Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1 Представления о системной воспалительной реакции 12
1.1.1 Определение системной воспалительной реакции 12
1.1.2 Патогенез системной воспалительной реакции 13
1.1.3. Возможности диагностики течения системной воспалительной реакции и сепсиса 22
1.2. Острый панкреатит. Современное состояние проблемы 27
ГЛАВА 2. Клиническая характеристка больных и методы исследования 43
2.1 Клиническая характеристика пациентов 43
2.2 Характеристика методов исследования 53
2.2.1 «Стандартные» методы исследования 53
2.2.2 Клинико-лабораторная оценка системной воспалительной реакции 54
2.3 Характеристика лечебных и диагностических мероприятий 57
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 59
3.1 Характеристика ССВР при панкреонекрозе 59
3.2 Изменения уровня прокальцитонина в крови больных панкреонекрозом 68
3.3. Изменения числа циркулирующих эндотелиальных клеток у пациентов с панкреонекрозом 72
3.4. Изменения стандартных клинико-лабораторных показателей при панкреонекрозе 77
ГЛАВА 4. Анализ динамики исследуемых показателей 87
4.1 Динамика клинико-лабораторных показателей системной воспалительной реакции при панкреонекрозе 87
4.2 Динамика стандартных параметров 94
4.3 Оценка взаимосвязи между исследованными показателями 91
ГЛАВА 5. Возможности прогнозирования инфекционных осложнений панкреонекроза 100
5.1 Ранняя диагностика инфекционных осложнений панкреонекроза при помощи математического моделирования 100
5.1.1 Результаты дискриминантного анализа для сроков 6-9 сут панкреонекроза 102
5.1.2 Результаты дискриминантного анализа для сроков 10-14 сут панкреонекроза 106
5.2 Проверка математической модели ранней диагностики развития инфекционных осложнений 110
5.3 Планирование лечебной и диагностической тактики на основе результатов математического моделирования 124
Заключение 128
Выводы 138
Практические рекомендации 140
Библиографический список 141
- Возможности диагностики течения системной воспалительной реакции и сепсиса
- Клинико-лабораторная оценка системной воспалительной реакции
- Изменения уровня прокальцитонина в крови больных панкреонекрозом
- Динамика клинико-лабораторных показателей системной воспалительной реакции при панкреонекрозе
Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние десятилетия произошел пересмотр представлений о сепсисе и патогенезе поражений органов и систем при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях. Показано, что ключевую роль в этих процессах играют эффекты провоспалительных медиаторов, а сепсис представляет собой частный случай системной воспалительной реакции, развившейся в ответ на действие инфекционного агента [Bone R.C., 1991; 1996].
В настоящее время актуальную проблему представляет адаптация к ис
пользованию в широкой клинической практике достижений теоретической
науки в сфере изучения-системной воспалительной реакции. Важной задачей
' является разработка критериев динамического мониторинга стадийности де-
структивно-воспалительных процессов и связанных с ними органных дисфункций при наиболее тяжелых острых хирургических заболеваниях, к которым относится и острый панкреатит.
На протяжении последних десятилетий отмечается неуклонный рост заболеваемости острым панкреатитом с увеличением доли его тяжелых деструктивных форм [Вашетко Р.В., Толстой А.Д. и соавт., 2000; B.C. Савельев и соавт., 2001; Sinclair М.Т. et al., 1997]. Основной причиной гибели больных с панкреонекрозом остаются его инфекционные осложнения [Пиковский Д.Л. № соавт., 1995; Савельев B.C. и соавт., 2002; Neoptolemos J.P. et. al., 1998; Tellado J.M. et al., 2000].
Острый панкреатит представляет собой острое изначально асептиче
ское воспаление поджелудочной железы и окружающих тканей [Bradley E.L.,
1992]. Было показано, что течение панкреонекроза носит фазовый характер и
сопровождается «волнами» системной воспалительной реакции, возникаю
щей сначала в ответ на асептическое поражение тканей поджелудочной же
лезы и забрюшинной клетчатки, а затем на инфицирование зон некроза
s [Neoptolemos J.P. et al, 1998]. Описанные «волны» не следуют одна за дру-
7 гой, а наслаиваются друг на друга [Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Филимонов
М.И., Бурневич С.З., 2004], что обуславливает трудность четкого разграничения фаз заболевания, необходимого для планирования хирургического лечения. При этом при панкреонекрозе имеет место не просто гиперпродукция провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, а дисрегуляция системной воспалительной реакции [Ерюхин И.А. и соавт., 2003].
Значительные успехи, достигнутые в сфере изучения патогенеза острого панкреатита, не привели, однако, к появлению возможности кардинально влиять на течение заболевания при помощи медикаментозного или даже хирургического воздействия на какое-либо одно из его звеньев. Несмотря на существование целого ряда прогностических интегральных шкал, точно определить тяжесть течения панкреонекроза не всегда оказывается возможным. Нерешенной проблемой остается также раннее выявление и прогнозирование инфицирования очагов деструкции поджелудочной железы и парапанкреати-ческой клетчатки, требующих не только активного хирургического лечения, но и существенной коррекции лечебных мероприятий, направленных на интенсивную борьбу с развивающейся при сепсисе полиорганной недостаточностью, являющейся основной причиной гибели пациентов с инфицированным панкреонекрозом [B.C. Савельев и соавт., 2002; И.А. Ерюхин и соавт., 2003]. В настоящее время отсутствуют четкие критерии инфицирования некротических очагов деструкции поджелудочной железы и окружающих ее тканей, а предлагаемые для использования* показатели [Гостищев В.К., Глушко В.А., 2003; Филимонов М.И., Бурневич С.З., 2004] неспецифичны, характерны для большинства инфекционно-воспалительных заболеваний и не позволяют учитывать фазовые особенности течения панкреонекроза. При этом используемые показатели отражают конечные эффекты основных действующих патогенетических факторов, в связи с чем, снижается их прогностическая ценность.
Таким образом, разработка алгоритма прогнозирования и диагностики развития инфекционных осложнений панкреонекроза является актуальной
8 задачей, для решения которой необходим поиск патогенетически обоснованных критериев, позволяющих адекватно и эффективно оценивать характер воспалительных изменений на различных стадиях развития панкреонекроза.
Цель исследования.
Патогенетическое обоснование принципов ранней диагностики и прогнозирования инфекционных осложнений панкреонекроза.
Задачи исследования.
Изучить динамику синдрома системной воспалительной реакции при панкреонекрозе.
Установить выраженность повреждения эндотелия при панкреонекрозе.
Изучить динамику концентрации прокальцитонина в крови в различные сроки панкреонекроза.
Оценить возможность дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза на основании исследования динамики синдрома системной воспалительной реакции, количества циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток и уровня прокальцитонина в крови.
На основании результатов проведенной оценки разработать математическую модель прогнозирования инфекционных осложнений панкреонекроза и принципы лечебной тактики в зависимости от результатов прогнозирования.
Основные положения, выносимые на защиту
Динамика синдрома системной воспалительной реакции отражает характер течения панкреонекроза.
Развитие панкреонекроза сопровождается повреждением эндотелия сосудов, проявляющимся увеличением количества циркулирующих эндотели-
альных клеток в крови; нарастанием концентрации прокальцитонина в
крови, а динамика этих показателей отражает тяжесть течения заболевания.
Прогнозирование развития инфекционных осложнений панкреонекроза возможно на основании комплексной оценки клинико-лабораторных показателей системной воспалительной реакции.
Разработанные математические модели позволяют увеличить точность прогнозирования инфекционных осложнений панкреонекроза до 85,7-90,5% в сроки 6-14 сут заболевания.
Научная новизна
Впервые исследовано повреждение сосудистого эндотелия при панкрео-некрозе на основании определения количества циркулирующих десквамиро-ванных эндотелиальных клеток в крови. Детально исследована динамика синдрома системной воспалительной реакции, концентрации прокальцитонина в крови и количества циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток в различные фазы панкреонекроза. Выявлена степень взаимосвязи между клинико-лабораторными показателями системной воспалительной реакции. Разработана математическая модель для прогнозирования инфекционных осложнений панкреонекроза на основе использования патогенетически обоснованных параметров, характеризующих течение системной воспалительной реакции.
Практическая значимость
Оценена возможность использования синдрома системной воспалительной реакции, количества циркулирующих эндотелиальных клеток и уровня прокальцитонина в крови для дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного характера панкреонекроза. На основе дискриминантного анализа разработаны модели прогнозирования развития инфекционных ос-
10 ложнений панкреонекроза. Сформулированы принципы планирования лечебной тактики по результатам прогноза.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения экстренной хирургии МУЗ «Городская клиническая больница № 2 им. В.И. Разумовского» г. Саратова, МУЗ «Больница скорой медицинской помощи» г. Энгельс. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета, кафедре хирургии усовершенствования врачей Саратовского военно-медицинского института.
Апробация работы.
Основные фрагменты и положения работы доложены на
- заседании кафедры патологической физиологии, кафедры нормальной фи
зиологии человека, кафедры госпитальной хирургии педиатрического фа
культета ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский- универ
ситет Росздрава», кафедры военно-полевой хирургии, кафедры хирургии
ГОУ ВПО «Саратовский военно-медицинский институт» (сентябрь 2007
г.);
Научно-практических конференциях молодых ученых ГОУ ВПО «Саратовский' государственный» медицинский- университет Росздрава»* (2003, 2004, 2006, 2007 гг.);
VI научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения», Санкт-Петербург (2004 г.);
Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения», Санкт-Петербург (2005 г.);
Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения хирургической инфекции», посвященной 130-летию со дня рождения В.Ф. Войно-Ясенецкого, Саратов (апрель 2007 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 1 - в журнале из списка изданий, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций выводов и библиографического списка. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 19 таблиц, 13 рисунков, 3 выписки из историй болезни. Библиографический список представлен 218 источниками, из них 68 - отечественных и 150 - зарубежных.
Возможности диагностики течения системной воспалительной реакции и сепсиса
Для оценки выраженности системной воспалительной реакции, прогнозирования исходов заболевания было предложено определять в крови уровни основных провоспалительных медиаторов: TNFa, IL-1, IL-6, IL-8. Было установлено, что при сепсисе в большей степени возрастает концентрация TNFa, тогда как в случае системной воспалительной реакции, вызванной травматическим повреждением отмечается увеличение уровней IL-8- и IL-8 [Michie H.R. et al., 1988; Dinarello С.A., Cannon J.G., 1993; Roumen R.M. et al., 1993; Bone R.C., 1996].
O. Selberg et al. (2000) показали, что для диагностики системной воспалительной реакции возможно использовать такие показатели как концентрация IL-6, протеина системы комплемента За, лейкоцитарной эластазы, С-реактивного белка и прокальцитонина в крови. При этом теми же авторами было выявлено, что определение протеина За системы комплемента, прокальцитонина и IL-6 обладают высокой чувствительностью и специфично-стью в отношении разграничения неинфекционной системной воспалительной реакции и сепсиса, протеин системы комплемента За также обладает прогностической ценностью и в отношении исхода заболевания. Для диагностики сепсиса и прогнозирования исхода .Ь. Danner et al. (1991); С.Н. Wortel et al. (1992); L.C. Casey, R.A. Balk, R.C. Bone (1993); J.C. Marshall et al. (2002) было предложено определять в крови больных уровень эндотоксина. Однако в результате проведенных исследований были получены противоречивые данные. Согласно L.C. Casey, R.A. Balk, R.C. Bone (1993), концентрация эндотоксина коррелировала с уровнем выживаемости у пациентов с сепсис-синдромом, тогда как в работе J.C. Marshall et al. (2002) не было выявлено корреляции или статистически значимой ассоциации уровня эндотоксинемии с летальностью и тяжестью заболевания. Для разграничения сепсиса и системной воспалительной реакции, вызванной неинфекционной причиной было предложено использовать определение концентрации прокальцитонина в крови [Muller С.А. et al., 2000; Habarth S. et al., 2001; Guz G. et al., 2006]. Прокальцитонин представляет собой полипептидный предшественник гормона прокальцитонина. В результате исследований было показано, что концентрация прокальцитонина в крови увеличивается при развитии системной воспалительной реакции, при этом при сепсисе она оказывается достоверно выше, чем при неинфекционной системной воспалительной реакции [Muller С.А. et al., 2000; Habarth S. et al., 2001; Guz G. et al., 2006]. По данным исследований, в крови здоровых людей уровень прокальцитонина не превышает 0,5 нг/мл, а в случаях развития сепсиса достига-ет 100 нг/мл и более [Guz G. et al., 2006].
Для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия и нарушения его функции был предложен целый ряд методик. В качестве биохимических показателей, отражающих состояние эндотелия при сепсисе использовали определение фактора фон Виллебранда [McGill S.N., Ahmed N.A., Cristou N.V., 1998], растворимых молекул адгезии [Redl Н., Dinges Н.Р., Buurman W.A., 1991; Newman W. et al, 1993; Cowely H.C. et al., 1994]. Для оценки состояния сосудистого эндотелия при различных заболеваниях было предложено определять число циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток (ЦЭК) в крови при помощи фазово-контрастной микроскопии [Hladovec J., 1978], а также иммуногистохимических и иммунофлуоресцентных методик [Drancourt М. et al., 1992; Mutunga М et al., 2001]. Так M. Drancourt et al., 1992; George F. et al., 1993; Grefte A. et al., 1993; Percivalle E. et al., 1993 выявили увеличение числа ЦЭК при цитомегаловирусных и риккетсиозных инфекциях. И.Д. Медвинский (2000), Н.Н. Петрищев и соавт. (2001) установили, что количество ЦЭК увеличивается при хроническом и остром нарушении кровообращения (ИБС, ишемический инсульт), хроническом заболевании, сопровождающемся ангиопатией (сахарный диабет), при системном эн-дотоксикозе (гестоз). М. Mutunga et al. (2001) показали, что развитию септи 24 ческого шока предшествует значительное увеличение числа ЦЭК в периферической крови, что по их мнению, подтверждает теорию о ведущей роли повреждения эндотелия в формировании полиорганной недостаточности при сепсисе. Несмотря на интерес к оценке состояния эндотелия при различных воспалительных заболеваниях, в доступной литературе нам, однако, не встретились работы, посвященные изучению данной проблемы при острых хирургических заболеваниях, сопровождающихся развитием системной воспалительной реакции и сепсиса, в частности при остром панкреатите.
Таким образом, в настоящее время предложен целый ряд методик, позволяющих контролировать течение системной воспалительной, реакции на основе оценки ее отдельных патогенетических звеньев, однако большинство из предлагаемых тестов используются лишь в фундаментальных работах, тогда как применение их в широкой клинической практике ограничено.
Для выявления пациентов с системной воспалительной реакцией и сепсисом в условиях повседневной лечебной практики, как указано, выше, был предложен синдром системной воспалительной реакции (ССВР), включающий в себя четыре критерия, определение доступно для ежедневной оценки «у постели больного». Однако эффективность и специфичность данного синдрома остается предметом дискуссии.
Р.-0. Nystrom(1998), отмечал, что GCBP не может быть единственным критерием диагностики сепсиса и не обеспечивает точного прогнозирования, исхода заболевания, однако позволяет клиницисту выделить группу пациентов с системной воспалительной реакцией, для уточнения природы которой требуется проведение дополнительных методов исследований. M.S. Rangel-Frausto et al. (1995), С. Alberti et al. (2002) указывают на необходимость более детального изучения влияния характеристик ССВР на прогноз заболевания. Однако первые приводят результаты, которые свидетельствуют о том, что риск наступления летального исхода достоверно различался у пациентов без или с одним критерием ССВР по сравнению с теми, у кого имелись два и бо 25 лее критериев, тогда как С. Alberti et al. (2002) по результатам проспективного многоцентрового исследования утверждают, что критерии ССВР не имеют значимого влияния на исход у пациентов с сепсисом. И.А. Ерюхин и соавт. (2003) полагают, что ССВР следует рассматривать как скриннинговую категорию, позволяющую выделить из популяции группу индивидуумов, у которых имеются 3 или 4 известных признака, имеющих статус определяющих критериев. Те же авторы указывают на необходимость выполнения релапаро-томии- при прогрессировании симптоматики, системной воспалительной реакции в ранние сроки после операции на органах брюшной полости, что свидетельствует о неадекватности произведенного вмешательства.
Клинико-лабораторная оценка системной воспалительной реакции
Для клинико-лабораторной оценки течения системной воспалительной реакции в качестве собственных методов исследования проводили клиническую оценку синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), определение уровня прокальцитонина (ПКТ) в крови, подсчет количества циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток (ЦЭК) в крови.
Клиническая оценка системной воспалительной реакции производилась в рамках синдрома системной воспалительной реакции в соответствии с классификацией ACCP/SCCM Consensus Conference, Chicago 1991 (см. таблицу 1.1 в главе 1, с. 12). Оценивалось количество имеющихся критериев ССВР в различные сроки заболевания, а также анализировался их качественный характер. Определение циркулирующих эндотелиальных клеток производилось по методике Hladovec J. (1978) в модификации Н.Н. Петрищева и соавт. (2001) с применением методики фазово-контрастной микроскопии.
Данный метод основывается на изоляции из крови эндотелиальных клеток сначала вместе с тромбоцитами, а затем отделении их от тромбоцитов- при осаждении последних при помощи аденозиндифосфата (АДФ). Кровь забирали из кубитальной вены в объеме 5 мл, в качестве стабилизатора использовали 3,8% цитрат натрия в соотношении 1:9. Следующим этапом для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь сразу после взятия при комнатной температуре центрифугировали при 200 g в течение 10 минут. Затем 1 мл плазмы смешивали с 0,2 мл натриевой соли АДФ в концентрации 1 мг/мл. Далее полученную смесь подвергали механическому перемешиванию в течение 10 минут. Затем вновь центрифугировали 10 минут при 200 g с целью удаления агрегатов тромбоцитов. Супернатант вносили в другую емкость и снова центрифугировали 15 мин при 200 g для осаждения эндотелиальных клеток. После удаления надосадочной плазмы осадок суспендировали в 0,1 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия с перемешиванием. Полученной суспензией заполняли камеру Горяева. Подсчет осуществляли при помощи метода фазово-контрастной микроскопии (использовали фазовый конденсор КФ-6) в двух сетках камеры. В, соответствии с рекомендациями Н.Н. Петрищева и соавт. (2001) при использовании объемов плазмы и суспензии в указанных соотношениях полученный результат умножали на 104/л.
Определение уровня прокальцитонина крови осуществляли при помощи Экспресс-теста иммунохроматографического BRAHMS PCT-Q для полуколичественного определения, прокальцитонина РСТ в сыворотке-крови человека, производство фирмы BRAHMS AG, ФРГ. Регистрационное удостоверение МЗ РФ № 2003/1277 от 03.09.2003 г. Экспресс-тест основан на использовании мышиных моноклональных антител к катакальцину, которые конъюгированы с коллоидным золотом (трейсер), и поликлональных бараньих анти-кальцитониновых антител (твердая фаза). Происходит связывание трейсера с прокальцитонином в образце с последующим образованием комплекса антиген-антитело. Данный комплекс в силу капиллярности распространяется по стрипу и в зоне «опытной полоски» взаимодействовал с фиксированными антикальцитониновыми антителами, в результате чего происходит формирование сэндвич-комплекса. При концентрации прокальцитони-на в исследуемом образце сэндвич-комплекс принимает вид полосы красного цвета с разной степенью интенсивности, при этом интенсивность окрашивания прямо пропорциональна концентрации прокальцитонина в образце. Сравнение окраски исследуемого образца с референсным рядом окрашенных полос указывает на уровень концентрации прокальцитонина: 0,5 нг/л, 0,5 нг/л, 2 нг/л, 10 нг/л. Не связавшийся трейсер диффундирует также и в зону «контрольной полоски», где он связывается с образованием интенсивной красной контрольной полосы, таким образом производится оценка работоспособности используемой тест-системы.
Определение уровня прокальцитонина в сыворотке крови производили при комнатной температуре. Использовались образцы крови в течение 1-2 часов с момента забора. Автоматической пипеткой 200 мкл сыворот-ки(плазмы) вносили в лунку стрипа. Инкубацию производили при комнатной температуре в течение 30 минут. Результат оценивали при наличии окрашенной контрольной полосы в соответствии с референсным рядом.
Статистическая обработка полученных результатов производилась при помощи компьютерных статистических пакетов SPSS v. 11.0 для Windows (SPSS Inc.) и STATISTICA v. 6.0 (StatSoft) с использованием стандартных методов статистической обработки [Реброва О.Ю., 2003].
Изменения уровня прокальцитонина в крови больных панкреонекрозом
В соответствии с дизайном исследования изучали следующие стандартные параметры: балл тяжести течения острого панкреатита (по шкале В.Б. Крас-норогова (1998), баллы оценки тяжести состояния по интегральным шкалам SAPS и SOFA, лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по Я. Кальф-Калифу (1941), абсолютное число лимфоцитов в периферической крови, уровень а-амилазы крови, концентрация глюкозы в крови, размеры поджелудочной железы при ультрасонографическом исследовании (использовали размеры головки поджелудочной железы, как наиболее часто визуализируемый размер), наличие при ультрасонографическом исследовании анэхогенных образований в проекции поджелудочной железы, малого сальника- или парапан-креатической клетчатки.
При исследовании динамики данных показателей использовали периодизацию, аналогичную примененной для изучения динамики ССВР, уровня прокальцитонина в крови и числа ЦЭК, для возможности сопоставления результатов.
Сразу отметим, что при сравнении групп были исключены данные погибших в ранние сроки пациентов, так как результаты их исследования могли бы ложным образом увеличить различия между группами, что помешало бы выполнению основной задачи данной1 работы - поиска критериев, прогнозирования развития инфекционных осложнений, которые развиваются у больных, «переживших» срок первых пяти суток заболевания.
В I группе пациентов со стерильным панкреонекрозом в первые пять суток заболевания среднее значение балла тяжести по шкале В.Б. Краснорогова составило 1,74±0,89, что в соответствии с приводимой расшифровкой соответствует «потенциально тяжелому панкреатиту», требующему проведения интенсивной терапии. При этом минимальным значением балла тяжести, выявленным у пациентов I группы было значение 0,5, максимальным - 3,5.
Во II группе пациентов с инфекционными осложнениями панкреонекроза в те же сроки развития заболевания — в первые пять суток - среднее значение балла тяжести по шкале В.Б. Краснорогова составило 1,26±1,09, также соответствовало «потенциально тяжелому панкреатиту», минимальное значение— 0,5, максимальное - 4,0 балла.
При проведении статистического анализа для установления различий между группами по данному показателю были использованы непараметрические тесты Wald-Wolfowitz runs test, Mann-Whitney U test, по результатам которых имеющиеся различия; были признаны недостоверными (соответственно, р-0,419;: р=0,0611).
При оценке тяжести состояния пациентов каждой из исследуемых групп в: первые пятьсуток развития заболевания при помощи шкал SAPS и SOFA, у пациентов Г группы.значения, составили, соответственно;2,35±1,5 (1,3;; ИР 1-3) и Г,06±0,41 (1; ИР 0-1). У пациентов IP группы в те же сроки.были получег ны следующие результаты-SAPS-2,42± 1,73 (2; ИР 1,5-3), SOFA- 1,4± 1:,22. (1; ИР 0-2,5). При-статистической обработке полученных результатов при помощи непарметрических тестов Wald-Wolfowitz runs test, Mann-Whitney U test было: выявленоготсутствие:достоверных различий между L и ІГ группами как пошоказателям; SAESi; так и по показателям- SOFA в первые:пять.суток:, заболевания (соответственно; р=0;979; 0,852 и р=0,419;:0;521:)..
При изучении расчетного показателя интоксикации ЛИИ было выявлено,, что в обеих группах в первые пять суток развития панкреонекроза-его значения превышают общепринятое нормальное значение - 1,3; так ЛИИ у пациентов I группы составил 7,59±4,3 (6,9; ИР 3,95-10,8), П- группы - 7,4±2;56 (4,5; ИР 1.3-9,2), что свидетельствует об имеющейся эндогенной интоксикации, причем в: соответствии с градацией, предложенной В.К. Гостищевым. (1992), данные изменения соответствуют третьей, наиболее тяжелой, степени интоксикационного синдрома. Различия между исследуемыми группами по результатам непараметрических тестов Wald-Wolfowitz runs test, Mann-Whitney U test, как очевидно, оказались недостоверными (соответственно, р=0,918;р=0,597).
При исследовании изменений абсолютного числа лимфоцитов крови- в качестве одного из гематологических показателей интоксикации, было выявлено.; что в первые пять суток панкреонекроза, имеется тенденция- к его снижению относительно показателя здоровых лиц - 1520±234(х106/л), у пациентов I группы абсолютное число лимфоцитов в крови- составило Г041±204 (700:ИР 411-1820),. Ш группы;- 1345±270 (1590;:ИР 465-1760). При анализе различий между исследуемыми группамшбольных с панкреонекрозом было выявлено,. что отмеченная тенденция.к, казалось бы, менее выраженному снижению абсолютного числа лимфоцитов в крови у пациентов II; группы статистически недостоверна- по результатам Wald-Wolfowitz runs test,.Mann-Whitney U test (соответственно, p=0,551; p=0,591).
При исследовании биохимических показателей, отражающих функциональное состояние поджелудочной железы, - активности амилазы в крови? и концентрации-глюкозы,в кровшв первые пять суток панкреонекроза. был о установлено, что у пациентов L группы средняя активность амилазы в кровтсо-ставилшГ49;8±42,8 мгУмлхч (107 ИР 51,9-150);II группы- 97,0±56;7 мг/млхч (791,3" ИР-45 -г03;2), что свидетельствует ошовышении; ее:активности по сравнению с референтными величинами - 16-30 мг/млхч; [Камышников; ВЖ., 2005]; причем в.! группе - более значительно, однако группами проведение статистического анализа при помощи непараметрических методов Wald-Wolfowitz runs test, Mann-Whitney U test не выявило достоверных различий между исследуемыми группами (соответственно,. р=0,677; р=0,288). Приис-следовании изменений содержания глюкозы в крови было выявлено, что в первые пять суток панкреонекроза ее концентрация у пациентов I группы составляет- 8,23±3,4 ммоль/л (6,7; ИР 6-9;3), II группы - 7,21±2,3 ммоль/л (7,4; ИР 5,1-8,9), что также соответствует тенденции к повышению уровня глюкозы относительно его референтных значений 3,3-5,5 ммоль/л [Камышников В.С, 2005], что может быть объяснено как результатом «стрессового» повышения уровня глюкозы, так и поражением поджелудочной железы. При этом различия между исследуемыми группами пациентов с панкреонекрозом также оказались статистически недостоверными по-результатам: Wald-Wolfowitz runs test, Mann-Whitney U test (соответственно, p=0,716; p=0,564).
При изучении параметров ультрасонографического исследования было выявлено, что-в обеих группах в первые пятьсуток течения панкреонекроза. наблюдалось увеличение переднезадних. размеров: головки поджелудочной железьгпо сравнению с общепринятыми нормальными значениями - 20і- 25 мм [Федорук А.М:, 2005], у пациентов I группы - 37,1±7,3 мм (36,5; ИР 32-43), и 41,5±12,9 мм (40; ИР 35-48), что свидетельствует о резком отеке и= инфильтрации ткани поджелудочной железы, приводящих к изменениям ее размеров. Незначительные различия между группами также оказались статистически недостоверными по: результатам Wald-Wolfowitz runs test, Mann-Whitney U test (соответственно, p=0,987; p=0,473). При анализе частоты выявляемое при УЗИ анэхогенных очагов в проекции самой поджелудочной ( железы или же - сальниковой сумки: и паранкреатической клетчатки; было; установлено; что у больных, Г группы частота встречаемости их составила 4Г,6%(32);,у.пациентов IIігруппьг- 38;7%(12); что также не позволяет говорить наличии;значимых различий между группами.
Динамика клинико-лабораторных показателей системной воспалительной реакции при панкреонекрозе
Таким образом, нами установлено, что первые пять суток развития панкреонекроза, отмечается наиболее яркое проявление ССВР (глава 3.1, рис.3.2). В эти сроки его наблюдали у 79,6% общего количества исследуемых пациентов, данное число оказывалось максимальным за весь период заболевания; при этом.значительной была доля больных как с двумя - 48,1% (52), так и с тремя критериями синдрома - 31,5%(34). Все это полностью согласуется с данными литературы о том, что именно в эти сроки имеет место манифестация системной, воспалительной «реакции в ответ на действие различных факторов агрессии, вызывающих «медиаторную бурю» и приводящих к развитию полиорганной дисфункции [Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Багненко С.Ф. и соавт., 2004; Neoptolemos J.P. et al., 1998]. В эти же ранние сроки развития панкреонекроза, было выявлено резкое увеличение количества ЦЭК, которое уже в первые сутки превышает нормальные значения в 2 — 3 раза.
Нами впервые было показано, что уже в первые сутки развития панкреонекроза происходит повреждение эндотелия, проявляющееся значительным увеличением числа ЦЭК в крови (глава 3.3, табл. 3.1). Таким образом, на основании данного косвенного показателя возможно утверждать, что повреждение эндотелия при панкреонекрозе происходит как один из первых моментов патогенеза данного заболевания и играет ключевую роль в развитии ранних осложнений панкреонекроза. Отмечено, что у пациентов с ранним неблагоприятным исходом, произошедшим на фоне не поддающейся медикаментозной коррекции полиорганной недостаточности, определяемое количество ЦЭК превышало нормальные показатели в 4-5 и более раз.
Резкое увеличение числа ЦЭК происходило на фоне прогрессивного ухудшения общего состояния с развитием и манифестацией полиорганной дисфункции и достоверно, по данным проведенного анализа, предшествовало развитию полиорганной недостаточности и шока. По результатам выполненного исследования для ранних сроков панкреонекроза возможно считать неблагоприятным резкое увеличение ЦЭК более чем до 15 едхЮ /л, а критическим-значения-ЦЭК 20 и более едх104/л..В; результате выполненого исследования, нами установлено, что при панкреонекрозе происходит повышение уровня . ПКТ в крови; что на основании1: имеющихся; литературных данных, следует рассматривать в, качестве проявления; системной воспалительной реакции. Однако повышение ПКТ в, первые пять суток заболевания; хотя и оказалось достоверным по сравнению5 с нормальными, значениями, было не столь значительным, как того можно было .бы ожидать; Уровень ГШЛІ крови у 97% общего числа исследуемых пациентов в ранние сроки развития?панкреонекроза. составлял 0,5 нг/мл. При этом даже, у пациентов- с полиорганной недостаточностью,. панкреатогенным шоком, пациентов с ранним неблагоприятным исходом: уровень ПКТ не превышал 0;5 нг/мл в 75% случаев (глава 3:2). Таким образом, даже значительная, активность-системной воспалительной реакции не приводит к, быстрому значительному увеличению, уровня; ПКТ в.крови, . что; предположительно может быть, обусловлено; несколькими причинами: \ Во-первых так как ПКТ является белковым: веществом, от момента; стимуляции до появления- его в- системном кровотоке необходимо определенное время, затрачиваемое на цепь событий, обеспечивающих синтез данной молекулы, что делает невозможным значительное повышение концентрации ПКТ в течение короткого срока развития заболевания первых пяти суток его. Во-вторых, по данным литературы [М.И. Филимонов, С.З; Бурневич, 2004], в первые сутки заболевания очаги некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки являются стерильными, развитие «первой волны» системной воспалительной реакции происходит в ответ на неинфекционную альтерацию тканей, в то время как прокальцитонин рассматривается в качестве маркера именно инфекционно обусловленной системной воспалительной реакции и сепсиса, таким образом, в первые пять суток заболевания, возможно, отсутствует стимул, действие которого приводит к усилению синтеза и высвобождению молекулы белка прокальцитонина в системный кровоток. Также при анализе стандартных лабораторных и инструментальных показателей нами было выявлено, что, несмотря на изменения исследуемых t показателей по сравнению с нормальными значениями, «рутинные» биохимические показатели, интегральные показатели оценки тяжести общего состояния пациента с панкреонекрозом позволяли лишь в той или иной степени констатировать факт формирования тяжелого поражения поджелудочной железы с развитием полиорганной недостаточности. Однако различий между исследуемыми группами на ранних сроках панкреонекроза I выявлено не было. Как было указано выше, вторая неделя панкреонекроза соответствует, по данным литературы [Багненко С.Ф. и соавт., 2004], II фазе заболевания -реактивной, сущность которой заключается в формировании реакции организма на очаги некроза, в эти сроки клинически наблюдается так J называемый "светлый промежуток" с уменьшением явлений эндогенной интоксикации и относительной стабилизацией состояния. Основным морфологическим субстратом данной фазы заболевания является постнекротический инфильтрат [Багненко С.Ф. и соавт., 2004]. По данным ряда авторов, в эти сроки и происходит инфицирование очагов некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки [Савельев B.C. и соавт., 2001; Филимонов М.И., Бурневич С.З., 2004]. Согласно классическим представлениям гнойной хирургии, для острой местной инфекции характерно прохождение всех фаз инфекционного воспаления: экссудативной, инфильтративной, пролиферативной и репаративной. В хирургической практике неоспорим тот факт, что единственным возможным способом лечения сформировавшегося гнойника любой локализации является оперативный, тогда как в фазу формирования инфильтрата возможно применение различных консервативных методик, направленных на предотвращение абсцедирования и рассасывание инфильтрата. Таким образом, ранняя диагностика инфицирования и своевременно начатое по ее результатам активное лечение на стадии инфильтрата возможно позволили бы уменьшить частоту развития гнойно-некротических осложнений.
