Введение к работе
Актуальность проблемы
Невропатическая боль — это боль, возникающая вследствие прямого повреждения или заболевания соматосенсорной системы (Международная ассоциация по изучению боли, International association for the study of pain, 2008). В зависимости от локализации повреждения нервной системы невропатическая боль подразделяется на центральную и периферическую. Невропатические болевые синдромы центрального происхождения отличаются выраженными, стойкими и мучительными болями, резистентны к действию традиционных обезболивающих препаратов, значительно снижают качество жизни пациентов и часто приводят к инвалидизации пациентов трудоспособного возраста, что определяет большую медицинскую и социально-экономическую значимость данной проблемы (Крыжановский Г.Н.1980, 1997; Алексеев В.В., Яхно Н.Н, 2001, Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004; Карлов В.А., 2005; Данилов А.Б., Давыдов А.Б., 2007; Яхно Н.Н. и др., 2008; Кукушкин М.Л., Решетняк В.К., 2009; Boivie J., 1999, 2005; Bowsher D., 1996; Maarrawi J. et al., 2006).
Центральные болевые синдромы (ЦБС), к которым относятся такие синдромы, как центральная постинсультная боль, боли при рассеянном склерозе, боли вследствие травматического повреждения спинного мозга, представляют собой парадокс, который заключается в том, что клинические проявления стимулонезависимой боли в виде продолжительной спонтанной боли и стимулозависимой боли в виде гиперпатии, гипералгезии и аллодинии локализуются в области с частичным или полным дефицитом соматической чувствительности (Полушкина Я.Р., Яхно Н.Н., 1998; Алексеев В.В., Яхно Н.Н, 2001; Boivie J., 1984, 1999; Bowsher D., 1996; Maarrawi J. et al., 2006).
В последние годы наблюдается стремительный рост числа исследований в области изучения невропатической боли. Получены данные о включении в патофизиологические механизмы невропатической боли таких процессов, как периферическая и центральная сенситизации в ноцицептивной системе, спонтанная эктопическая активность, увеличение количества Na-каналов, расширение рецептивных полей нейронов, феномен взвинчивания, дефицит опиоидного, глицин- и ГАМКергического торможения, гиперактивность ноцицептивных нейронов на разных уровнях ноцицептивной системы, изменение нейрохимического фенотипа ноцицептивных нейронов, структурно-функциональная пластичность в нервной системе (Крыжановский Г.Н., 1980,1997; Решетняк В.К., 1985; Игнатов Ю.Д., 1989; Калюжный Л.В., 1991; Кукушкин М.Л., 1995; Mayer D. et al., 1971; Basbaum A.I., Fields H.L., 1984; Yamaguchi Y. et al., 1987; Campbell J.N. et al., 1988; Kingery W.S. et al., 1988; Gorecki J. et al., 1989; Devor M., Wall P.D, 1990; Lombard M.C., Besson J.M., 1990; Albe-Fessard D, Rampin O., 1991; Devor M. et al., 1991; Guilbaud G., 1991; Wolf C.J., 1991; Coderre T.J. et al., 1993; Tal M. et al., 1999; Li Y. et al., 2000; Lai J. et al., 2002; Gold M.S., 2006; Noguchi K., 2006).
Несмотря на большое количество исследований по невропатической боли, патогенез центральной невропатической боли и принципы ее терапии, по-прежнему, остаются малоизученными и до конца нерешенными. Распространенность ЦБС в клинике и их резистентность при лечении традиционными анальгетиками определяют проблему центральной невропатической боли как актуальную для фундаментальной биомедицинской науки, современной патофизиологии и практического здравоохранения, что требует дальнейшего изучения механизмов патогенеза и разработки принципов терапии центральной невропатической боли.
Цель настоящего исследования заключалась в создании моделей центральной невропатической боли, изучении на этих моделях механизмов возникновения и развития центральной боли и в разработке патогенетически обоснованных принципов ее коррекции.
Задачи исследования
-
Разработать экспериментальные модели центральной невропатической боли: модель центрального спинального болевого синдрома, модель центрального тригеминального болевого синдрома, модель центрального таламического болевого синдрома, модель аллодинии.
-
Исследовать особенности биоэлектрической активности в спинальных и супраспинальных структурах ноцицептивной системы у крыс с центральной невропатической болью.
-
Проанализировать характер нейрональной активности в дорсальном ядре шва - ключевой структуре антиноцицептивной системе, у крыс с ЦБС.
-
Изучить участие антител к возбуждающим и тормозным нейромедиаторам в патогенезе центральной невропатической боли.
-
Изучить влияние нейроэлектростимуляции антиноцицептивной системы на ЦБС.
-
Исследовать влияние блокатора кальциевых каналов – верапамила, на ЦБС.
-
Определить участие серотониновых 5-HT3 рецепторов в коррекции ЦБС.
-
Проанализировать влияние агонистов каннабиноидных рецепторов на развитие центральной невропатической боли.
Научная новизна исследования
Значительная часть результатов, приведенных в данной работе, носит приоритетный характер. Разработаны новые модели центральной невропатической боли путем нарушения тормозных процессов в центральных структурах ноцицептивной системы. На созданных моделях изучены патогенетические механизмы центральной невропатической боли.
Выявлено, что в период развития ЦБС повышается возбудимость и реактивность нейронов в структурах ноцицептивной системы, происходит дизрегуляция во взаимодействии между антиноцицептивной и ноцицептивной системами, возникает недостаточность контроля со стороны антиноцицептивной системы.
Доказано, что степень нарушения торможения в структурах ноцицептивной системы определяет клиническую характеристику ЦБС. При слабом нарушении тормозных механизмов возникает стимулозависимая боль в виде аллодинии. При выраженном нарушении торможения появляются спонтанные пароксизмы боли.
Впервые исследована роль антител к медиаторам в развитии центральной невропатической боли и получены доказательства, что антитела к возбуждающему медиатору – глутамату, обладают антиноцицептивным эффектом в отношении центральной невропатической боли, а антитела к тормозному медиатору – ГАМК, оказывают проноцицептивное влияние.
Исследования по разработке новых патогенетически обоснованных путей коррекции центральной невропатической боли показали, что электростимуляция ключевой структуры антиноцицептивной системы - дорзального ядра шва, у крыс с ЦБС вызывает подавление аллодинии и спонтанных приступов боли.
Впервые получены данные, что агонисты каннабиноидных рецепторов эффективно подавляют аллодинию и спонтанные приступы боли у животных с ЦБС, что дает возможность разрабатывать новое направление патогенетически обоснованного лечения центральной невропатической боли.
Теоретическая и практическая значимость работы
Данные, полученные в настоящем исследовании, позволили расширить представления о механизмах развития ЦБС и сформулировать теоретическое положение о том, что патогенетической основой развития центральной невропатической боли, является формирование в структурах регуляции болевой чувствительности патологической алгической системы (ПАС).
Развитие ЦБС происходит в условиях дефицита тормозных влияний со стороны антиноцицептивной системы мозга, что подтверждается подавлением клинических проявлений ЦБС при нейроэлектрической и нейрохимической активации дорсального ядра шва (ДЯШ) - ключевой структуры антиноцицептивной системы.
Локализация нарушения торможения в ноцицептивной системе влияет на соматотопическую проекцию центральной невропатической боли, а выраженность снижения тормозных процессов на характер клинической симптоматики. При минимальном нарушении торможения в ноцицептивной системе развиваются болевые реакции в виде гипералгезии и аллодинии, при более выраженном нарушении торможения появляется боль в виде спонтанных приступов.
В работе показано, что нейроиммунные механизмы принимают участие в патогенезе центральной невропатической боли, модулируя активность возбуждающих и тормозных нейромедиаторов.
Созданные экспериментальные модели центральной невропатической боли, а именно: модель центрального спинального болевого синдрома, модель центрального тригеминального болевого синдрома, модель центрального таламического болевого синдрома и модель аллодинии - перспективны для дальнейшего изучения базисных механизмов патологической боли и поиска новых средств терапии центральной невропатической боли.
Экспериментально обоснована целесообразность активации антиноцицептивной системы с целью коррекции ЦБС. В работе показано, что нейроэлектрическая и нейрохимическая активация антиноцицептивной системы оказывает тормозное влияние на активность ПАС и подавляет центральную невропатическую боль.
Показано, что агонисты каннабиноидных рецепторов и серотониновых 5HT-3 рецепторов подавляют аллодинию и спонтанные приступы боли у животных с ЦБС, что определяет практическую значимость этих данных при поиске новых анальгетических средств для терапии ЦБС, трудно поддающихся лечению традиционными анальгетиками.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Патогенетической основой развития центральной невропатической боли, является формирование в структурах регуляции болевой чувствительности ПАС, характеризующейся повышением возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов, как в первичных, так и в вышележащих центрах, включая кору головного мозга, а также недостаточностью антиноцицептивного тормозного контроля.
-
Нарушение тормозных процессов в центральных структурах ноцицептивной системы является условием развития клинических симптомов центральной невропатической боли в виде аллодинии и спонтанных приступов боли. Локализация нарушения торможения в ноцицептивной системе влияет на соматотопическую проекцию центральной невропатической боли, а степень нарушения торможения определяет симптоматику центральной невропатической боли.
-
Патогенетически обоснованным методом коррекции центрального невропатического болевого синдрома является восстановление нарушенной регуляции во взаимодействии ноцицептивной и антиноцицептивной систем путем активации антиноцицептивной системы.
-
Агонисты каннабиноидных рецепторов эффективно подавляют экспериментальный ЦБС и могут быть использованы при разработке новых перспективных анальгетиков для включения в комплексную патогенетическую терапию центральной невропатической боли.
Внедрение результатов работы. Результаты настоящей работы используются при чтении курса лекций по проблеме «Хронические болевые синдромы» на кафедре общей патологии и патофизиологии Российской медицинской академии последипломного образования.
Апробация работы
Основные результаты и положения работы представлены, доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме «Нейрональные механизмы боли» (Ленинград, 1973), Всесоюзных съездах патофизиологов (Ташкент, 1976; Москва, 1982; Кишенев, 1989), Всесоюзных конференциях "Физиология и биохимия медиаторных процессов» (Москва, 1980, 1985,1990), симпозиуме "Системно-антисистемная регуляция в норме и патологии" (Киев, 1983), симпозиуме «Вазо- и нейроактивные пептиды в регуляции патофизиологических процессов» (Берлин, 1985), Всесоюзных конференциях по нейронаукам (Киев, 1988, 1990), Constituent Congress International society for Pathophysiology (Moscow, 1991), Всесоюзной конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств» (Новгород, 1991), Научно-практических конференциях Российской ассоциации по изучению боли с международным участием (Москва, 1993, Санкт-Петербург, 1995, Новосибирск, 1999, Москва, 2001, Нижний Новгород, 2003, Самара, 2005, Новосибирск, 2007, Казань, 2008), The International symposium «Physiological and biochemical basis of brain activity» (St.Petersburg, 1994), Российских конгрессах по патофизиологии с международным участием (Москва, 1996, 2000, 2004), 7th International symposium «The Pain Clinic» (Istanbul, Turkey 1996), XXXIII International Congress of Physiological Sciences (St.Petersburg, 1997), II Congress of the European Federation of IASP Chapters «Pain in Europe» (Spain, Barselona, 1997), 8th World Congress «The Pain Clinic» (Barselona, 1998), III International Congress of Pathophysiology (Finland, Lahti 1998), 6-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999), Всероссийских конференциях «Нейроиммунопатология» (Москва, 1999, 2002, 2006, 2008), 4th International Congress of Pathophysiology (Hungary, Budapest, 2002), Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность (Москва, 2004), конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005)), The 5th International Congress of Pathophysiology (China, Beijing, 2006), 5-th Congress of the European Federation of IASP Chapter (Turkey, Istanbul, 2006), International symposium "Interaction of the nervous and immune systems in health and disease" (St. Petersburg, Russia, 2007), Всероссийской конференции «Нейроиммунология», «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007), 3-ем съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), 12th Word Congress on Pain (UK, Glasgow, 2008).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 67 работ, из них 34 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов, 3 глав собственных исследований, каждая из которых включает несколько разделов, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 262 страницах машинописного текста, иллюстрирована 51 рисунком и 6 таблицами. Библиография включает в себя 464 источника литературы, из них 115 – отечественных и 349 – зарубежных авторов.