Введение к работе
Актуальность проблемы.
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА), занимают третье место в структуре причин смерти от сердечно-сосудистой патологии, уступая лишь инфаркту миокарда и инсульту (Goldhaber S. Z. et al., 2012). Заболеваемость ВТЭО в общей популяции также довольно высока и составляет 1-2 случая на 1 000 человек в год (Spenser F. A. et al., 2006). Кроме того, для ВТЭО характерна высокая частота рецидивов, достигающая 25% в течение 5 лет (Christiansen S. C. et al., 2005). По мнению многих исследователей, увеличение риска рецидива ВТЭО в большинстве случаев обусловлено недостаточной начальной антикоагулянтной терапией, а также неадекватной степенью антикоагуляции и длительностью приёма антикоагулянтов на амбулаторном этапе лечения.
Основой лечения больных ВТЭО является антикоагулянтная терапия, которая эффективна, но при этом не лишена недостатков. В соответствии с рекомендациями (Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology, 2008; Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, 2010; American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, 9th edition, 2012), лечение эпизода ВТЭО предполагает использование короткого курса парентеральных антикоагулянтов с последующим переходом на пероральный приём антагонистов витамина К (АВК). По мнению экспертов, минимальная продолжительность лечения антикоагулянтами составляет 3 месяца, при этом оптимальная длительность лечения до сих пор не установлена. Основными препаратами для длительного лечения больных ВТЭО являются антагонисты витамина К (в частности, варфарин). Однако длительное лечение варфарином сопряжено с рядом сложностей, основной из которых является повышение риска кровотечений.
Несмотря на определённые успехи, достигнутые в лечении ВТЭО, некоторые вопросы по-прежнему остаются нерешёнными. До сих пор не ясно, как долго нужно принимать антикоагулянты после эпизода ВТЭО. Важным представляется также поиск лабораторных маркёров, отражающих как образование, так и лизис тромбов, а также позволяющих оценить риск кровотечений на фоне длительной антикоагулянтной терапии. Не менее важным является и поиск лабораторного маркёра, указывающего на необходимость продления или прекращения антикоагулянтной терапии. Таким образом, проблема оптимизации антикоагулянтной терапии у больных ВТЭО до конца не решена и является актуальной, а поиск возможностей повышения эффективности и безопасности длительного лечения антикоагулянтами следует признать целесообразным и перспективным направлением научных исследований.
Цель исследования: у больных, перенесших эпизод тромбоза глубоких вен нижних или верхних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочной артерии, оптимизировать схему и длительность антикоагулянтной терапии с целью эффективной профилактики рецидивов и улучшения исходов венозных тромбоэмболических осложнений.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать пациентов, перенесших эпизод венозных тромбоэмболических осложнений, а также изучить распространённость предрасполагающих и провоцирующих факторов риска ВТЭО в московской популяции.
-
У больных, перенесших эпизод ВТЭО и получающих антикоагулянтную терапию, в рамках 18-месячного проспективного наблюдения:
оценить динамику венозных тромбов (по данным ультразвукового дуплексного ангиосканирования);
изучить значимость коагуляционных (D-димер, активируемый тромбином ингибитор фибринолиза) и генетических факторов в отношении оценки лизиса и рецидивов венозного тромбоза, а также в качестве возможных критериев прекращения или продления антикоагулянтной терапии;
оценить эффективность и безопасность продления периода лечения парентеральными антикоагулянтами до одного месяца (эноксапарин 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) в сравнении с коротким курсом терапии нефракционированным гепарином (НФГ) и варфарином.
-
Оценить эффективность и безопасность 18-месячной терапии варфарином у больных ВТЭО в реальной клинической практике:
оценить адекватность длительной терапии варфарином (% измерений международного нормализованного отношения (МНО), попавших в терапевтический диапазон);
изучить частоту и структуру геморрагических осложнений;
провести поиск клинических, коагуляционных и генетических факторов, ассоциированных с кровотечениями.
-
Изучить новый коагуляционный показатель – активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (АТИФ) – у больных ВТЭО, получающих терапию варфарином:
оценить его связь с кровотечениями на фоне терапии варфарином;
изучить его связь с эффективностью терапии варфарином;
сопоставить носительство полиморфизмов генов, контролирующих АТИФ, с его содержанием в плазме крови.
-
Поиск коагуляционного показателя – потенциального критерия продления/прекращения длительной антикоагулянтной терапии больных ВТЭО.
Научная новизна.
У больных, перенесших эпизод ВТЭО, изучены возможности продления терапии эноксапарином (1 мг/кг каждые 12 ч) до одного месяца в амбулаторных условиях. Впервые обнаружено, что в сравнении со стандартной терапией НФГ с последующим переходом на приём варфарина продление лечения эноксапарином до одного месяца способствует более быстрой и полной реканализации окклюзивно тромбированных вен, а также в 2,5 раза увеличивает вероятность их реканализации в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии [относительная вероятность (ОВ) реканализации 2,52; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06-5,97].
Впервые установлено, что у больных, перенесших эпизод ВТЭО, содержание D-димера, исследованное через 1 месяц антикоагулянтной терапии, обладает прогностической значимостью. Значение D-димера, превышающее 0,5 мкг/мл через 1 месяц лечения, является независимым предиктором рецидива ТГВ у больных, получавших антикоагулянтную терапию в течение 12 месяцев [относительный риск (ОР) 15,57; 95% ДИ 3,60-67,38].
Впервые показано, что в московской популяции носительство генотипа FGB –249ТТ является независимым предиктором рецидива ТГВ у больных, получавших антикоагулянтную терапию в течение 12 месяцев (ОР 13,76; 95% ДИ 2,66-71,32).
Впервые изучена значимость содержания АТИФ в отношении эффективности и безопасности длительной антикоагулянтной терапии. Установлено, что содержание АТИФ в крови менее 90% в 9,5 раз повышает вероятность полного лизиса тромбов в глубоких венах конечностей в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии (ОВ 9,52; 95% ДИ 1,94-46,87). Анализ структуры кровотечений, возникших на протяжении 18 месяцев лечения антикоагулянтами, показал, что уровень АТИФ менее 90% в 4 раза повышает риск спонтанных кровотечений (ОР 4,16; 95% ДИ 1,04-16,65) и в 6 раз – кровотечений, возникших на фоне терапевтических значений МНО (ОР 6,06; 95% ДИ 1,35-27,24).
Впервые выявлено, что у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) уровень D-димера, превышающий 0,5 мкг/мл, является маркёром декомпенсации с чувствительностью 79% и специфичностью 65%. Данный тест наиболее полезен для исключения декомпенсации ХСН (отрицательная прогностическая значимость 90%).
Практическая значимость.
Продление терапии лечебными дозами эноксапарина (1 мг/кг каждые 12 ч) до одного месяца имеет преимущества перед стандартной терапией НФГ (не менее 5 дней) с последующим переходом на приём варфарина (МНО 2,0-3,0) в отношении восстановления проходимости окклюзивно тромбированных вен и является не менее эффективным в плане профилактики рецидивов ВТЭО и столь же безопасным, как и стандартная терапия.
Обоснована необходимость как минимум двукратного измерения уровня D-димера: в остром периоде эпизода ВТЭО и через 1 месяц лечения антикоагулянтами. У больных ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, значения D-димера, превышающие 0,5 мкг/мл, следует рассматривать как показание для продолжения лечения антикоагулянтами.
Отсутствие связи носительства полиморфизмов генов, кодирующих белки системы гемостаза (MTHFR 677C/Т и 1298А/С; SERPINE1 –675 5G/4G; F13A1 V34L; ITGB3 1565Т/С; FGB –854G/A и –455G/A; HFE C282Y), с возникновением и исходами ВТЭО свидетельствует о нецелесообразности их исследования у больных ВТЭО в московской популяции.
У больных, перенесших эпизод ВТЭО, тромбы в глубоких венах лизируются медленно и не у всех больных. Наиболее активный лизис тромбов происходит в первый месяц лечения. Полного лизиса тромбов к концу первого года антикоагулянтной терапии удалось добиться лишь у 22% пациентов.
Эффективность антикоагулянтной терапии в первый месяц лечения эпизода ВТЭО определяет дальнейший прогноз больных. Так, отсутствие реканализации окклюзивно тромбированных вен в течение первого месяца на 90% снижает вероятность полного лизиса тромбов в течение 12 месяцев антикоагулянтной терапии, а уровень D-димера, превышающий 0,5 мкг/мл через 1 месяц лечения антикоагулянтами, является независимым предиктором рецидива ТГВ.
Подтверждена диагностическая значимость количественного определения D-димера методом латексной агглютинации как маркёра тромбоэмболических осложнений у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) с чувствительностью 73% и специфичностью 68%. Поскольку данный тест обладает высокой отрицательной прогностической значимостью (94%), то его использование в кардиологической клинике целесообразно, главным образом, для исключения тромбоэмболических осложнений.
Внедрение в практику.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность клинических и диагностических подразделений Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Апробация диссертации состоялась 16 октября 2012 г. на заседании Учёного Совета Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации.
По теме диссертации опубликованы 55 печатных работ, в том числе 16 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации результатов диссертационных работ.
Основные положения работы были доложены на III, IV и V Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009, 2010); XIV, XV и XVI Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008, 2009, 2010); III и IV конгрессах «Сердечная недостаточность» (Москва, 2008, 2009); IV и V Всероссийских конференциях «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием) (Москва, 2009, 2011); II Всероссийском форуме «Неотложная кардиология» (Москва, 2009); XXII, XXIII и XXIV Congresses of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Бостон, США, 2009; Киото, Япония, 2011; Амстердам, Нидерланды, 2013); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2009, 2010, 2011; Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в кардиологии» (Москва, 2011); Heart Failure Congresses (Берлин, Германия, 2010; Гётеборг, Швеция, 2011); European Society of Cardiology Congresses (Стокгольм, Швеция, 2010; Мюнхен, Германия, 2012; Амстердам, Нидерланды, 2013).
Работа получила следующие награды: диплом за лучшую работу в области клинической кардиологии в конкурсе молодых учёных (III конгресс «Сердечная недостаточность», Москва, 2008); Young Investigator Award (XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Бостон, США, 2009); диплом за лучшую работу в области патофизиологии и патогенеза болезней внутренних органов в конкурсе молодых учёных (IV Национальный конгресс терапевтов, Москва, 2009); специальную премию жюри в конкурсе молодых учёных (IV конгресс «Сердечная недостаточность», Москва, 2009); 1-е место в конкурсе молодых учёных (Российский национальный конгресс кардиологов, Москва, 2010); сертификат победителя конкурса молодых учёных (XVI Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 2010); Developing World Scientists Award (XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Киото, Япония, 2011); 3-е место в конкурсе молодых учёных (VI конгресс «Сердечная недостаточность», Москва, 2011).
Структура и объём диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, 6 глав с результатами собственных исследований, главы с обсуждением полученных результатов, описания ограничений исследования, выводов, практических рекомендаций, приложения. Список литературы включает 447 отечественных и зарубежных источников. Работа изложена на 350 страницах машинописного текста, содержит 54 таблицы и 46 рисунков.
![Влияние основного заболевания и антикоагулянтной терапии на течение и прогноз развития тромбоэмболии легочной артерии по данным пятилетнего проспективного наблюдения [Электронный ресурс]](/i/i/4420/181374.png "Влияние основного заболевания и антикоагулянтной терапии на течение и прогноз развития тромбоэмболии легочной артерии по данным пятилетнего проспективного наблюдения [Электронный ресурс] Соболев Владимир Владимирович")
