Введение к работе
Актуальность темы.
Воспаление, рассматриваемое как завдтно-приспособительная реакция организма на повреждение, вместе с тем как самокатализирующий процесс может быть в определенных условиях несовершенным и относительно целесообразным. Этим определяется необходимость активного вмешательства человека в ход воспалительной реакции (Чернух A.M.,1979).В настоящее время практическая медицина располагает эффективными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС): напроксеном, ортофеном, пироксикамом и др. Обилие существующих противовоспалительных средств вполне оправдано ва-эиабельностью течения воспалительной реакции и ее чувствительностью к различным препаратам у отдельных людей. Очень часто применение НПВС приходится ограничивать из-за присущих им побочных эффектов (Сигидин Я.А. и др.,1988; Тринус Ф.П. и др.,1987; Пварц Г.Я., 1988.; Шварц Г.Я.,Сюбаев Р.Д.,1988; Клебанов З.М.,1992; Бондарев А.И., Зарудий Ф. С. 1994). Учитывая, что воспаление сопровождает 80% всей патологии человека, в целом это оп-эеделяет актуальность дальнейшего поиска НПВС среди производных различных химических классов, а также оптимизацию уже известных зеществ, отличающихся от существующих более высокой активностью, низкой токсичностью и хорошей переносимостью.
В плане поиска представляют интерес производные хино-іин-4-карбоковой (т.е. цинхониновой) кислоты, среди которых найдены соединения, проявляющие разнообразную фармакологическую активность, в том числе умеренную анальгетическую, противовоспалительную, жаропонижающую, антигистаминную, противомикробную и др. [Янбориссва 0.А. и др..1990,1991; и др.). Кроме того; производ-ше хинолина хлорохин, плаквенил с успехом применяются в терапии фонических воспалительных процессов типа коллагенозов (Бибикова \ И.. Сигидин Я.А.,1974; Харт Ф. и др..1986; Гуцуляк Б.М.,1972).
В плане оптимизации широко применяемого средства со .00-летним "стазкем"-ацетилсалициловой кислоты (АСК) - необходимо юлучение ее водорастворимых форм, характеризующихся меньшей ^астротоксичностью, большей активностью, пригодных для паренте-эального введения (Бондарев А.И., Зарудий Ф.С.,1994;Хаджай Я. И. и ф.,1988; Shah К. etal.,1986; Рудакова И.П. и др.,1991).
До настоящего времени оригинальная отечественная водораст-
воримая АСК не выпускается. Особое внимание привлекает в эти плане водорастворимый аспирамин, созданный в Иркутске под руководством академика М.Г. Воронкова. Ранее в экспериментах на животных на кафедре фармакологии ПГМИ (Красильников С.А.,1993) было показано активное влияние аспирамина на агрегацию тромбоцитов, состояние свертывающей и противосвертывающей систем, возможность его инъекционного и перорального применения. Остаетс. открытым вопрос выраженности его специфических противовоспалительных, анальгетических свойств, а также исследование его хронической токсичности.
Материалы экспериментального изучения фармакологической ак тивности и токсичности аспирамина войдут в качестве основных пр; представлении вещества в фармкомитет.
Целью настоящего исследования явились поиск противовоспали тельных соединений среди новых производных цинхониновой и 3-ами-ноакриловои кислот, выявление наиболее перспективных для практи ки веществ, установление зависимости активности от химическо: структуры и выработка рекомендаций для дальнейшего синтеза высо коэффективных и малотоксичных веществ, а также изучение фармако логических и патофизиологических свойств оригинальной водораст воримой формы АСК-аспирамина.
К числу конкретных задач относились:
-
Проведение скрининга 70-ти новых производных цинхонино вой и 3-аминоакриловой кислот на наличие среди них соединений обладающих флоголитической активностью.
-
Анализ связи противовоспалительного эффекта исследован ных веществ и их химического строения.
-
Определение анальгетической активности наиболее сильны флоголитиков.
-
Изучение острой токсичности наиболее перспективных и исследованных соединений.
-
Выяснение некоторых сторон механизма и спектра противо воспалительного действия наиболее активных антифлогистиков с ха рактеристикой их взаимодействия с медиаторами воспаления.
-
Изучение противовоспалительной активности аспирамина пр различных видах острого и подострого воспаления, изучение ег обезболивающего действия.
7.Исследование хронической 6-месячной токсичности аспирами
Научная новизна
Впервые изучена противовоспалительная активность 70 новых производных шнхониновой и 3-аминоакриловой кислот и показано наличие флоголитиков в этом ряду соединений. Выявлена зависимость наблюдаемых эффектов от химической структуры и тем направление дальнейшего целенаправленного синтеза указанных производных. Углубленно исследованы перспективные вещества с ярковыра-женкыми анальгетическкми и противовоспалительными свойствами, не уступающие по силе действия вольтарену и напроксену.
Впервые изучена хроническая 6-месячная токсичность,противовоспалительная и анальгетическая активность оригинальной водорастворимой формы АСК-аспирамина.
Теоретическая и практическая ценность
В теоретическом плане ценность работы определяется тем, что она значительно расширяет существующие представления о Фармакологии неизвестных ранее производных хинолина и 3-аминоакриловой кислоты и устанавливает дополнительные закономерности по части связи структуры и действия, которые могут быть использованы при дальнейшем целенаправленном поиске соединений с противовоспалительной активностью. Определение особенностей влияния исследуемых веществ при различных методах инициации воспаления и анальгезии может способствовать выяснению механизмов формирования этих экспериментальных патофизиологических моделей.
В практическом отношении значимость работы связана с отбором трех перспективных для практики производных цинхониновой кислоты, нуждающихся в углубленной разработке с целью выяснения как можно более широкого спектра фармакологического действия и, возможно, дальнейшего представления в фармкомитет МЗ России.
Несомненна также практическая ценность исследования аспира-мина, находящегося на последнем этапе доклинического изучения.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Производные цинхониновой и 3-аминоакриловой кислот обладают противовоспалительной и анальгетической активностью при малой или умеренной токсичности. Активность соединений связана с нормализацией патофизиологических механизмов воспаления.
-
Для развития противовоспалительного действия наиболее благожелательным является наличие в молекуле вещества фрагмента цинхониновой кислоты со свободной или амидированной карбоксиль-
ной группой, а также ароматического заместителя в амидной или аминогруппе при атоме С2 хинолинового цикла. Введение ароилпиру боильного остатка приводит к значительному усилению противовоспалительной активности (ПВА). Среди амидов 3-аминоакриловой кислоты наиболее сильно ПВА выражена у соединений с пара-толильными радикалами в амидной группе.
3. Аспирамин - оригинальный отечественный препарат АСК, который отличается от последней водорастворимостью, отсутствием гастротоксичности, лучшей переносимостью в условиях 6-месячного экспериментального применения при равной выраженности антизкссу-дативных. антипролиферативных и обезболивающих свойств.
Апробация работы. Фрагменты диссертации доложены на: итоговых научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермского фармацевтического института (1993,1994, 1995), II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство (Москва,1995), Всероссийской студенческой научной конференции (Москва,1994), I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград,1995).
Публикации. По фрагментам диссертации опубликовано 12 работ: 4 статьи и 8 тезисов.
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора ли0тературы, описания материалов и методов исследования изложения результатов собственных экспериментов, заключения, содержащего обсуждение результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация содержит 179 страниц машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицей, 7 рисунками. Библиографический указатель включает 258 источников, из которых 74 иностранных. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Опыты проведены на 500 белых беспородных крысах и 580 белых беспородных мышах. Объектами исследования являлись 70 производных цинхониновой и 3-аминоакриловой кислот, синтезированных на кафедре биохимии Пермской фармацевтической академии.
