Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современное состояние проблемы 15
1.1. Гемо динамические, нейрогуморальные и генетические механизмы развития структурного ремоделирования сердца при артериальной гипертензии 15
1.2. Некоторые вопросы механизмов развития суправентрикулярных аритмий при артериальной гипертензии, осложненной гипертрофией левого желудочка 19
1.2.1. Структурные факторы риска развития суправентрикулярных аритмий, в том числе фибрилляции предсердий, у пациентов с артериальной гипертензией 20
1.2.2. Электрофизиологические механизмы развития фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертензией 22
1.3. Лечение аритмий без использования антиаритмических препаратов: терапевтические методы "upstream therapy" ("вверх по течению") 27
1.3.1. Антигипертензивные и органопротекторные свойства рамиприла как основа потенциальных антиаритмических эффектов препарата 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Критерии включения и исключения пациентов из исследования 34
2.2. Суточное мониторирование АД у исследуемых пациентов с суправентрикулярными аритмиями 36
2.3. Холтеровское мониторирование ЭКГ 38
2.4. Эхокардиографическое исследование 40
2.5. Выбор препарата с целью органопротекторной антигипертензивной терапии у исследуемых больных с артериальной гипертензией 44
2.6. Статистический анализ 45
Глава 3 Результаты собственных исследований 47
3.1. Клиническая характеристика обследованных групп .больных АГ 47
3.2. Особенности течения АГ у больных с суправентрикулярными аритмиями 52
3.3. Первый этап исследования: частота регистрации и структура выявленных суправентрикулярных аритмий у пациентов с артериальной гипертензией I и II групп 54
3.3.1. Влияние степени выраженности гипертрофии левого желудочка на частоту регистрации и структуру суправентрикулярных аритмий 58
3.4. Второй этап исследования: особенности морфофункциональных изменений миокарда у пациентов артериальной гипертензией, осложненной гипертрофией левого желудочка с суправентрикулярными аритмиями 61
3.5. Третий этап исследования: особенности структурного ремоделирования сердца у исследуемых пациентов с пароксизмальнои формой фибрилляции предсердий 63
3.5.1. Статистическая модель прогнозирования вероятности развития фибрилляции предсердий у исследованных пациентов с артериальной гипертензией 66
3.6. Четвёртый этап исследования: влияние редукции гипертрофии левого желудочка под воздействием органопротекторной антигипертензивной терапии ИАПФ рамиприлом на частоту регистрации суправентрикулярных аритмий 68
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Литература 100
Приложение 124
- Некоторые вопросы механизмов развития суправентрикулярных аритмий при артериальной гипертензии, осложненной гипертрофией левого желудочка
- Лечение аритмий без использования антиаритмических препаратов: терапевтические методы "upstream therapy" ("вверх по течению")
- Суточное мониторирование АД у исследуемых пациентов с суправентрикулярными аритмиями
- Первый этап исследования: частота регистрации и структура выявленных суправентрикулярных аритмий у пациентов с артериальной гипертензией I и II групп
Введение к работе
Актуальность темы
Результаты обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Российской Федерации в 2007 году» свидетельствуют о широкой распространенности гипертонической болезни среди населения нашей страны. У лиц от 19 до 75 лет этот показатель составил 40 %. Установлено, что развивающаяся при прогрессировании артериальной гипертензии (АГ) гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) ассоциируется с 4-х кратным ростом сердечно-сосудистых осложнений – инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью и внезапной смертью вследствие развития жизнеопасных желудочковых нарушений ритма сердца (Vasan R.S. и др.2001 г – Фремингемское исследование). Гипертоническое ремоделирование миокарда, включающее в себя ГЛЖ, представляет собой цепь структурно-функциональных изменений, возникающих под воздействием гемодинамических и нейро-гуморальных факторов, среди которых важную роль играет активация локальной ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Под влиянием РАС стимулируется экспрессия генов, ответственных за развитие гипертрофии левого желудочка, усиливается коллагенообразование, приводящее к развитию фиброза и апоптоза кардиомиоцитов (Williams B. 2001.,Baker W.L. 2007). Иными словами, при АГ формируются условия для структурного ремоделирования за счет увеличения ригидности всех камер сердца, что в свою очередь ведет к электрическому ремоделированию, связанному с перегрузкой кардиомиоцитов кальцием, повышением мембранного потенциала и развитием неравномерной рефрактерности – возникновением «аритмогенного субстрата» в миокарде предсердий и желудочков (Бойцов С.А. и др. 2001, Вrilla C.G. 1994). Таким образом, гипертрофия левого желудочка при АГ, ассоциируется не только с желудочковыми, но и суправентрикулярными нарушениями ритма сердца (СВНРС), в том числе, с фибрилляцией предсердий (ФП). Литературные данные свидетельствуют, о том, что распространенность суправентрикулярных нарушений ритма сердца у пациентов с АГ и ГЛЖ составляет от 39 до 70 % (Гугучия Ш.Ю., Гришкин Ю.Н.2003.,ПотешкинаН.Г.,Джанашия П.Х. 2005). В их структуре на долю пароксизмальной формы ФП приходится около 22 %, в то время как желудочковые нарушения ритма регистрируются у 10 % этого контингента пациентов (Потешкина Н.Г., Джанашия П.Х. 2005). В Российских рекомендациях по диагностике и лечению ФП 2009 года отмечено, что «… АГ, особенно в сочетании с гипертрофией левого желудочка, рассматривается в настоящее время в качестве одной из ведущих причин развития фибрилляции предсердий». В связи с этим в настоящее время обращено внимание на разработку специфической стратегии профилактики и лечения ФП, получившей название «вверх по течению» (upstream therapy) (Nattle S. 2006), направленной на уменьшение степени гипертрофии левого желудочка с целью снижения риска возникновения аритмогенного субстрата в миокарде предсердий. По результатам анализа многочисленных клинических исследований установлено, что наибольший органопротекторный эффект в отношении редукции гипертрофии левого желудочка оказывают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (исследования RАCЕ 1995 г., HOPE 2000 г.) При этом особенности органопротективных эффектов отдельных препаратов – представителей класса ИАПФ, изучены недостаточно. Кроме того, по-прежнему не уточнены конкретные проявления гипертонического ремоделирования миокарда, которые могут стать причиной развития суправентрикулярных нарушений ритма сердца.
Цель исследования
Определить факторы риска развития фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией, осложненной гипертрофией левого желудочка, на основании уточнения роли отдельных эхокардиографических показателей гипертонического ремоделирования миокарда в развитии суправентрикулярных нарушений ритма сердца.
Задачи исследования
1. Изучить распространенность суправентрикулярных нарушений ритма сердца у пациентов с артериальной гипертензией, осложненной гипертрофией левого желудочка.
2. Исследовать особенности течения артериальной гипертензиии у пациентов с суправентририкулярными аритмиями, в том числе, с фибрилляцией предсердий.
3. Оценить влияние отдельных показателей морфофункциональных изменений миокарда на возникновение и структуру суправентрикулярных аритмий.
4. С помощью метода логистической регрессии произвести моделирование риска возникновения фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией в зависимости от структурно-функциональных факторов, характеризующих гипертоническое ремоделирование миокарда, и определить их прогностическую значимость.
5. Изучить влияние антигипертензивной терапии, основанной на ИАПФ рамиприле, на гипертоническое ремоделирование сердца и динамику суправентрикулярных аритмий.
Научная новизна исследования
Впервые установлены морфологические критерии гипертонического ремоделирования миокарда, ассоциированные с развитием суправентрикулярных аритмий у пациентов с артериальной гипертензией, осложненной гипертрофией левого желудочка. При этом подтверждена высокая распространенность суправентрикулярных нарушений ритма сердца, в том числе, пароксизмальной формы фибрилляции предсердий у этого контингента больных. Изучено влияние уровня и профиля АД на частоту возникновения суправентрикулярных аритмий. Впервые предложена математическая модель оценки риска возникновения фибрилляции предсердий при гипертоническом ремоделировании сердца у больных артериальной гипертензией. Впервые показано, что антигипертензивная терапия, основанная на ингибиторе ангиотензинпревращающего фермента рамиприле, обеспечивает в значительной степени протекторный эффект в отношении развития суправентрикулярных аритмий – предикторов фибрилляции предсердий и собственно пароксизмальной формы фибрилляции предсердий.
Практическая значимость работы
В ходе проведенного исследования установлена прямая зависимость между степенью гипертрофии левого желудочка и развитием суправентрикулярных нарушений ритма сердца у больных АГ, что позволяет оценить риск развития фибрилляции предсердий у этого контингента больных. Выделение пациентов АГ с высокой степенью риска фибрилляции предсердий делает необходимым включение в схему их антигипертензивной терапии препаратов с доказанными органопротекторными эффектами. Установлено, что применение с этой целью ИАПФ рамиприла, обладающего выраженными антигипертензивными и органопротекторными свойствами, обеспечивает снижение риска развития патологических суправентрикулярных аритмий, прежде всего – первичную профилактику пароксизмов фибрилляции предсердий. По материалам исследования разработаны методические рекомендации для практических врачей «Метод профилактики фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией, осложненной гипертрофией левого желудочка» 2010 г.
Некоторые вопросы механизмов развития суправентрикулярных аритмий при артериальной гипертензии, осложненной гипертрофией левого желудочка
В ряде клинических работ показано, что при АГ развитие ФП возможно лишь у больных с гипертрофией левого желудочка, когда нарушается его наполнение в диастолу и повышается давление в левом предсердии [38]. Под диастолической функцией понимают способность желудочков к наполнению в диастолическую фазу сердечного цикла. Она зависти от 2 основных факторов - активного расслабления и пассивных диастолических свойств левого желудочка (ПДСЛЖ). ПДСЛЖ, в свою очередь, зависят от толщины миокарда, степени его фиброзирования, состояния перикарда, инфильтрации его различными патологическими субстанциями. Эти изменения ведут к повышению жесткости миокарда и снижению растяжимости миокарда желудочков. Нарушения ПДСЛЖ с самого начала могут сопровождаться гемодина-мическими последствиями, способными привести к сердечной недостаточности путем повышения давления в левом предсердии и системе малого круга кровообращения. Нарушения ПДСЛЖ являются относительно стабильными и мало подвержены внешним влияниям. Активное расслабление желудочка является непосредственным результатом ионных токов, смещающих нити ак .тина.и.миозина.в противоположном.сокращеникх направлении..Этот процесс более динамичен и может быть изменен медикаментозным воздействием. То есть, релаксация является таким же активным процессом, как и сокращение, таким образом, релаксацию следует определять как процесс активного воз врата к исходным значениям давления и объема, происходящих в раннюю диастолу. Релаксация желудочка представляет собой совокупность его изо-волюметрического расслабления и быстрого наполнения.
Фремингемское исследование продемонстрировало увеличение частоты фибрилляции предсердий в 1,45 раза при увеличении ИММЛЖ на каждые 40 г/м . Связь развития ФП с ГЛЖ и сопутствующей ей диастолической дисфункцией подтверждается результатами ряда электрофизиологических и инструментальных исследований [64]. В приведенных работах показано, что при АГ ФП обычно обнаруживается лишь у больных с ЭКГ- признаками ГЛЖ. В «Национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий» 2009 года указано, что степень выраженности ГЛЖ играет ключевую роль в выборе препаратов для профилактики рецидивов ФП. В качестве критерия выраженной ГЛЖ используется показатель толщины задней стенки ЛЖ, превышающий 1,4 см. При этом учитывается, что при такой степени гипертонического ремоделирования повышается риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», что ограничивает возможности назначения антиаритмических препаратов I класса [20]. Вместе с тем, в литературе недостаточно освещены вопросы, касающиеся критериев_степени_выраженности.ГЛЖ, ассоциированныхх.развитием-ФП.-В-экспериментальных работах и клинической практике установлено, что повышение давления и дилятация предсердий всегда развиваются вторично по отношению к ремоделированию миокарда вследствие повышения конечного диастолического давления в желудочках, регургитации крови из желудочков в предсердия, утолщения стенок желудочков или межжелудочковой перегородки и сужения отверстий двух- или трёхстворчатого клапана [22]. Тем более актуальным становится изучение особенностей ремоделирования миокарда желудочков, как фактора риска развития СВНРС у больных АГ.
В связи с тем, что при ФП «аритмогенным» является преимущественно левое предсердие, проводились неоднократные попытки установления «кри тического порога» увеличения левого предсердия, при превышении которого ФП становится неизбежной. При этом, как отмечал
М.С Кушаковский, в отличие от хронической ФП, к пароксизмальным формам этой аритмии неприемлемо представление о «критическом пороге увеличения предсердий» [23]. Автором было сформулировано «понятие о предсердии, инициирующем пароксизмы фибрилляции предсердий» и предложена методика оценки объема левого предсердия, рассчитанная по формуле эллипсоида, демонстрирующая, что объем левого предсердия у больных фиб-рилляцией предсердий в среднем, равняется 46 ±14 см [23]
Лечение аритмий без использования антиаритмических препаратов: терапевтические методы "upstream therapy" ("вверх по течению")
Несмотря на значительные успехи в хирургическом лечении аритмий, достигнутые в последнее время, фармакологическая терапия остается основной в лечении нарушений ритма сердца. Вместе с тем, антиаритмическая терапия имеет ограниченную эффективность и связана с риском развития про-аритмических и органо-токсических осложнений [50,128]. Эти ограничения в применении антиаритмических препаратов привели к разработке специфической терапевтической стратегии, получившей название "upstream therapy" ("вверх по течению") [128]. Установлено, что между интенсивностью процессов электрофизиологического и структурного ремоделирования миокарда имеется тесная взаимосвязь [4,65]. Уменьшение гипертрофии отдельных камер сердца за счет снижения накопления коллагенового матрикса и выраженности фиброза благоприятно отражается на функционировании трансмембранных ионных насосов [70,127], а также глобальной сократительной и диастолической функции миокарда, что приводит к уменьшению выраженности ремоделирования предсердий у больных с ФП [83]. Уменьшение проявлений поражения органов-мишеней при АГ,- прежде всего- ГЛЖ, рассмат ривается как непосредственный-итог хронической блокады тканевого звена
РАС [71,72,104]. Установлено, что благоприятный эффект ИАПФ и АРА может быть реализован посредством ограничения активности металлопротеиназ и уменьшения накопления коллагенового матрикса, причем в экспериментальных условиях (культуре ткани) этот положительный эффект достигался в 50 % [112]. В клинических условиях успешность применения ИАПФ и АРА с целью достижения контроля за ремоделированием миокарда желудочков и предсердий и снижения риска ФП была доказана относительно недавно. Так, Ueng и др. (2003г.) сопоставил влияние комбинации ИАПФ эналаприла и амиодарона с изолированным применением амиодарона в группе пациентов с персистирующей (более 3 мес.) ФП [139]. Анализ полученных данных показал, что частота восстановления синусового ритма в течение первых 4 недель лечения была достоверно выше у лиц, получавших комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией амиодароном (84,3 и 61,3 % соответственно, р 0,01). Аналогичные результаты были получены и при продолжении наблюдения до 270 суток после начала терапии (74,3 и 57,3% соответственно, Р = 0,021). В клиническом исследовании Manitoba Follwup-stady (2003г.) отмечена положительная роль ирбесартана в качестве дополнительного средства к назначаемому с протекторной целью амиодарону в плане снижения частоты пароксизмов ФП [133]. В исследовании LIFE [141] приняли участие 9193 больных с АГ и ГЛЖ, которые были рандомизированы в группы лосар-таном или атенололом. Средний период наблюдения составил 4,8 ±1,0 года.
Полученные результаты показали, что новые случаи ФП в группы лечения лосартана составили 6,8 на 1000 человеко-лет против 10,1 на 1000 человеко лет в группе атенолола (Р 0,001). У пациентов с манифестной и асимптомной систолической сердечной недостаточностью также было доказано благопри ятное влияние блокаторов РАС на вероятность возникновения ФП. В после дующем метаанализ результатов 11 рандомизированных клинических иссле дований (п = 56308) показал, что ИАПФ и АРА достоверно снижают риск возникновения ФП (в среднем, на 28%) [92]. При этом антиаритмический эффект блокаторов РАС в отношении редукции ФП носил выраженный дос товерный характер в группах пациентов с верифицированной сердечной не достаточностью и пациентов АГ, осложненной ГЛЖ. Кроме того, было пока зано, что в группе лиц, перенесших медикаментозную или электрическую кардиоверсию, ИАПФ и АРА могут приводить к клинически значимому снижению риска возникновения новых случаев ФП (снижение относительно го риска на 48%). Подтверждение этому выводу получено в результатах ис следования ANTIPAF (Angiotensin-II Receptor Blocker in Paroxysmal Atrial Fi brillation Trial), доложенных на Европейском конгрессе кардиологов, прохо дившем в Стокгольме в 2010 году. В этом исследовании сравнивалось влия ниеолмесартанаи.плацебо на.частоту..регистрации.повтррных_эпизрдов фиб рилляции предсердий у пациентов с пароксизмальной формой ФП без орга нических заболеваний сердца. Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии различий в числе и длительности эпизодов ФП в обеих группах исследованных больных.
Суточное мониторирование АД у исследуемых пациентов с суправентрикулярными аритмиями
СМАД - единственная неинвазивная методика, дающая представление о тяжести АГ. Основными показателями тяжести АГ являются показатели среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД, индексы нагрузки давлением, степень ночного снижения АД - суточный индекс, скорость утреннего подъема АД. Многочисленные исследования продемонстрировали, что показатели СМАД сильнее, чем уровни офисного АД, коррелируют с тяжестью поражения органов-мишеней, особенно гипертрофией лево-го желудочка [109,118,135].
Согласно литературным данным, СМАД у пациентов с нарушениями ритма сердца имеет ряд ограничений вследствие точности измерений изучаемых параметров. Некоторые авторы считают неприемлемым СМАД у пациентов с частыми нарушениями ритма сердца [49]. Вместе с тем, в повседневной клинической практике необходимость инструментального исследования уровня АД в течение суток у пациентов с нарушениями ритма сердца не вызывает сомнения. Согласно «Американским национальным стандартам для электронных или автоматических сфигмометров» ANSI/AAMI средняя погрешность измерения АД у пациентов без нарушений ритма сердца, не должна превышать 5 мм рт ст при среднеквадратичном отклонении, не превышающим 8 мм рт ст. [15]. Согласно стандарту BHS (British Hypertension society), по результатам многоэтапной проверки точности измерений АД мониторами в сравнении с показателями, измеренными врачами, выделяют 4 класса точности - A,B,C,D, когда средние отличия не превышают 5, 10 и 15 мм. рт. ст. соответственно. К клиническому использованию рекомендуются приборы класса А и В. В соответствии с данными Гусарова Г.В., Морошкина B.C., Тихоненко В.М. [15], преждевременные сокращения могут быть гемо-динамически неэффективными, ДАД во время длительных пауз может значительно снижаться, а у части больных наблюдается повышение систолического артериального давления САД в первых сокращениях после паузы. При измерении суточном монитором «Кардиотехника- 4000- АД» САД у больных с аритмиями, средняя ошибка и среднеквадратичное отклонение больше допустимых по стандарту ANSI/AAMI на 2-3 мм рт. ст., что не является существенной погрешностью в клинической практике. При измерении диастоли-ческого артериального давления погрешность измерений соответствует стандарту ANSI/AAMI и приборам класса «В», то есть, указанный монитор может использоваться у пациентов с нарушениями ритма сердца.
В.нашем исследованиидля „оценки уровня_АД_в.течение_суток и.получения дополнительной информации о типах суточного профиля АД использовалось бифункциональное мониторирование АД и ЭКГ с помощью программного обеспечения «Кардиотехника-4000АД» («Инкарт», Санкт Петербург). Процедура мониторирования начиналась в промежуток времени с 09:00 до 11:00 и продолжалась не менее 22 часов. При определении величины суточного индекса АД использовали индивидуальные временные рамки день/ночь. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы принимали 140/90 мм рт. ст., в ночное время-120/80 мм рт. ст. Измерения проводились по методу Короткова с дополнением осциллометрического метода.
Первый этап исследования: частота регистрации и структура выявленных суправентрикулярных аритмий у пациентов с артериальной гипертензией I и II групп
При оценке распространенности и структуры СВНРС у пациентов с АГ отмечено, что практически все изученные варианты СВНРС преобладали в I Это касалось суммарного числа эпизодов СВНРС и частоты регистрации (выраженной в %) конкретных вариантов СВНРС среди пациентов с АГ, осложненной ГЛЖ. Так, частота регистрации ПФП составила 19,7% у пациентов I группы и 5,4% у пациентов II группы (р=0,044), ОПЭС в I группе встречалась в 36,1%, во П-ой группе - в 16,2% случаев (р=0,038), ГПЭС в I группе выявлена в 59% случаев, во II ой группе - в 27,0% (р=0,012). При сопоставлении показателей, характеризующих диастолическую дисфункцию ЛЖ у пациентов I и II групп отмечено, что несмотря на нормальный показатель Е/А в группе сравнения ( табл. 3), при формировании из их числа подгруппы, обозначенной «II группа», отмечено достоверное снижение этого показателя до 0,9 ±0,03, что отражает наличие диастолической дисфункции ригидного типа у исследованных пациентов. При оценке влияния уровня АД на частоту регистрации отдельных вариантов СВНРС у пациентов I группы, установлено, что при нарастании показателей среднесуточных САД и ДАД достоверно чаще регистрируется ППЭС и пароксизмальная форма ФП. Следует отметить, что ФП при нормальных значениях САД не была зарегистрирована, но выявлялась у 24,5% пациентов АГ 1-2 степени. При этом повышение САД, в большей степени, чем увеличение ДАД, ассоциировано с нарастанием частоты ПФП (рис. 2 и 3). Рисунок 2. Зависимость распространенности парной предсердной экстрасистолии у пациентов I группы от САД среднесуточного и ДАД среднесуточного При изучении влияния уровня АД (по результатам СМАД) на развитие отдельных вариантов СВНРС у пациентов II группы установлена взаимосвязь между уровнем среднесуточного САД и частотой регистрации ГПЭС (рис. 4). Необходимо отметить, что для характеристики морфофункциональных изменений миокарда у исследуемой группы больных АГ было использовано значительное число измеряемых параметров- 7 по данным ЭХО КГ. Кроме того, у каждого пациента отмечено сочетание от одного до трех из пяти вариантов суправентрикулярных аритмий, и не менее 14 различных сочетаний аритмий, что в значительной степени затрудняло непосредственное разделение пациентов на группы для оценки взаимосвязи между измеренными параметрами и развитием аритмий. В связи с этим в целях формирования сравниваемых групп пациентов нами был применен метод кластерного анализа. Достоинство кластерного анализа состоит в том, что метод дает возможность производить выделение групп не только по ряду заданных признаков, но и позволяет оценить вклад каждого параметра в разделение. При этом изучаемые показатели, принадлежащие кластеру, являлись сходными, а разным кластерам - имели максимально выраженные отличия. Указанный метод позволил оценить влияние степени ГЛЖ на развитие отдельных вариантов СВНРС, и, в частности, пароксизмальной формы ФП. На основании максимального отличия в морфофункциональных показателях миокарда исследованных больных АГ выделено два кластера: 1 кластер (1-я подгруппа) - 41 пациент с менее значительными проявлениями гипертонического ремоделирования миокарда и 2 кластер (2-ая подгруппа) - 20 пациентов с более выраженными структурными изменениями сердца (табл. 7).
