Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор Литературы 12
1.1.Введение 12
1.2. Патогенез активации тромбоцитов 14
1.3.Фармакологические эффекты аспирина и клопидогреля 15
1.4.Резистентность к антитромбоцитарным препаратам 20
1.5.Лабораторные методы оценки реактивности тромбоцитов на фоне приема клопидогреля 26
1.6. Генетические факторы, влияющие на метаболизм клопидогреля 31
1.7. «Новые» ингибиторы P2Y12 рецепторов 35
1.8. Персонализированный подбор антиагрегантной терапии 37
1.9. Перспективные направления 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы 44
2.1. Общая характеристика пациентов включенных в исследование 45
2.1. Дизайн исследования 48
2.3. Характеристика инструментальных методов исследования 49
2.4. Характеристика лабораторных методов исследования 55
2.4.Методы статистического анализа 61
Глава 3. Состояние тромбоцитарного гемостаза у пациентов с ИБС в дооперационном периоде 63
3.1. Значения показателей функции тромбоцитов в дооперационном периоде 63
3.2. Сравнительный анализ исходных показателей функции тромбоцитов у пациентов с ИБС с референсными значениями 65
3.3. Показатели функции тромбоцитов у пациентов с ИБС в дооперационный период с учетом факторов риска и клинико-анамнестических данных 69
3.4. Оценка связи значений показателей функции тромбоцитов, оцененных с помощью VerifyNow, аграгометрии АДФ и ТЭГ у пациентов с ИБС 73
Глава 4. Оценка тромбоцитарного гемостаза в ранние и отдаленные сроки у пациентов с ИБС после проведения чрескожного коронарного вмешательства 76
4.1.Влияние чрескожного коронарного вмешательсва на значение агрегации тромбоцитов с 5мколь/л АДФ 76
4.2.Влияние количества имплантируемых стентов на значение агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ сразу после чрескожного коронарного вмешательства 79
4.3.Динамика агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ в течение первого года наблюдения 81
Глава 5. Осложнения в ранние и отдалённые сроки после проведения чрескожного коронарного вмешательства 85
5.1 Влияние основных факторов риска ССЗ у пациентов с ИБС на развитие «больших кардиальных событий» после стентирования коронарных артерий 86
5.2. Влияние значений показателей функции тромбоцитов в дооперационный период на возникновение осложнений после проведения стентирования 87
5.3. Влияние значений показателей функции тромбоцитов на развитие тромбозов стента 94
5.4. Влияние значений показателей функции тромбоцитов на развитие острого инфаркта миокарда 95
5.5. Влияние показателей функции тромбоцитов выше референсных значений на развитие осложнений 96
5.6. Влияние количества поражённых коронарных артерий на развитие осложнений98
5.7. Влияние количества имплантируемых стентов во время ЧКВ на развитие осложнений 98
5.8. Влияние агрегации с 5 мкмоль/л АДФ после стентирования на развитие осложнений 99
5.9. Влияние продолжительности приема клопидогреляна развитие осложнений 101
Глава 6.Функция тромбоцитов и генетический полиморфизм CYP2C19 104
6.1 Распределение пациентов с ИБС в зависимости от генетического варианта CYP2C19 104
6.2 Средние значения показателей функции тромбоцитов у пациентов с ИБС при различных вариантах генотипа CYP2C19 105
6.3 Различия значений показателей функции тромбоцитов при различных генетических вариантах CYPC19 106
6.4 Влияние различных вариантов генотипа CYP2C19 на развитие осложнений «больших кардиальных событий» 108
6.5. Совместное влияние значений показателй функции тромбоцитов и полиморфизма гена СYP2C19 на «большие кардиальные события» 110
6.6. Клинический пример 113
Глава 7. Обсуждение результатов (Заключение) 119
Выводы 138
Практические рекомендации 140
Список литературы 141
- Персонализированный подбор антиагрегантной терапии
- Характеристика лабораторных методов исследования
- Оценка связи значений показателей функции тромбоцитов, оцененных с помощью VerifyNow, аграгометрии АДФ и ТЭГ у пациентов с ИБС
- Динамика агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ в течение первого года наблюдения
Персонализированный подбор антиагрегантной терапии
Персонализированный подбор антиагрегантной терапии кажется перспективным направлением. Предложено несколько терапевтических стратегий при возникновении ишемических событий на фоне приёма стандартных доз антиагрегантных препаратов:
Может быть рекомендовано увеличение поддерживающей дозы клопидогреля (например до 150 мг в сутки);
Можно использовать более высокие нагрузочные дозы клопиогреля;
Могут быть применены лабораторные тесты для определения реактивности тромбоцитов с последующей коррекцией дозы имеющихся препаратов или смены на альтернативный антиагрегант [72, 115].
В рандомизированных исследованиях было показано, что выраженное подавление функции тромбоцитов уменьшало число ишемических событий, однако это происходило за счёт увеличения числа геморрагических осложнений [61, 142, 196, 199].
Клинические преимущества достижения низкого уровня активности тромбоцитов на фоне лечения показано в исследованиях TRITONIMI 38 и PLATO [144, 196]. Однако выраженное снижение активности тромбоцитов снижало риск ишемических событий, но повышало риск кровотечений.
В последующих исследованиях результаты были не столь убедительны. Были начаты исследования среди групп пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов, которым проводилось более выраженное подавление функции тромбоцитов. Однако первое исследование дало отрицательные результаты, а второе было прекращено досрочно [159, 193].
В исследовании GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay - Impacton Trombosis And Safety, 2011) изучались клинические исходы у пациентов после стентирования, которым доза клопидогрела назначалась согласно реактивности тромбоцитов, определенная по данным VerifyNow [158]. 2214 пациента после стентирования коронарных артерий с высокой реактивностью тромбоцитов были разделены на 2 группы. В первой пациенты получали нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг и поддреживающую дозу – 150 мг в/сут, во второй – дозу 75 мг/сут без нагрузочной в течение шести месяцев. У пациентов, получавших 150 мг клопидогрела, не снижалась частота сердечно-сосудистой смертности, ИМ или тромбоза стента.
В исследовании CURRENT-OASIS 7 использовался двойной дизайн увеличение дозы клопидогреля (удвоение как нагрузочной пробы до 600 мг нагрузочной, так и поддерживающей до 150 мг в сравнении со стандартной терапией в виде 300 мг нагрузочной дозы и 75 мг поддерживающей) [76]. В исследовании не было показано, что удвоение дозы клопидогреля улучшило результат в отношении предупреждения сердечно-сосудистых событий, но существенно увеличило риск кровотечений [76, 143]. Однако в подгруппе пациентов, которым было выполнено стентирование коронарных артерий, удвоение поддерживающей дозы клопидогреля до 150 мг в течение семи дней ассоцировалось со 30 дневным снижением числа ишемических событий и инфаркта миокарда с подьемом сегмента ST [76, 142].
В исследование TRIGGER-PCI пациенты были разделены на 2 группы: первой группе пациентам назначалась терапия клопидогрелем в дозе 75 мг, второй группе празугрель в дозе 10 мг. Контроль антиагрегантной терапии проводился с помощью VerifyNow и высокая реактивность тромбоцитов определялась по уровню PRU более 230. На фоне празугреля отмечалось снижение показателей PRU. Однако в группе низкого риска ишемических событий со стабильной ИБС и высоким цифрами PRU, смена клопидогреля на празугрель не показало клинической эффективности. Тем не менее выдвинута идея о необходимости контроля антиагрегантой терапии для снижения риска кровотечений [76, 193].
В исследовании ADAPT-DES, в котором оценка функции тромбоцитов проводилась с помощью VerifyNow, показано, что при остром коронарном синдроме увеличение PRU выше 230 являлось независимым предиктором тромбоза стентов. У пациентов со стабильной стенокардией рутинная оценка функции тромбоцитов не влияла на прогноз и имела малую прогностическую ценность [76].
К подобному выводу пришли в исследовании ARCTIC, в которое было включено 2500 пациентов с ОКС. В этом исследовании сравнивали 2 группы больных, в одной из которых изменялась антиагрегантная терапия в зависимости от значения агрегации, измеренной VerifyNow, в другой группе оставалась стандартная антиагрегантная терапия (аспирин 75 мг с клопидогрелем 75 мг). В исследовании ARCTIC продемонстрировано, что группы через год после имплантации стентов статистически не различались по клиническим исходам (по смерти, числу инфарктов миокарда, ишемических инсультов и повторных реваскуляризаций) [76, 159, 193].
В ряде исследовательских программ предпринимались попытки разработать конкретные схемы, обеспечивающие возможность сопоставления лабораторных данных с клиническими результатами, но до сегодняшнего дня диагностической методики, объединяющей оценку биохимических параметров и клинических проявлений неудачного лечения нет [73, 74, 135, 136, 156, 181]. Таким образом, в последних публикациях вопрос выбора антиагрегантной терапии у пациентов перед стентирование коронарных артерий стоит следующим образом. Для профилактики ишемических событий назначается двойная антиагрегантная терапия, состоящая из аспирина и блокатора P2Y12 рецепторов. Применение аспирина рекомендовано в низких дозах (100 мг) достаточно для подавления тромбоксана у большинства пациентов. Увеличение дозы аспирина не уменьшает риск ишемических событий, зато значимо повышает риск кровотечений. Выполнение функциональных тестов для оценки действия аспирина не рекомендовано [42].
У пациентов с ОКС и стентированием коронарных артерий более предпочтительная терапия тикагрелором и празугрелем, если нет противопоказаний для этих препаратов [42, 102, 187, 198, 196, 199]. Тестирование функции тромбоцитов возможно применять у пациентов при ОКС с низким сердечно-сосудистым риском и указанием на спонтанные кровотечения в анамнезе для выбора оптимальной схемы дезагрегантной терапии. В тех странах, где ограничено применение тикагрелора и празугреля, оценка функции тромбоцитов может применяться для выявления групп пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне клопидогреля c целью смены на более активный антиагрегант [42, 41, 183]. Увеличение дозы клопидогреля у таких пациентов не рекомендовано.
Характеристика лабораторных методов исследования
Кровь брали утром натощак путём пункции кубитальной вены, самотёком через иглу в день перед операцией не ранее чем через 24 часа после приёма нагрузочной дозы клопидогреля. Оценку функции тромбоцитов в послеоперационном периоде проводили с помощью агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ сразу после операции, через 30 дней после операции, через 6 месяцев, через 12 месяцев, через 24 месяца.
Определение агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ, оценка функции тромбоцитов в цельной крови методом тромбоэластографии с помощью теста «PlateletMapping» с добавлением индукторов арахидоновой кислоты и АДФ выполнялось в течение 1 часа с момента забора крови.
Определение агрегации тромбоцитов с помощью тестов VerifyNow проводили непосредственно у постели больного.
Для определения генетического полиморфизма CYP2C19 кровь замораживались и хранились не более 6 месяцев. Исследование агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ
АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов / счётчика «230LA» (НПФ «БИОЛА», Россия) в плазме крови, полученной из локтевой вены.
Это фотометрический метод, основанный на измерении светопропускающей способности тромбоцитарной плазмы, которая меняется во времени при инициировании процессов активации и агрегации тромбоцитов различными индукторами . Таким образом если тромбоциты представляют собой суспензию из одиночных клеток, то светопропускание минимально. При добавлении индуктора (а нашем исследовании это 5 мкмоль/л АДФ) возрастает агрегация тромбоцитов и следовательно светопропускание плазмы увеличивается. В ходе исследования в обогащённую методом центрифугирования гепаринизированной крови (15 мин на скорости 1000 об/мин) свежеприготовленную тромбоцитарную плазму добавляли АДФ (в конечной концентрации 5 мкмоль/л).
Степень агрегации тромбоцитов рассчитывали по максимальному увеличению светопропускания после добавления АДФ, результат выражали в процентах.
Исследование функции тромбоцитов с помощью тромбоэластографии с набором ««PlateletMapping»
Исследование проводили с помощью анализатора «TEG 5000» («Haemoscope», США) путём постановки пробы с коалином с использованием фирменных реагентов. В качестве исследуемого образца служила цельная кровь, полученная из локтевой вены. При расшифровки тромбоэластограммы (ТЭГ) учитывались основные параметры:
R (сек) - время от момента помещения исследуемого образца в анализатор до момента образования первых нитей фибрина; K (сек) - время от момента начала образования кровяного сгустка до достижения фиксированного уровня его прочности, при которой величина амплитуды (по характеристике прибора) достигает 20 мм;
() - угол, построенный по касательной к тромбоэластограмме из точки начала образования сгустка. Отображает скорость роста фибриновой сети и её структурообразование, зависящую от концентрации фибриногена в пробе;
максимальная амплитуда (MA) (мм) - высота подъема кривой ТЭГ, отражающая максимум динамических свойств соединения фибрина и тромбоцитов посредством GPIIb/IIIa рецепторов. МА на 80% обусловлена количеством тромбоцитов и способностью их к агрегации, на 20% -количеством образовавшегося фибрина.
У всех пациентов дополнительно проводился анализ функции тромбоцитов в цельной крови методом тромбоэластографии с помощью набора «PlateletMapping» при добавлении индукторов АДФ и арахидоновой кислоты. Так в приборе одновременно и параллельно проводилось 4 теста:
1-й тест, представляющий классическую ТЭГ c коалином(параметры этого теста расмотрены ранее). Выполняя этот тест мы получаем информацию о максимальном свертывающем потенциале у больного;
2-й тест выполняется с использованием крови к которой добавлен гепарин (добавление гепарина подавляет тромбин - самый мощный индуктор агрегации тромбоцитов). К этой пробе непосредственно при постановке тромбоэластограммы, добавляют «активатор F» (аналог рептилазы), вещество, которое аналогично тромбину превращает фибриноген в фибрин, не вызывая при этом агрегации тромбоцитов. При выполении этой тромбоэластограммы образуется сгусток, состоящий только из фибриновых нитей. Разница между 1 и 2 тромбоэластограммами - максимально возможный вклад тромбоцитов в образование сгустка; 3-й тест при котором к крови с гепарином добавляется «активатор F» и арахидоновая кислота. Тест предназначен для оценки эффективности применения аспирина. В этом тесте мы получали тромбоцитарно-фибриновый сгусток, где тромбоциты индуцированы к агрегации только арахидоновой кислотой. Результат каждого теста выражали в процентах. Сравнивая результаты тестов ТЭГ, делали вывод о степени подавления агрегации тромбоцитов аспирином (через цикл трансформации арахидоновой кислоты в тромбоксан-А2). Учитывая рекомендации фирмы-производителя анализатора «TEG 5000», антиагрегантную терапию аспирином считали эффективной, если степень подавления агрегации тромбоцитов аспирином составляла 50%. «Platelet Mapping AA»
4-й тест. Принцип этого метода аналогичен 3-ему тесту, только индуктором служит АДФ. В итоге мы получаем тромбоитарно-фибриновый сгусток, где тромбоциты активированы только АДФ. Этот тест показывает насколько клопидогрель заблокировал АДФ -рецепторы. Учитывая рекомендации фирмы-производителя анализатора «TEG 5000», антиагрегантную терапию клопидогрелем считали эффективной, если степень подавления агрегации тромбоцитов клопидогрелем составляла 50%. «Platelet Mapping ADP».
Исследование агрегации тромбоцитов с помощью тестов VerifyNow
Тесты выполнялись с использованием специальных картриджей VerifyNow на действие аспирина и клопидогреля.
Метод основан на измерении агрегации и используется принцип оптической агрегометрии. Используется цельная кровь. Выполняется на месте, «прикроватно», полностью автоматизирован
Осуществляется турбодиметрическое распознавание агрегации тромбоцитов в крови, пропускаемой через картриджи P2Y12, содержащие комбинацию АДФ с простагландином Е1. Последний добавляется, чтобы изучать действие клопидогреля после активирования именно рецептора P2Y12, а не P2Y1 АДФ рецептора (Lordkipanidze). Когда происходит агрегация, система преобразует интенсивность проходящего света в единицы реакции P2Y12 Reaction Units (PRU). Для оценки действия аспирина, использовались картриджи, содержащие арахидоновую кислоту. Когда происходит агрегация, система преобразует интенсивность проходящего света в единицы реакции Aspirin Reaction Units (ARU) [16].
Однако отмечены ограничения метода: его точность снижается при одновременном применении ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, при количестве тромбоцитов менее 104/мл и гематокрите менее 30% [16].
Оценка связи значений показателей функции тромбоцитов, оцененных с помощью VerifyNow, аграгометрии АДФ и ТЭГ у пациентов с ИБС
В предыдущих этапах исследования определены средние значения показателей функции тромбоцитов, влияние на эти значения факторов риска, количество и процент пациентов с ИБС, имеющие показатели выше референсных значений.
Следующим этапом логично стало оценить связь показателей между друг другом. С этой целью проведён корреляционный анализ, оценивающий связь показателей функции тромбоцитов между собой.
Для оценки корреляции был использован линейный коэффициент корреляции Пирсона – таблица 3.12. Таблица 3.12 – Взаимосвязь лабораторных показателей функции тромбоцитов у пациентов с ИБС на фоне двойной антиагрегантной терапии Таким образом между показателями функции тромбоцитов, полученных с помощью разных методик существует значимая не сильная связь.
Агрегация с 5 мкмоль/л АДФ (по данным световой агрегометрии) значимо коррелировала с арахидоновой кислотой % (r=0,39, p 0,05) и агрегацией с АДФ% (r=0,343, p 0,05) по данным ТЭГ, с PRU(r=0,33, p 0,05) и % ингибирования P2Y12 (r=-0,3, p 0,05) по данным VerifyNow.
Максимальная амплитуда (МА) не коррелировала ни с одним показателем ни одного метода исследования функции тромбоцитов. Агрегация с арахидононой кислотой % значимо коррелирует с
агрегацией тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ (по данным световой агрегометрии) и с агрегацией с АДФ% (r=0,477, p 0,05) (ТЭГ) , c ARU (Aspirin Reaction Units) (r=0,34, p 0,05) (VerifyNow).
Агрегация с АДФ % коррелирует не только с агрегацией тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ и агрегацией с арахидоновой кислотой %, но c PRU(P2Y12 Reaction Units)(r=0,4, p 0,05) и % ингибирования P2Y12 (r=-0,307, p 0,05).
ARU (Aspirin Reaction Units) не превышал в ходе нашего исследования референсных значений. Значения коррелировали с агрегацией с арахидоновой кислотой % (r=0,34p, 0,05) и PRU (P2Y12 Reaction Units)(r=0,31, p 0,05).
PRU (P2Y12 Reaction Units) % ингибирования P2Y12 значимо коррелиуют между собой (r=0,89, p 0,05) и в значительной степени дублируют друг друга, так что для интерпретации результатов может быть использован один из этих показателей, также коррелирует с агрегацией тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ (r=0,33, p 0,05), с агрегацией с АДФ % (r=0,4p 0,05), ARU (Aspirin Reaction Units)(r=0,31, p 0,05).
Таким образом со всеми методами был связан показатель агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ, который отражает способность к общей агрегации. В исследовании прослеживается чёткая связь между показателями в пределах одного метода. В отличие от агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ, значения показателей методов ТЭГ и VerifyNow отражают информацию о действии на определённый путь активации тромбоцитов. Поэтому неудивительно, что PRU связан с агрегацией тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ и агрегацией с АДФ%, а агрегация с арахидоновой кислотой % связана с агрегацией c 5 мкмоль/л АДФ и ARU
Во время проведения стентирования происходит травма эндотелия, которая запускает активизацию факторов свёртывания. Насколько значимо это влияет на функцию тромбоцитов было оценено с помощью агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ сразу после стентирования.
Сравнение было проведено с помощью теста Стьюдента. Как видно из таблицы 4.1, существует значимое различие в агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ до стентирования и сразу после (p 0,001).
Построив графическое изображение (рисунок 4.1) распределения уровня агрегации с 5 мкмоль/л АДФ у пациентов до и после проведения чрескожного коронарного вмешательства, становится понятным, что увеличение агрегации тромбоцитов происходит не у всех пациентов. В нашем исследовании увеличение агрегации происходит у 40 (70%) пациентов, без изменений показатель остаётся у 3-их (5,5%) и агрегация уменьшается у 12 пациентов (21,8%)
Динамика агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ в течение первого года наблюдения
Для оценки влияния количества имплантируемых стентов на уровень агрегации с 5 мкмоль/л АДФ оценивалось не только уровень агрегации с 5 мкмоль/л АДФ сразу после стентирования, но и влияние на «эффект стентирования» - на сколько и с каким знаком изменился уровень агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ от исходного уровня (таблица 4.3, рисунок 4.4).
Средний показатель уровня агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ возрастает при увеличении числа имплантируемых стентов от 1 до 3-ех .
Проведён дисперсионный анализ - для оценки значимости различий в средних показателях значения агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ сразу после стентирования, среди пациентов с разным числом имплантируемых стентов. Значимых различий в результате анализа получено не было –F(2,53)=0,59, p(F)=0,626.
При увеличении числа имплантируемых стентов от 1-3 увеличивается динамика роста агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ сразу после стентирования. Аналогичная картина наблюдается и относительно «эффекта стентирования» - чем больше количество имплантированных стентов (до 3-х) тем выше скачок агрегации с 5 мкмоль/л АДФ. Хотя все изменения можно рассматривать как тенденцию, учитывая, что все эти различия находятся в пределах допустимых случайных отклонений.
У 24 пациентов была оценена агрегация тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ в течение 12 месяцев после проведения стентирования коронарных артерий.
Как видно из рисунка 4.5 прослеживается динамика показателей агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ в 6 точках за год наблюдения. Средние значения агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ: до стентирования 39±2,7, сразу после стентирования 49,82±3,23, через 1 месяц 42,4±1,84, через 3 месяца 37,33±2,26, через 6 месяцев 35,42±2,15, через 12 месяцев 35,29±2, Для оценки влияния времени на динамику показателя агрегации с 5 мкмоль/л АДФ проведён дисперсионный анализ ANOVA. Общая дисперсия для этой динамики от исходного уровня агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ, определённая с помощью теста Фишера составляет F(5,115)=5,01 p=0,0003, что указывает на значимую неоднородность признака среди групп (6 точек наблюдения).
Применяя post-hoc тест Ньюмена-Келлса, мы определи с вероятностью ошибки р 0,05 какие именно средние значения агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ значимо различаются.
Из таблицы 4.4 видно, что значимо отличается только значение агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ сразу после стентирования (р 0,05). Значимо агрегация тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ повышается сразу после стентирования, а уже через месяц после ЧКВ этот показатель снижается и незначимо отличается от исходных дооперационных значений (p=0,315).
Теперь попробуем установить – на каком уровне (в среднем) можно ожидать стабилизации значения агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ, если предположить, что падение значения агрегации происходит по экспоненциальному закону. Для этого рассчитаем наиболее вероятные значения коэффициентов уравнения нелинейной регрессии среднего значения концентрации АДФ5 во времени: АДФ5=А+В exp(-C t), где t – время в месяцах от момента стентирования. Коэффициенты уравнения регрессии, подсчитанные посредством итерационного квази-Ньютоновского метода, приведены в следующей таблице 4.5.
Как видим, все коэффициенты регрессии высоко значимы (р 0,0018) и значение среднего уровня агрегации (35,296±2,67) близко к значению агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль АДФ через 12 месяцев (35,29±2,51).
Диаграмма динамики средних показателей агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ (рисунок 4.6) показывает, что их значения очень точно укладываются в экспоненциальную кривую (все исходные точки легли на теоретическую кривую) и, следовательно, избранная модель достаточно хорошо отражает внутренние свойства процесса динамики восстановления после стентирования показателей агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ5 со временем.
Таким образом значимое повышение агрегации тромбоцитов происходит сразу после стентирования (у части больных), снижение практически до исходного уровня происходит уже к 1 месяцу после стентирования. Через 12 месяцев на фоне двойной антиагрегантной терапии достигается стабильный уровень агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ, практически соответствующий дооперационным значениям (35,29±2,51).
