - диастолическое артериальное давление
ЖП - желчный пузырь
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИМТ - индекс массы тела
ИЧ - инсулиночувствительность
ИР - инсулинорезистентность
ИРИ - иммунореактивный инсулин
КА - коэффициент атерогенности
КВР - косой вертикальный размер
МС - метаболический синдром
НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени
НАС - неалкогольный стеатоз
НАСГ - неалкогольный стеатогепетит
HOMA-IR — (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) — модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности
ОБ - объем бедер
ОТ - объем талии
ОСА - общая сонная артерия
ОХ - общий холестерин
ПГТТ - пероральный глюкотолерантный тест
ПОЛ - перекисное окисление липидов
САД - систолическое артериальное давение
СД - сахарный диабет
СЖК - свободные жирные кислоты
ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа
УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование
ФР - факторы риска
ЦДС - цветовое дуплексное сканирование
ХЖП - холестероз желчного пузыря
ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности
ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности
Введение к работе
Актуальность проблемы
Синдром инсулинорезистентности (ИР) - одна из наиболее актуальных проблем современной медицины остается предметом исследований и дискуссий в научном мире, вызывая интерес врачей разных специальностей. Синдром ИР представляет собой сочетание абдоминального ожирения, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления, в основе которого лежит снижение чувствительности тканей к инсулину [18, 83]. Научный интерес к этой, теме связан с широкой распространенностью синдрома ИР в общей популяции, которая, по данным различных авторов, составляет 20-25% среди.здорового взрослого населения [3, 10, 13, 70], при сахарном диабете 2 типа — 83,9%, при нарушении толерантности к глюкозе НТГ — 65,9%, при гиперхолестеринемии — 53,5%, при гипертриглицеридемии — 84,2%, при гипертонии — 58% [10, ЗГ, 34, 39, 43, 44].
В последнее время наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменения липидного и углеводного обмена в рамках синдрома ИР рассматриваются заболевания печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей [26, 36]. Весь спектр метаболических поражений печени при ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) [6, 7, 9, 68].
Патогенетические механизмы развития НАЖБП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 типа (СД), атерогенной дислипидемией. Обсуждаются другие патогенетические факторы, в том числе, генетически, обусловленные дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям- чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени [21, 23, 41,]. В норме в печени инсулин
7 стимулирует образование гликогена и тормозит глюконеогенез и
гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина, происходит
переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в
кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление
в печени угнетается. Таким образом, нарушения обмена веществ в печени,
также как и в периферических тканях, обусловлены патологическими
изменениями в системах транспорта липидов и углеводов, что можно связать
с патогенезом атеросклероза и СД 2 типа [8, 51, 58].
К настоящему времени получены убедительные данные о наличии патогенетической связи между НАЖБП и ожирением [11, 12, 14]. При абдоминальном ожирении одним из путей утилизации свободных жирных кислот (СЖК), поступающих в большом количестве в печень при липолизе висцерального жира, является их превращение в глюкозу в процессе глюконеогенеза. В результате печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую удаление инсулина печенью из кровотока замедляется, что способствует гиперинсулинемии (ГИ) [18, 29, 31, 63]. Другой путь утилизации поступающих в печень свободных жирных кислот — это синтез триглицеридов (ТГ) [33, 43, 68, 70, 83, 103]. В результате избыточного поступления в печень СЖК, снижения скорости бета окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, избыточного образования и всасывания СЖК в кишечнике, снижения синтеза липопротеинов разной плотности в самой печени, функциональной печеночной недостаточности происходят изменения паренхимы печени по типу жировой инфильтрации. Однако остается неизученным вопрос о роли ИР в развитии НАЖБП у лиц с нормальной массой тела.
До сих пор нет однозначного ответа на вопросы патогенеза холестероза желчного пузыря (ХЖП) — пути транспорта и механизма депонирования холестерина в стенке желчного пузыря. Ранее считалось, что ведущая роль в развитии ХЖП принадлежит процессам резорбции. Однако в связи с
8 активным изучением дислипопротеидемических состояний интерес к
метаболической теории не ослабевает. В результате обследования больных
ХЖП, подвергшихся холецистэктомии, уровень общего холестерина (ОХ),
холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) значительно
превышал нормальные показатели, при этом отмечалась низкая
концентрация антиатерогенных фракций липидов холестерина
липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [8-11, 43].
Клиническая значимость метаболических нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома ИР велико. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним ССЗ, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения в индустриально развитых странах [15, 16, 23]. Даже когда единственным проявлением ИР является компенсаторная ГИ, риск атеросклеротических поражений сосудов уже значительно повышен [34, 39, 42, 44].
Помимо исследования основных компонентов синдрома ИР несомненный интерес вызывает исследование других метаболических факторов, ассоциированных с ИР, а также оценка их роли в развитии патологических состояний [70, 72, 107]. В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза.
Таким образом, актуальность настоящего исследования заключается в уточнении роли НАЖБП в развитии атеросклероза у пациентов без клинических жалоб с нормальной массой тела.
Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между
начальными проявлениями атеросклероза, неалкогольной жировой болезнью
печени и клинико-лабораторными проявлениями синдрома
инсулинорезистентности у лиц средней возрастной группы без ожирения.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НАЖБП
и холестероза желчного пузыря при инсулинорезистентности среди
пациентов средней возрастной группы без ожирения.
2. Изучить выраженность изменения показателей липидного и
углеводного обменов при НАЖБП.
Оценить степень изменения сосудистой стенки общих сонных артерий у пациентов с НАЖБП.
Оценить взаимосвязь размеров печени с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности.
5. Определить информативность и прогностическую значимость
НАЖБП и клинико-лабораторных компонентов синдрома
инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявления ранних
признаков атеросклероза.
Научная новизна работы
Впервые изучены частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП, произведена оценка состояния стенки желчного пузыря (ЖП) у пациентов без клинических жалоб, без ожирения при синдроме инсулинорезистентности. Установлено, что у пациентов данной группы наиболее часто встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с фиброзными изменениями стенки желчного пузыря.
Впервые выявлена прямая корреляционная зависимость между косым вертикальным размером правой доли печени и лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.
Впервые показана взаимосвязь увеличения размеров паренхимы печени со степенью атеросклеротического поражения каротидных артерий у
10
клинически здоровых пациентов в рамках синдрома
инсулинорезистентности.
Впервые определена прогностическая значимость комплексного
влияния НАЖБП и клинико-лабораторных показателей синдрома ИР
позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического
поражения сосудов у клинически здоровых пациентов.
Практическая значимость работы
При наличии факторов риска развития синдрома ИР обоснована
необходимость комплексного обследования пациентов с применением
клинико-лабораторных и ультразвуковых методовдля*оценки углеводного и
липидного обменов, функции печени, и ранних проявлений
атеросклеротических изменений общих сонных артерий. Своевременное назначение лечения НАЖБП, как метод профилактики* атеросклероза.
Клиническое значение полученных результатов заключается в необходимости" более тщательного обследования пациентов с НАЖБП для* оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени; но и сердечно-сосудистых заболеваний.
Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий, делает возможным построение оценки индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов.
Научные положения, выносимые на защиту
В группе пациентов без клинических жалоб, без ожирения при наличии синдрома инсулинорезистентности чаще встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом желчного пузыря.
Клинически здоровые пациенты с НАЖБП имеют лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.
Взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного
и липидного обменов позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.
Клинически здоровые пациенты с ультразвуковыми и лабораторными признаками НАЖБП имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки каротидных артерий.
НАЖБП можно рассматривать как дополнительный независимый фактор риска развития атеросклероза.
Внедрение в практику
Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием ультразвукового исследования печени и каротидных артерий, внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для ранней диагностики НАЖБП, как дополнительного фактора риска развития ИР и атеросклероза скрининга синдрома инсулинорезистентности. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей общей практики на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедре гатроэнтерологии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ" на базе ГКБ №51.
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 29 мая 2008 г. Материалы диссертации доложены на II и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 7-9 ноября 2007г., Москва 5-7 ноября 2008 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.
12 Личный вклад автора в научное исследование.
Автором непосредственно проведено клиническое обследование
пациентов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости,
дуплексное сканирование каротидных артерий, статистическая обработка и
анализ полученного материала.
