Введение к работе
Актуальность проблемы.
Обобщение результатов крупных эпидемиологических исследований позволило сформулировать широко признанную в настоящее время концепцию общего сердечно-сосудистого риска, который определяется как интегральная функция всех известных факторов риска (ФР) (Оганов Р.Г., 2007). В соответствии с современными международными и национальными рекомендациями по артериальной гипертонии (АГ) (ЕОК/ЕОАГ, 2007, ВНОК, 2008) категория сердечно-сосудистого риска определяет сроки начала медикаментозной антигипертензивной терапии и целевой уровень АД. В связи с этим раннее и точное выделение пациентов, имеющих высокий/очень высокий риск сердечнососудистых осложнений, приобретает первостепенное значение. Важнейшая роль в стратификации риска принадлежит выявлению субклинического поражения органов-мишеней (ПОМ). Распределение больных по риску в большой степени определяется объемом обследования (Viazzi F., 2004, Cuspidi С, 2006, Leoncini G., 2008). Предложены алгоритмы рутинного (обязательного) и расширенного (рекомендуемого) обследования. Однако затратность и труднодоступность некоторых методик не позволяют выполнить полное обследование. Это, в свою очередь, определяет необходимость ранжирования методов оценки ПОМ по их значимости для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений. Важнейшая роль отводится не только выявлению, но и мониторированию субклинических органных поражений как критерию оценки эффективности антигипертензивной терапии (Devereux ВВ, 2004, Ibsen Н., 2005, Olsen МН, 2006).
Наличие сахарного диабета (СД) 2 типа уже относит пациента с АГ к категории высокого/очень высокого сердечно-сосудистого риска. Маркеры субклинического ПОМ у данной подгруппы пациентов могут предопределять выбор антигипертензивной терапии и рассматриваться как суррогатные критерии ее эффективности (Кобалава Ж.Д., 2008, Morganti А., 2006, Basi S., 2008).
Последние действующие версии рекомендаций имеют ряд отличий от предыдущих: изменены критерии дислипидемии, введены показатели углеводного обмена как стратификационные ФР, исключен вчСРБ из ФР. Метаболический синдром - кластер ФР - приравнен к ПОМ. Значительную эволюцию претерпели диагностические критерии поражения почек, которое часто не распознается из-за существенного разрыва между рекомендациями и реальной клинической практикой. Так, определение микроальбуминурии (МАУ) не стало до сих пор рутинным. Установлено, что МАУ, протеинурия и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) являются независимыми предикторами сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а усугубление нарушений функционального состояния почек сопровождается увеличением сердечно-сосудистого риска (Моисеев B.C., 2007, Мухин Н.А., 2007). Все большее внимание привлекает альтернативный маркер функции почек цистатин С, как перспективный для выявления ранних нарушений функционального состояния почек именно при АГ и СД (Poge U., 2006; Beauvieux М.С., 2007; Pucci L., 2007). В связи с этим важен ответ на вопрос о том, как соотносится этот новый показатель с традиционными маркерами функции почек - креатинином, СКФ, МАУ.
Впервые в рекомендациях 2007/2008 г.г. появилась оценка ригидности аорты по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) с целью выявления субклинического ПОМ. Однако этот показатель не является единственным для оценки ригидности, сильно зависит от возраста, что определяет интерес к изучению характеристик отраженной волны как маркеров артериальной жесткости (McEniery СМ, 2005, Boutouyrie Р., 2008).
В последние годы развитие представлений о ремоделировании миокарда привело к появлению концепции непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) - синдрома, объединяющего структурно-функциональные и электрофизиологические изменения миокарда, ассоциированные с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом независимо от наличия критериев гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (de Simone G., 2002). Однако его значение для стратификации по риску пока неопределенно. В то же время по данным исследования LIFE сохранение непропорционально высокой ММЛЖ на фоне лечения связано с ухудшением прогноза (Palmieri V., 2007).
Для улучшения прогноза пациентов с АГ, особенно с СД 2 типа, крайне важное значение имеет достижение контроля АД. Особое значение для оценки эффективности антигипертензивной терапии отводится амбулаторным методам регистрации АД. Сочетание клинического измерения АД и амбулаторных методов позволило выделить новые типы ответа на лечение, в частности, сформулировать концепцию скрытой неэффективности терапии (Pickering TG, 2002, Mancia G., 2006). Установлено, что больные со скрытой неконтролируемой АГ имеют столь же неблагоприятный прогноз, как и пациенты с явной неконтролируемой АГ, однако предикторы этого феномена не установлены (Bobrie G., 2004, Pierdomenico SD, 2005, Oikawa Т., 2006).
Точные механизмы взаимосвязи почечной дисфункции, гипертонической васкулопатии и неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза не определены. Не исключается роль субклинического воспаления. Фокус дискуссии сместился с роли субклинического воспаления при явных проявлениях атеросклероза и почечной недостаточности на самые ранние - субклинические нарушения (Singh D., 2007, Keller С, 2008). Очевидна важность оценки не только провоспалительных маркеров, но и их соотношения с антивоспалительными (Alexandraki К., 2006). Среди антивоспалительных маркеров особое внимание привлекает адипонектин, продуцируемый жировой тканью, обладающий инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами (Weicek А., 2007; Wang Z.V., 2008). Таким образом, определение оптимального с клинической и фармако-экономической точки зрения алгоритма обследования пациентов с АГ для стратификации по сердечнососудистому риску сохраняет высокую актуальность.
Цель исследования. Определить оптимальный алгоритм обследования пациентов с неосложненной артериальной гипертонией с или без сахарного диабета 2 типа для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений и выделения обоснованных суррогатных критериев антигипертензивной и антидиабетической терапии.
Задачи исследования. 1. Изучить последствия модификации и введения новых стратификационных факторов риска и признаков субклинического поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ 2003-2008 гг. для стратификации больных АГ по риску развития сердечно-сосудистых осложнений.
-
Изучить роль оценки функционального состояния почек для выделения групп больных высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Сопоставить значение разных методов оценки функционального состояния почек (микроальбуминурия, расчет клиренса креатинина, расчет скорости клубочковой фильтрации, основанный на концентрации креатинина или цистатина С в сыворотке крови) для выявления субклинического поражения почек и оценки сердечно-сосудистого риска в группах больных АГ с и без СД 2 типа.
-
Установить закономерности изменений характеристик ригидности аорты в зависимости от возраста (индекса прироста центрального пульсового давления и скорости распространения пульсовой волны) с целью выделения наиболее информативного показателя субклинического поражения сосудистого русла в разных возрастных группах.
-
Изучить значение введения в стратификацию по риску и критерии оценки эффективности терапии нового подхода к оценке структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка с использованием расчета пропорциональности массы миокарда.
-
Определить оптимальные методы контроля АД для оценки эффективности антигипертензивной терапии в группах больных АГ с и без СД 2 типа.
-
Изучить ассоциации маркеров воспаления с выраженностью гипертонической васкулопатии (оцененной по характеристикам сосудо-двигательной функции эндотелия и эластичности аорты) и субклиническим поражением почек.
Научная новизна.
Проанализированы последствия и установлена разная значимость изменений и введения новых стратификационных факторов риска и критериев субклинического поражения органов-мишеней для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений больных с неосложненной АГ без СД. К высоко значимым факторам относятся приравнивание кластера ФР -метаболического синдрома - к поражению органов-мишеней и изменение критериев субклинического поражения почек. К факторам с промежуточной значимостью относятся изменение критериев дислипидемии, введение параметров углеводного обмена как стратификационных факторов риска, СРПВ > 12 м/с как критерия поражения органов-мишеней, к менее значимым факторам - введение ЛПИ < 0,9 как критерия поражения органов-мишеней и исключение вчСРБ из стратификационных факторов риска.
Показано и обосновано значение микроальбуминурии как интегрирующего маркера поражения органов-мишеней у больных неосложненной АГ без СД: у пациентов с микроальбуминурией шанс наличия поражения любого другого органа-мишени в 19,5 раз выше в сравнении с пациентами без микроальбуминурии.
Показано, что определение микроальбуминурии и расчет скорости клубочковой фильтрации по уравнению MDRD имеют самостоятельное взаимодополняющее диагностическое значение, позволяют идентифицировать больных с патогенетически разным поражением почек, отражают протеинурический и непротеинурических механизмы прогрессировать нефропатии при АГ с и без СД. Установлена большая значимость расчета скорости клубочковой фильтрации у женщин, чем у мужчин.
У больных АГ с СД впервые изучено диагностическое значение нового маркера функции почек - цистатина С - и сопоставлено с методами, основанными на концентрации креатинина в сыворотке и экскреции альбумина с мочой. Определение цистатина С в 2,5 раза увеличивает категорию пациентов с наличием субклинического поражения почек.
Обосновано дифференцированное использование в зависимости от возраста характеристик ригидности аорты - индекса прироста центрального пульсового АД и скорости распространения пульсовой волны.
Показано высокое потенциальное значение нового маркера субклинического поражения сердца - непропорциональной массы миокарда левого желудочка - для стратификации по риску и как суррогатного критерия оценки эффективности антигипертензивной терапии.
Описан феномен и установлены детерминанты скрытой неконтролируемой АГ.
Установлена гетерогенность воспалительного статуса у больных с неосложненной АГ без и с СД. Установлены ассоциации между плазменной концентрацией антивоспалительного и инсулинсенситизирующего цитокина адипонектина и функцией эндотелия и почек у больных с АГ и медикаментозно нелеченным СД. Показано непрерывное увеличение выраженности субклинического воспаления по мере ухудшения функционального состояния почек, начиная с самых ранних стадий почечной дисфункции.
Практическая значимость. Продемонстрировано, что для оптимизации алгоритма выявления субклинического поражения органов-мишеней и стратификации по риску сердечно-сосудистых осложнений больных АГ на первом этапе целесообразно оценивать наличие микроальбуминурии и расчетную скорость клубочковой фильтрации. Обнаружение МАУ свидетельствует о значительном увеличении шанса наличия ГЛЖ, увеличение толщины интимо-медиального слоя сонных артерий. Исследование индекса массы миокарда левого желудочка и толщины интимо-медиального слоя сонных артерий для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений показано пациентам, у которых определение альбуминурии и расчет СКФ не выявляют поражения органов-мишеней.
Установлено, что определение микроальбуминурии и расчет скорости клубочковой фильтрации по уравнению MDRD имеют самостоятельное взаимодополняющее диагностическое значение. Наиболее оптимально сочетанное определение обоих показателей. Введение определения цистатина С потенциальнео может увеличить выявляемость субклинического поражения почек.
Показано, что для оценки ригидности аорты целесообразен дифференцированный выбор показателей в зависимости от возраста: у больных моложе 55 лет предпочтителен индекс прироста центрального пульсового АД, старше 55 лет - скорость распространения пульсовой волны.
Установлена высокая значимость непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка для стратификации по риску и как маркера резидуального поражения органов-мишеней.
Продемонстрирована целесообразность широкого использования самоконтроля АД для оценки эффективности и безопасности антигипертензивной терапии. Наиболее обосновано использование этого метода регистрации АД у больных с СД.
Показана гетерогенность воспалительного статуса у больных с АГ как с, так и без СД, что необходимо учитывать при выполнении исследований в этой области. Положения, выносимые на защиту.
-
Изменения и введение новых стратификационных факторов риска и критериев субклинического поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ 2007/2008 гг. обладают различным потенциалом для реклассификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений пациентов с неосложненной АГ без СД. Наиболее высоким значением обладает приравнивание кластера ФР -метаболического синдрома - к поражению органов-мишеней и изменение критериев субклинического поражения почек.
-
Микроальбуминурия и СРПВ >12 м/с являются интегрирующими показателями наличия субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ без СД. Микроальбуминурия значительно превосходит СРПВ >12 м/с, ГЛЖ, ТИМ > 0,9 мм по предсказывающей способности в отношении наличия других субклинических органных изменений.
-
У больных АГ с и без СД для выявления субклинического поражения почек необходим расчет клиренса креатинина, скорости клубочковой фильтрации и определение отношения альбумин/креатинин в разовой порции мочи. Определение концентрации в сыворотке нового маркера функции почек -цистатина С - позволяет чаще выявлять субклиническое поражение почек в сравнении с методами, основанными на уровне креатинина и определении экскреции альбумина с мочой.
-
Информативность индекса прироста центрального пульсового АД и скорость распространения пульсовой волны для характеристики ригидности аорты зависит от возраста.
-
Потенциальное введение непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка в критерии субклинического поражения сердца обладает высокой значимостью для повышения категории риска у больных АГ без СД и увеличивает пропорцию больных с резидуальным поражением органов-мишеней при достижении целевого уровня АД.
-
У больных с АГ и СД имеется непрерывная взаимосвязь между выраженностью субклинического воспаления и ухудшением функционального состояния почек по концентрации цистатина С. При субклиническом нарушении функции почек существует независимая обратная связь антивоспалительного цитокина адипонектина и скорости клубочковой фильтрации.
Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы учтены при составлении Рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов России «Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска». Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №64 (г. Москва) и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней, кафедре факультетской терапии, кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 15 января 2009 г.
Материалы по теме диссертации доложены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), Всероссийском Национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» (Москва, 2007), II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), XVI Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Мадрид, 2006), XVII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2007), XVIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Берлин, 2008).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 56 печатных работ, в том числе 21 работа в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 285 страницах текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 33 рисунками и 35 таблицами. Список литературы включает 87 отечественных и 311 зарубежных источников.
![Суточный профиль артериального давления и оптимизации терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом [Электронный ресурс]](/i/i/4366/186146.png "Суточный профиль артериального давления и оптимизации терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом [Электронный ресурс] Андреева Елена Ивановна")
