Введение к работе
Актуальность темы. Проблема этиологии и патогенеза онкологических заболеваний приобретает в настоящее время глобальную медико-социальную значимость в связи с резким усилением экологического прессинга в промыш-ленно развитых странах (Дильман В.М,1983,1987; Волегов А.И.,1987; Анисн-мов В.Н., 1997; Турусов B.C. и соавт., 1998; Ровенский Ю.А., 1998; Канцерогенез, 2001; Dilman V.M., 1994), нарушением иммунно-структурного гомеостаза и возрастанием нервно-психических нагрузок на человека (Абрамов В.В. и соавт., 1998; Берштейн Л.М., 2000; Bjorntorp Р., 1995; Dean М., 1998). Любая патология, в том числе и опухолевая, характеризуется вовлеченностью в процессы патогенеза интегральных систем регуляции оэмеостаза, включая эндокринную, иммунную и подконтрольные им обменно-метаболические реакции. В последнее время все большее распространение получает концепция единой нейроэн-докринно-иммунной системы (НЭИС) как интегрального структурно-функционального образования (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., 1996; Абрамов В.В. и соавт., 1998). Особое внимания клиницистами и патологами уделяется роли сочетанных эндокринно-метаболических и иммунных нарушений в генезе раковых заболеваний (Билынский Б.Т. и соавт., 1992), включая и обмен макро-и микроэлементов (Билынский Б.Т. и соавт., 1992; Скальный А.В., 1999).
Так как иммунной система осуществляет в организме надзор за генетической однородностью ткани, роль нарушений иммунного гомеостаза в генезе опухолевой трансформации тканей трудно переоценить. Кроме того, для реализации процессов онкогенеза необходимо наличие генетически детерминированной или приобретенной иммунологической недостаточности (Структурные..., 1987; Остроумова М.Н. и соавт., 1994; Хаитов P.M., 2000; Burdette W.J., 1998).
В структуре онкопатологии все более весомой частью становятся опухоли гортани (Дарьялова С.Л.,1993), включая и рак гортани (РГ). Доброкачественные опухоли гортани (ДОГ) встречаются в 10 раз чаще рака гортани и в основном в возрасте от 20 до 40 лет (Двойрин В.В., 1990). При этом фоновые процессы и, преимущественно, доброкачественные опухоли, выявляются у 24,3% больных раком гортани (Митин Ю.В. и соавт., 1993).
Поскольку опухолевая клетка является анормальной, постольку ей присущ генетический полиморфизм. При этом клетка приобретает новые антигенные детерминанты на клеточной мембране или теряет ей изначально присущие или начинает синтезировать несвойственные для данной клетки белки (циркулирующие антигены). Регуляцию и нивелирование этих процессов осуществляет иммунная система (Факторы..., 1999). В настоящее время преобладает мнение о противоопухолевом иммунитете как преимущественно реакции клеточного звена иммунной системы (Байерсдорф Д., 2000).
До сих пор нет единого понимания системного вклада метаболических нарушений в патогенез раковых заболеваний. Только единичные работы посвящены роли нарушений обмена микроэлементов (МЭ), которые контролируют практически все известные внутриклеточные энзимные и иммунные реакции, а также об особенностях их взаимоотношений с макроэлементами в патогенезе доброкачественных и злокачественных опухолей гортани (Гохман В.Р., 2002).
Практически отсутствуют работы, посвященные нарушениям содержания ин-терлейкинов при опухолях гортани, равно как и сведения о взаимосвязях этих показателей с обменом микроэлементов.
Есть все основания выделять два типа гормонального канцерогенеза (вовлечения гормонов в процесс индукции опухолей): промоторный и генотоксиче-ский (Берштейн Л.М., 2000). Первый из них является в определенном смысле «естественным» и реализуется в случае избыточной гормональной стимуляции на базе физиологических (нередко митогенных) эффектов гормонов. Несколько обстоятельств повышают риск перевода подобного варианта канцерогенеза в генотоксический, при котором гормоны или продукты реакций их метаболических превращений, по сути, ведут себя как истинные канцерогены: наложение усиленного гормонального сигнала на влияние некоторых факторов внешней среды (в частности, табачного дыма) и на особые периоды онтогенеза, способствующие формированию т.н. «краевых» эффектов гормонов. Учитывая тот факт, что дисгормональные изменения при опухолях сохраняются даже в отдаленные сроки после лечения (Папков А.К.,Смиллер P.P., 1978; Напалков Н.П. и соавт., 1996; Зезеров Е.Г., Северин Е.С., 1999; Берштейн Л.М., 2000; Weinberg R.A., 1996; Gamajunova V.B. et al., 1997; Ruijter E. et al., 1999), и, возможно, участвуют в формировании рецидива, возникает вопрос об адекватной их коррекции, что совершенно невозможно без точной оценки функциональных резервов той или иной гормональной системы, в том числе коры надпочечников, как необходимого звена адаптации к патогенным факторам. Отсутствие сколько-нибудь значимых работ по этой проблеме подчеркивает ее актуальность.
Вышесказанное послужило основой для формирования цели и задач настоящей работы.
Цель исследования: выявить вклад системных нарушений нейроэндокрин-ной, иммунной систем и гомеостаза эссенциальных микроэлементов в патогенез доброкачественных опухолей и рака гортани, а также определить их прогностическую и диагностическую значимость.
Задачи исследования:
-
Изучить содержание АКТГ, кортизола и инсулина у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.
-
Определить параметры иммунологической реактивности (общее количество лейкоцитов, Т-лимфоцитов методами розеткообразования, фагоцитарный индекс, показатель функции тимуса, иммунорегулирующий индекс, содержание интерлейкина-2 и интерлейкина-6) у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.
-
Исследовать содержание кальция, магния и эссенциальных микроэлементов (Zn, Си, Mn, Se, Ge, Mo, Со) в плазме крови и биоптате у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.
-
Определить антиоксидантную активность крови у больных обследуемых групп и особенности коррелятивных связей с параметрами обмена микроэлементов у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.
-
Выявить особенности гемо-тканевого распределения изучаемых микроэлементов у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.
-
Исследовать изменения коррелятивных связей между звеньями нейроэн-
юкринной и иммунной систем и параметрами обмена микроэлементов у боль-шх с доброкачественными опухолями и раком гортани.
7. Определить прогностическую и диагностическую ценность выявленных «рушений у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.
Впервые показано, что у больных РГ, несмотря на сниженные показатели <ортизола и АКТГ в плазме крови в сравнении с больными доброкачественными эпухолями гортани и здоровыми лицами, сохраняется адекватный ответ коры «дпочечников на нагрузку синактеном в виде повышения уровня кортизола и \КТГ в соответствии с правилом исходного состояния Вильдера-Лейтеса.
Выявлен особый тип ответа на тест с гидр'окортизоном у больных РГ в виде :нижения элиминации кортизола из периферической крови.
У больных раком гортани впервые выявлено повышение абсолютного числа Г-лимфоцитов в крови в сравнении с донорами и больными доброкачественными эпухолями гортани.
Показано, что показатель функции тимуса у больных раком гортани выше в сравнении с больными раком желудка.
Впервые выявлено, что фагоцитарный индекс у больных раком гортани был ниже в сравнении как с контролем, так и таковым у больных доброкачественными опухолями гортани и раком желудка.
Впервые показано, что рак гортани сопровождается снижением содержания ИЛ-2 и повышением ИЛ-6, что свидетельствует о снижении противоопухолево-вого иммунного ответа.
Впервые у больных раком гортани выявлен низкий уровень селена по сравнению с донорами и больными доброкачественными опухолями гортани.
Отмечена сильная корреляционная связь между уровнем селена в плазме крови и фагоцитарным индексом у больных раком гортани.
Впервые выявлен феномен «эндокринноиммунного дисбаланса» при раке гортани, отражающий нарушение физиологических взаимоотношений этих составных частей гомеостаза.
Впервые показано, что опухолевые процессы различной локализации сопровождаются развитием вторичного микроэлементоза.
Выявлено, что при РГ селенодефицит и снижение АОА крови выражены в большей степени, чем при ДОГ.
Определены гемотканевые особенности распределения эссенциальных микроэлементов при РГ и ДОГ, свидетельствующие о снижении тканевых запасов селена, марганца, германия при РГ.
Показана дифференциально-диагностическая значимость определения селена и германия при РГ и ДОГ.
Впервые определены корреляционные взаимоотношения между параметрами иммунологической реактивности (включая содержание интерлейкинов) и нарушениями обмена микроэлементов при раке гортани, свидетельствующие о нарушении механизмов регуляции противоопухолевого иммунитета.
Впервые сформулирована концепция вторичного микроэлементоза как проявления паранеопластического синдрома при опухолевых заболеваниях гортани.
Полученные данные расширили существующие представления о вкладе нарушений нейроэндокринной и иммунной систем в механизмы онкогенеза вообще и опухолевых заболеваниях гортани в частности. Показаны значительные отличия в процессах эндокринной регуляции у больных РГ и доброкачественными опухолями гортани, что делает необходимым коррекцию этих нарушений.
Применение теста с гидрокортизоном позволило достаточно быстро и адекватно провести дифференциальную диагностику добро- и злокачественных опухолей гортани.
Результаты работы свидетельствуют о значительных отличиях в антиокси-дантном статусе и обмене микроэлементов у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.
Определение показателей антиоксидантной активности и концентрации микроэлементов в плазме крови больных является дополнительным критерием в дифференциальной диагностике добро- и злокачественных опухолей гортани.
Полученные данные рекомендуются к использованию в комплексной биотерапии рака гортани, поскольку позволяют целенаправленно воздействовать на параметры противоопухолевой и антиоксидантной защиты.
Основные результаты работы легли в основу методических рекомендаций, утвержденных МЗ РФ, и патента на изобретение «Способ дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей гортани у лиц мужского пола» (№ 2024022 на изобретение от 30.11.1994 г.), используемых в клинической практике ЛОР-отделения Муниципальной клинической больницы № 1 г.Новосибирска. Научные разработки, представленные в диссертации, используются в педагогическом процессе на кафедрах оториноларингологии и патофизиологии Новосибирской государственной медицинской академии в лекционных курсах и на практических занятиях.
-
Рак гортани сопровождается «эндокринно-иммунным дисбалансом».
-
Нарушения клеточного и гуморального звена иммунной системы у больных раком гортани носят дизадаптивный характер.
-
Доброкачественные опухоли и рак гортани сопровождаются развитием вторичного микроэлементоза, являющегося проявлением паранеопла-стического синдрома и определяющего снижение антиоксидантной защиты организма и нарушения параметров иммунологической реактивности.
-
Изменения содержания интерлейкинов 2 и 6 у больных раком гортани являются маркерами депрессии противоопухолевого иммунитета.
-
Селенодефицит и дефицит германия являются эпифеноменами рака гортани.
-
Изменения параметров нейроэндокринно-иммунной системы могут служить дополнительными диагностическими критериями при добро- и злокачественных опухолях гортани.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Материалы к распространению передового опыта медицинского обеспечения войск» (Новосибирск, 1990), 51-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых НГМИ (Новосибирск, 1991, 1995), научной конференции «Механизмы патологических реакций» (Новокузнецк, 1991; Иркутск, 1991), , школе-конференции молодых ученых «Актуальные вопросы обшей патологии и патофизиологии» (Новосибирск, 1991), научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию АМН (Москва, 1994), на 1-ом Российском конгрессе по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы» (Москва, 1996), на VIII научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998), на 45-й Всероссийской конференции молодых ученых-оториноларингологов «Актуальные проблемы оториноларингологии и логопатологии» (Санкт-Петербург, 1998), на международной научной конференции «Актуальные вопросы онкопатологии» (Алушта, 1998), на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы оториноларингологии» (Новосибирск, 1998), на научно-практической конференции с международным участием «Природные минералы на службе человека» (Новосибирск, 1999), на VI Международном конгрессе по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (Анталия, 2000), на III Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация» (Средиземноморье, 2000), на XVI Съезде оториноларингологов РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетия» (Сочи, 2001), на VII международном конгрессе по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие» (Нью-Йорк, 2001), на совместном заседании кафедры патофизиологии, проблемной комиссии "Функциональные основы го-меостаза" НГМА, проблемной комиссии "Нормальная и патологическая физиология" СО РАМН и Новосибирского отделения Западно-Сибирского филиала Всероссийского общества по патофизиологии (Новосибирск, 2002).
Автором опубликовано 88 печатных работ, из них по теме диссертации - 32, в центральной печати - 12.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав и выводов. Материалы диссертации изложены на 256 страницах машинописного текста, содержат 26 таблиц, 27 рисунков и 1 схему. Список литературы включает 275 отечественных и 386 иностранных источников. Весь материал, представленный в диссертации, получен и проанализирован лично автором.
